本发明涉及一种4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法，尤其涉及6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体6-氰基-4-取代氨基喹唑啉的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
拉帕替尼是由葛兰素史克公司研发的一种表皮生长因子受体(erbbl)和人表皮因子受体-2(erbb2)的双重抑制剂，分别于2007年3月13日和12月14日获得美国食品药物管理局(fda)和欧洲药品管理局(ema)审核并批准上市，用于治疗晚期或者转移性乳腺癌。拉帕替尼化学名为4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基-6-{5-[(2-(甲砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉或n-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基]-6-{5-[(2-(甲砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉-4-胺。
赛拉替尼是一种拉帕替尼的me-too药物，相比拉帕替尼具有更强的生物活性，可望用于乳腺癌、胃癌和肺癌的治疗。赛拉替尼化学名为4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基-6-{5-[(2-(甲亚砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉或n-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基]-6-{5-[(2-(甲亚砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉-4-胺。
拉帕替尼和赛拉替尼都属于6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(i)，而在6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(i)中，6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(i1)是一种重要的杂环化合物，可用于制备拉帕替尼(lapatinib，i2)或赛拉替尼(selatinib，i3)。
相关化合物结构式如下：
其中，g为甲酰基、取代氨基甲基
拉帕替尼原研公司于专利wo9935146、wo0202552和cn1440403提出了拉帕替尼及其盐的制备方法，制备方案是以碘代喹唑啉衍生物和呋喃衍生物经碳碳键偶联反应，再与2-甲砜基乙胺经还原胺化反应来构建拉帕替尼。以4-羟基-6-碘喹唑啉为原料，经卤代反应得到4-氯-6-碘喹唑啉，再与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺经sn2取代反应制备4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基-6-碘喹唑啉；和有机锡试剂[5-(1,3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基三叔丁基锡]、钯催化剂经stille偶联反应得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基]喹唑啉；经盐酸脱保护得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉；然后和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠经还原胺化反应得到拉帕替尼，和盐酸或对甲基苯磺酸等酸成盐可以制备其临床药用盐。或利用4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基-6-碘喹唑啉和有机硼试剂(如5-甲酰基呋喃-2-基硼酸)、钯催化剂经suzuki偶联反应得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉盐酸盐，经中和得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉，然后和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠经还原胺化反应得到拉帕替尼或和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠、对甲基苯磺酸经还原胺化反应成盐得到拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐。反应过程描述为以下合成路线1。
合成路线1
该路线过程繁琐，所用原料4-羟基-6-碘喹唑啉价格高，偶联反应所用有机锡或有机硼试剂昂贵、稳定性差，另外有机锡毒性大，涉及的多个中间体稳定性差，反应纯度低，纯化要求高，不利于工业化生产。
中国专利cn102702178和us8853396提出了一种拉帕替尼盐酸盐的制备方法，该方法使用6-碘-4-羟基喹唑啉为原料，经3,4-二氢-2h-吡喃保护羟基生成6-碘-4-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，再与2-甲酰基呋喃-5-硼酸经suzuki偶联反应得到6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，和2-(甲磺酰基)乙胺经还原胺化生成6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲基)呋喃-2-基]-4-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，对甲苯磺酸脱保护制备6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲基)呋喃-2-基]-4-羟基喹唑啉，经三氯氧磷氯代反应得到6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲基)呋喃-2-基]-4-氯喹唑啉，再与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺经sn2取代反应得到拉帕替尼盐酸盐，反应过程描述为以下合成路线2。
合成路线2
专利wo20150322050和us9359333对合成路线2进行了优化，对侧链氮原子进行了保护，以三氟乙酸酐保护6-[n-三氟乙酰基-n-(2-甲磺酰基乙基)-5-氨基甲基呋喃-2-基]-4-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)喹唑啉，脱保护制备6-[n-三氟乙酰基-n-(2-甲磺酰基乙基)-5-氨基甲基呋喃-2-基]-4-羟基喹唑啉，经氯代反应得到6-[n-三氟乙酰基-n-(2-甲磺酰基乙基)-5-氨基甲基呋喃-2-基]-4-氯喹唑啉，再与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺经sn2取代反应、脱三氟乙酰基、对甲苯磺酸成盐得到拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐一水合物，反应过程描述为以下合成路线3。
合成路线3
中国专利cn102295638针对所用原料2-甲酰基呋喃-5-硼酸稳定性差的问题，提出了一种拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐的“一锅法”的制备方法。该方法使用2-甲砜基乙胺先和2-甲酰基呋喃-5-硼酸经亚胺化反应得到2-(n-2-甲砜基乙基)氨基甲叉基呋喃-5-硼酸，再与6-碘-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉经suzuki偶联反应得到6-[5-(2-甲磺酰基乙基氨基甲叉基)呋喃-2-基]-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，再经三乙酰氧基硼氢化钠还原、对甲苯磺酸成盐得到拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐，“一锅法”制备收率可达77.9％至81.8％，反应过程描述为以下合成路线4。
合成路线4
以上路线均存在原料6-碘喹唑啉衍生物和2-甲酰基呋喃-5-硼酸价格高、原料稳定性差、产品纯度差的问题，不利于工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(ⅰ)及其关键中间体的制备方法。
本发明的任务之一是提供一种制备6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(ⅰ)的关键中间体6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉的制备方法。
本发明另一个任务之一是提供一种安全绿色、操作简便、具有成本优势的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(ⅰ)的制备方法。
本发明方法原料廉价易得，制备方法简单、易于操作，废水废酸产生量少，安全环保，成本低；同时本发明的方法收率和选择性高，副反应少。
术语说明：
式ⅱ化合物：2-卤代-5-氰基苯甲酸酯；
式ⅲ化合物：n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-卤代-5-氰基苯甲酰胺；
式ⅳ化合物：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉；式ⅰ化合物的中间体；
式ⅴ化合物：6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉；
式ⅰ化合物：6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉；具体是指：式i1化合物6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉、式i2化合物拉帕替尼，式i3化合物赛拉替尼；结构式如下：
式i1化合物用于合成式i2、式i3。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，不分字体具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式ⅳ所示的6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉中间体的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂a和路易斯酸催化剂存在下，式ⅱ化合物和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺经酰胺化反应得到式ⅲ化合物；
(2)于溶剂b和缚酸剂存在下，式ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式ⅳ化合物：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉；
其中，
x为氯或溴，r为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂a为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；优选的，所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-8):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述路易斯酸催化剂为氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜；所述路易斯酸催化剂和式ⅱ化合物的质量比为1.0-5.0％。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述式ⅱ化合物和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1；优选的，所述式ⅱ化合物和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的摩尔比为(1.0-1.2):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述酰胺化反应温度为60-130℃；优选的，所述酰胺化反应温度为90-110℃。酰胺化反应时间为2-10小时；优选的，酰胺化反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合，优选溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺；所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(2-15):1；优选的，所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(4-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述缚酸剂为甲醇钠固体、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒乙酸盐；所述甲脒盐、缚酸剂和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-2.0):1。其中甲脒盐的摩尔数略高于缚酸剂，以甲脒盐、缚酸剂的摩尔比为1.05-1.15:1为佳；最好是甲脒盐、缚酸剂的摩尔比为1.09-1.1:1。体系中剩余少量甲脒盐酸盐可以起到弱酸性催化剂的作用，有利于后面的缩合反应分子内脱水。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述取代、缩合反应分阶段依次进行；先于30～70℃温度下进行取代反应，然后再于85～135℃进行缩合反应；进一步优选，所述取代反应温度为45～55℃；所述缩合反应温度为95～115℃。所述取代反应时间为3～10小时，优选取代反应时间为4-6小时；所述缩合反应时间为4～10小时，优选缩合反应时间为6-8小时。
以上步骤(2)的所述取代、缩合反应“一锅法”进行。
一种6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉(ⅰ)的制备方法，包括本发明以上所述式ⅳ化合物的制备步骤，还包括以下方案a或方案b的步骤：
方案a:
a1:于溶剂c存在下，式ⅳ化合物和格氏试剂1,1-二烷氧基丙基-3-卤化镁经格氏化反应，酸化得到式ⅴ化合物；
a2:溶剂d存在下，式ⅴ化合物和2-取代基乙胺盐酸盐、甲醛经mannich反应制备式i2化合物拉帕替尼或式i3化合物赛拉替尼。
方案b：
b1:于溶剂c存在下，式ⅳ化合物和格氏试剂1,1,2,2-四烷氧基丁基-4-卤化镁经格氏反应，酸化得到式i1化合物；或，式ⅳ化合物和格氏试剂1,1-二烷氧基丙基-3-卤化镁经格氏化反应，酸化得到式ⅴ化合物，由式ⅴ化合物和甲酰化试剂经甲酰化反应制备式i1化合物；
b2:式i1化合物和2-取代基乙胺盐酸盐有机碱存在下进行亚胺化反应，然后加入还原剂，进行还原亚胺反应制备式i2化合物拉帕替尼或式i3化合物赛拉替尼。
化合物ⅱ、ⅲ、ⅳ、ⅴ、i1、i2拉帕替尼和i3赛拉替尼结构式如下所示：
根据本发明优选的，步骤a1中，所述溶剂c为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂c和式ⅳ化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂c和式ⅳ化合物的质量比为(7-15):1。
根据本发明优选的，步骤a1中，所述格氏试剂1,1-二烷氧基丙基-3-卤化镁是由1,1-二烷氧基-3-卤丙烷和金属镁制备而得；其中，所述金属镁、1,1-二烷氧基-3-卤丙烷和式ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.4):1。
根据本发明优选的，步骤a1中，所述格氏化反应温度为10-80℃，进一步优选格氏化反应温度为30-60℃，所述格氏化反应时间为2-8小时，进一步优选格氏化反应时间为3-5小时；步骤a1中，所述酸化反应为20-100℃，进一步优选酸化反应温度为40-80℃；酸化反应时间为1-7小时，优选的，酸化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤a2，中所述溶剂d为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂d和式ⅴ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂d和式ⅴ化合物的质量比为(5-12):1。
根据本发明优选的，步骤a2中，所述2-取代基乙胺盐酸盐为2-甲砜基乙胺盐酸盐或2-甲亚砜基乙胺盐酸盐；步骤a2中，所述甲醛、2-取代基乙胺盐酸盐和式ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.4):1。
根据本发明优选的，步骤a2中，所述mannich反应温度为0-80℃，进一步优选的，mannich反应温度为20-40℃。所述mannich反应时间为2-8小时，优选mannich反应时间为反应3-6小时。
根据本发明优选的，步骤b1中，所述溶剂c为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂c和式ⅳ化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂c和式ⅳ化合物的质量比为(7-15):1。
根据本发明优选的，步骤b1中，所述格氏试剂1,1,2,2-四烷氧基丁基-4-卤化镁是由1,1,2,2-四烷氧基-4-卤丁烷和金属镁制备而得，其中，所述金属镁、1,1,2,2-四烷氧基-4-卤丁烷和式ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.4):1。
根据本发明优选的，步骤b1中，所述格氏化反应温度为10-80℃，进一步优选的，所述格氏化反应温度为30-60℃。所述格氏化反应时间为2-8小时；优选格氏化反应3-5小时；步骤b1中，所述酸化反应温度为20-100℃，进一步优选的，酸化反应温度为40-80℃；所述酸化反应时间为1-7小时，优选的，酸化反应3-5小时。
根据本发明优选的，步骤b2中，所述2-取代基乙胺盐酸盐为2-甲砜基乙胺盐酸盐或2-甲亚砜基乙胺盐酸盐；步骤b2中，所述有机碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、三正丙基胺或三正丁基胺；步骤b2中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
根据本发明优选的，步骤b2中，所述2-取代基乙胺盐酸盐、有机碱、还原剂和式ⅰ1化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-1.5):(1.5-2.5):1。
根据本发明优选的，步骤b2中，所述亚胺化反应温度为20-100℃，进一步优选的，所述亚胺化反应温度为40-70℃。所述亚胺化反应时间为0.5-3.0小时；优选亚胺化反应时间为1-2小时；
根据本发明优选的，步骤b2中，所述还原亚胺反应温度为0-60℃，进一步优选的，还原亚胺反应温度为15-30℃；所述还原亚胺反应时间为0.5-5小时，优选的，还原亚胺反应时间为1-2小时。
本发明描述为以下合成路线5：
其中：x为氯或溴，r、r1、r2、r3、r4分别独立为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基中的一种。
合成路线5
本发明的技术特点和有益效果：
1.本发明提供了一种6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉的制备方法，该方法利用2-卤代-5-氰基苯甲酸酯和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺经酰胺化反应得到n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-卤代-5-氰基苯甲酰胺，然后和甲脒盐经取代、缩合反应得到关键中间体6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉。可由以下两种方案制备相关喹唑啉衍生物，方案a利用6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉和格氏试剂1,1-二烷氧基丙基-3-卤化镁经格氏化反应、酸化反应呋喃环化得到6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，再与2-甲砜基乙胺盐酸盐或2-甲亚砜基乙胺盐酸盐、甲醛经mannich反应制备拉帕替尼或赛拉替尼。方案b利用6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉和格氏试剂1,1,2,2-四烷氧基丁基-4-卤化镁经格氏化反应、酸化反应呋喃环化得到6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，再依据现有技术(例如合成路线1)和2-甲砜基乙胺盐酸盐或2-甲亚砜基乙胺盐酸盐、还原剂经还原胺化反应制备拉帕替尼或赛拉替尼。
2、本发明的反应路线中，各步骤反应活性和反应专一性高，例如，2-卤代-5-氰基苯甲酸酯和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的酰胺化反应选择性专一，操作环保，反应可控性高。和甲脒盐的取代、缩合反应得益于对位氰基的活化，使得取代反应易于进行，并进一步脱水缩合得到6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，产物稳定性高。格氏反应底物稳定，只存在氰基和格氏试剂的反应，并可根据所用格氏试剂的不同，在6-位引入呋喃基或5-甲酰基呋喃基官能团。利用呋喃环氧原子邻位的高电子云密度mannich反应制备拉帕替尼或赛拉替尼，反应活性和反应专一性高。
3、本发明所用原料价廉易得，所经中间体稳定性高，安全操作性强，产物纯度高、成本低，有利于工业化。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)的制备
步骤(1)：n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-溴-5-氰基苯甲酰胺(ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入350克甲苯，48.0克(0.2摩尔)2-溴-5-氰基苯甲酸甲酯(ⅱ1)，50.5克(0.2摩尔)3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，1.5克氯化铵，95至100℃搅拌反应5小时，并蒸出产生的甲醇。冷却至20-25℃，加入20克水，分层，蒸馏有机相回收溶剂甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到87.9克n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-溴-5-氰基苯甲酰胺(ⅲ1)，收率95.6％，液相纯度99.8％。
步骤(2)：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入300克n,n-二甲基甲酰胺，46.0克(0.1摩尔)n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-溴-5-氰基苯甲酰胺(ⅲ1)，10.0克甲脒盐酸盐，20.5克碳酸钾，先于50至55℃下搅拌反应5小时，然后105至110℃搅拌反应5小时，同时蒸出低沸物(含有水的n,n-二甲基甲酰胺)。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到37.1克6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)，收率91.7％，液相纯度99.6％。
所得产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：9.91(s,1h),8.80(d,1h),8.66(s,1h),8.12(d,1h),7.91(dd,1h),7.84(d,1h),7.80(d,1h),7.52(m,1h),7.37(m,2h),7.32(d,1h),7.22(td,2.3hz,1h),5.30(s,2h).
实施例2：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)的制备
步骤(1)：n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入350克甲苯，42.0克(0.2摩尔)2-氯-5-氰基苯甲酸乙酯(ⅱ2)，50.5克(0.2摩尔)3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，2.0克氯化锌，95至100℃搅拌反应5小时，并蒸出产生的乙醇。冷却至20-25℃，加入20克水，分层，蒸馏有机相回收溶剂甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到79.9克n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(ⅲ2)，收率96.3％，液相纯度99.7％。
步骤(2)：6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入300克n,n-二甲基甲酰胺，41.5克(0.1摩尔)n-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(ⅲ2)，12.5克甲脒乙酸盐，24.0克27％甲醇钠甲醇溶液，先于55至60℃下搅拌反应6小时，然后105至110℃搅拌反应5小时，同时蒸出低沸物(含有水、甲醇的n,n-二甲基甲酰胺)。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用50克n,n-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到36.3克6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)，收率89.7％，液相纯度99.3％。
实施例3：拉帕替尼的制备(方案a)
步骤(1)：6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，1.6克金属镁粉，0.4克1,2-二溴乙烷，1小米粒大小的碘，30-45℃引发反应，然后于40-45℃之间，滴加10.5克(0.06摩尔)1,1-二甲氧基-3-溴丙烷和100克四氢呋喃的混合溶液，约2小时滴加完毕，此后40-45℃之间搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，将所得格氏试剂液体转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一个接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，20.2克(0.05摩尔)6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)，于10-15℃之间，滴加所得格氏试剂液体，约2小时滴加完毕，此后，25至30℃搅拌反应3小时，加入50克水，20克30％盐酸，50-55℃之间搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，分层，水相用甲苯萃取两次，每次20克甲苯，合并有机相，用30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收四氢呋喃和甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到19.8克6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅴ)，收率88.9％，液相纯度99.6％。
步骤(2)：拉帕替尼的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，11.0克(0.07摩尔)2-甲砜基乙胺盐酸盐，7.5克30％甲醛，22.3克(0.05摩尔)6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅴ)，于35至40℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，碳酸氢钠中和体系ph值为8.0-9.0之间，过滤，20克水洗涤一次，将所得滤饼和1.0克活性炭加到150克异丙醇中，70-75℃之间搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却重结晶，过滤，干燥，得到26.6克拉帕替尼，收率90.3％，液相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.92(s,1h),8.72(s,1h),8.56(s,1h),8.13(dd,1h),8.02(d,1h),7.79(d,1h),7.76(dd,1h),7.46(dd,1h),7.35–7.28(m,2h),7.28(d,1h),7.21–7.15(m,1h),7.04(d,1h),6.49(d,1h),5.25(s,2h),3.84(s,2h),3.30(t,2h),3.04(s,3h),3.01(t,2h),1.92(s,1h).
实施例4：赛拉替尼的制备(方案a)
步骤(1)：6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克2-甲基四氢呋喃，1.6克金属镁粉，0.4克1,2-二溴乙烷，1小米粒大小的碘，30-45℃引发反应，然后于60-65℃之间，滴加10.0克(0.06摩尔)1,1-二乙氧基-3-氯丙烷和100克2-甲基四氢呋喃的混合溶液，约2小时滴加完毕，此后60-65℃之间搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，将所得格氏试剂液体转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一个接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克2-甲基四氢呋喃，20.2克(0.05摩尔)6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)，于20-25℃之间，滴加所得格氏试剂液体，约2小时滴加完毕，此后，25至30℃搅拌反应3小时，加入50克水，20克30％盐酸，50-55℃之间搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，分层，水相用甲苯萃取两次，每次20克甲苯，合并有机相，用30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收2-甲基四氢呋喃和甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到19.2克6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅴ)，收率86.2％，液相纯度99.3％。
步骤(2)：赛拉替尼的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克二氯甲烷，10.0克(0.07摩尔)2-甲亚砜基乙胺盐酸盐，7.5克30％甲醛，22.3克(0.05摩尔)6-(呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅴ)，于35至40℃搅拌反应4小时，冷却至10-15℃，碳酸氢钠中和体系ph值为8.0-9.0之间，过滤，将所得滤饼和1.0克活性炭加到150克异丙醇中，70-75℃之间搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却重结晶，过滤，干燥，得到25.7克赛拉替尼，收率91.1％，液相纯度99.7％。
所得产物的核磁数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6,)δ(ppm):10.12(s,1h),9.12(s,1h),8.55(s,1h),8.20(dd,1h),8.13(d,1h),7.87(dd,1h),7.79(d,1h),7.46(q,1h),7.34(d,1h),7.30(m,1h),7.26(d,1h),7.20-7.16(m,2h),6.67(d,1h),5.25(s,2h),4.15(s,2h),3.20(m,4h),2.98(m,1h),2.59(s,3h).
实施例5：拉帕替尼的制备(方案b)
步骤(1)：6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(i1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入80克四氢呋喃，1.6克金属镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1小米粒大小的碘，30-45℃引发反应，然后于35-40℃之间，滴加10.5克(0.06摩尔)1,1,2,2-四甲氧基-4-溴丁烷和120克四氢呋喃的混合溶液，约2小时滴加完毕，此后40-45℃之间搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，将所得格氏试剂液体转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一个接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，20.2克(0.05摩尔)6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)，于15-20℃之间，滴加所得格氏试剂液体，约2小时滴加完毕，此后，25至30℃搅拌反应3小时，加入50克水，20克30％盐酸，50-55℃之间搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，分层，水相用甲苯萃取两次，每次20克甲苯，合并有机相，用30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收四氢呋喃和甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到19.6克6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(i1)，收率82.8％，液相纯度99.5％。
步骤(2)：拉帕替尼的制备
向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升反应烧瓶中，加入120克四氢呋喃，23.7克(0.05摩尔)6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(i1)，12.8克(0.08摩尔)2-甲砜基乙胺盐酸盐，7.8克(0.06摩尔)二异丙基乙基胺和1.5克异丙醇。在50-60℃下反应1小时后，将反应生成的亚胺/四氢呋喃溶液在20℃下，30分钟内滴加入21.2克(0.10摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠在180克四氢呋喃的悬浊液中。20℃下反应90分钟后，加入70克5n的氢氧化钠溶液，搅拌15分钟后关闭搅拌。减压蒸馏回收大部分四氢呋喃，剩余溶液以乙酸乙酯萃取三次，每次100克，合并有机相，用40克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，减压蒸馏有机相回收乙酸乙酯，同时得到26.9克拉帕替尼固体，收率92.6％，液相纯度99.7％。
实施例6：赛拉替尼的制备(方案b)
步骤(1)：6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(i1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，1.6克金属镁粉，0.4克1,2-二溴乙烷，1小米粒大小的碘，30-45℃引发反应，然后于40-45℃之间，滴加10.0克(0.06摩尔)9-(2-溴乙基)-1,4,5,8-四氧代十氢萘和150克四氢呋喃的混合溶液，约2小时滴加完毕，此后40-45℃之间搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，将所得格氏试剂液体转移至恒压滴液漏斗中，待用。在另一个接有搅拌、温度计和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入150克四氢呋喃，20.2克(0.05摩尔)6-氰基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(ⅳ)，于20-25℃之间，滴加所得格氏试剂液体，约2小时滴加完毕，此后，25至30℃搅拌反应3小时，加入50克水，20克30％盐酸，50-55℃之间搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，分层，水相用甲苯萃取两次，每次20克甲苯，合并有机相，用30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收2-甲基四氢呋喃和甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到19.9克6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(i1)，收率84.1％，液相纯度99.5％。
步骤(2)：赛拉替尼的制备
向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升反应烧瓶中，加入120克四氢呋喃，23.7克(0.05摩尔)6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(i1)，11.5克(0.08摩尔)2-甲亚砜基乙胺盐酸盐，7.8克(0.06摩尔)二异丙基乙基胺和1.5克异丙醇。在50-60℃下反应1小时后，将反应生成的亚胺/四氢呋喃溶液在20℃下，30分钟内滴加入21.2克(0.10摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠在180克四氢呋喃的悬浊液中。20℃下反应90分钟后，加入70克5n的氢氧化钠溶液，搅拌15分钟后关闭搅拌。减压蒸馏回收大部分四氢呋喃，剩余溶液以乙酸乙酯萃取三次，每次100克，合并有机相，用40克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，减压蒸馏有机相回收乙酸乙酯，同时得到26.3克赛拉替尼固体，收率93.1％，液相纯度99.9％。