本发明涉及医药及农药化学品的合成领域，具体内容为度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成新方法。
背景技术
2,4-二氟苄胺是一种非常重要的化学中间体，其最重要的用途就是制备抗艾滋病药物度鲁特韦(dolutegravir)。度鲁特韦是一种新型的整合酶抑制剂，由葛兰素史克研发，于2013年在美国批准上市。由于其所表现出的高效低毒的优点，近年来的市场销售上涨迅猛，且势头被一致看好。在目前度鲁特韦已知的几条合成路线中，2,4-二氟苄胺都是不能越过的关键性中间体。因此，研发出一种高效、绿色、低成本的2,4-二氟苄胺制备工艺是非常有意义的。
目前，2,4-二氟苄胺的生产工业上普遍采用以2,4-二氯苯甲腈为原料的路线：
该路线存在原料不易得，氟代收率较低，三废排放量较大等缺点。
目前，2,4-二氟苄胺的合成还有如下报道的工艺：
吴晓东等提供了种以间二氟苯为原料，先氯甲基化，再和乌洛托品对接，最后水解制备2,4-二氟苄胺的方法(cn105017026a)：
该方法反应条件较温和，收率较高，但存在较严重的环保问题，氯甲基化和最后水解后将会残留大量的废酸以及高氨氮、高盐废水。
另外，报道较多的路线是以2,4-二氟苯甲腈出发进行还原的方法，其中有在氨气气氛下加压氢化还原的方法(us5068371，chemisitry-aeuropeanjournal,2013,19(14),4437-4440)，也有以硼烷-thf络合物还原2,4-二苯甲腈的方法(j.med.chem.,2006,49,6197-6208)以及以lialh4为还原剂的方法(wo2012076673)，但这些方法都存在安全隐患大、操作条件苛刻、收率较低、成本过高等问题。
由以上可见，目前2,4-二氟苄胺的制备方法在环保、成本以及原子经济型等方面都还存在着明显的不足，开发一条具有工业化生产价值的绿色环保的2,4-二氟苄胺生产工艺具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于开发出一种路线简洁的、绿色的、低成本的2,4-二氟苄胺的易于工业化的生产路线，技术方案如下：
具体来说，分为以下两个步骤：
a).一定压力下间二氟苯在催化剂的存在下和co发生羰基化反应，生成2,4-二氟苯甲醛，或者使间二氟苯发生甲酰化反应：间二氟苯在氯仿强碱体系先发生氯代卡宾取代，再随之水解制备产物2,4-二氟苯甲醛(reimer-tiemann反应)。
b).步骤a)中的产物2,4-二氟苯甲醛加入到醇溶剂中，一定压力下在催化剂存在下直接与氨气和氢气发生还原氨化反应，或者与甲酸铵反应，制备2,4-二氟苄胺。
优选的，步骤a)中催化剂为co2(co)8或na(co(co)4)，优选为使用na(co(co)4)。
优选的，所加入na(co(co)4)的比例为原料间二氟苯的0.01-0.05倍当量，反应压力为3.0-6.0mpa。
优选的，na(co(co)4)最优比例为原料间二氟苯的0.024当量，反应压力最优为3.5mpa。
优选的，步骤a)中使用辅剂路易斯酸为alcl3或zncl2或bf3，优选为alcl3，辅剂路易斯酸的添加量为原料间二氟苯的0.8-1.5倍当量，优选为1.0倍当量。
优选的，步骤a)中氯仿的用量为原料间二氟苯的1-1.2倍当量，优选为1.05当量；所用碱为叔丁醇钾或异丙醇钾或氢化钾，优选为叔丁醇钾，所用碱用量为间二氟苯的1-1.5倍当量，优选为1.05倍当量。
优选的，步骤b)中反应的醇溶剂为链状醇，优选为甲醇或乙醇，进一步优选为甲醇；所用催化剂为雷尼镍或者pd/c，催化剂用量为间二氟苯的0.003-0.2倍当量，其中以雷尼镍做催化剂时优选用量为0.1倍当量，pd/c为催化剂时优选用量为0.005倍当量。
优选的，步骤b)氨气通入时压力为0.2-0.5mpa，优选为0.3mpa，氢气通入时压力累计为0.5-1.5mpa，其中，以雷尼镍做催化剂时，氢气通入时的优选累计压力为0.8mpa，以pd/c做催化剂时，氢气通入时的优选累计压力为0.6mpa。
优选的，步骤b)甲酸铵的用量为间二氟苯的1.5-2.5倍当量，优选为2倍当量。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于:
本发明制备方法原料简单易得，路线简洁，绿色环保，低成本，易于工业化的生产。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
取间二氟苯114g(1.0mol)、alcl3133g(1.0mol)加入到300ml含4.6gna(co(co)4)(0.024mol)的甲醇溶液(自制)中，抽真空，氮气置换3次，搅拌下充入co至体系压力达到3.5mpa，加热至60℃，反应初期放热剧烈，通入冷凝水控制温度不超过80℃。3小时反应结束。反应结束后排掉残余气体，体系中缓慢滴入80ml10％的盐酸，过滤，滤液减压蒸出大部分溶剂，所得的淡黄色透明液体直接进行下一步反应。
前步淡黄色透明液体加入到400ml甲醇中，搅拌下加入雷尼镍5.7g，体系抽真空氮气置换3次，缓慢通入氨气至体系压力0.3mpa，继续通入氢气至体系压力达到0.8mpa，缓慢升温至50℃，保持该温度反应，期间体系压力会下降，继续通入氢气保持压力0.8mpa，反应3小时结束。泄压后滤除催化剂，滤液先常压蒸出大部分溶剂，再减压精馏得到浅棕色油状产品117g，纯度99.2％，以间二氟苯计收率为82％。
实施例2
取间二氟苯114g(1mol)、氯仿125g(1.05mol)加入到300ml四氢呋喃中，搅拌溶解，保持温度30-40℃之间，搅拌下缓慢分批加入叔丁醇钾118g(1.05mol)，整个加料过程约1.5小时，加完后继续搅拌反应1小时，过滤，蒸出大部分四氢呋喃，体系缓慢滴加甲酸100g(2.1mol)，升温至65℃搅拌反应3小时，反应结束后减压蒸出大部分过量的甲酸，体系中加入150ml二氯甲烷，200ml碳酸氢钠水洗一次，200ml饱和食盐水洗一次，分出有机层，蒸出二氯甲烷，所的得淡黄色液体直接用于下一步反应。
前步淡黄色液体油状物加入到400ml甲醇中，搅拌下加入5％pd/c10.5g，体系抽真空氮气置换3次，缓慢通入氨气至体系压力0.3mpa，继续通入氢气至体系压力达到0.6mpa，缓慢升温至50℃，保持该温度反应，期间体系压力会下降，继续通入氢气保持压力0.6mpa，反应2小时结束。泄压后滤除催化剂(可继续套用)，滤液先常压蒸出大部分溶剂，再减压精馏得到浅棕色油状产品122g，纯度99.5％，以间二氟苯计收率为85％。
实施例3
取间二氟苯114g(1mol)、氯仿125g(1.05mol)加入到300ml四氢呋喃中，搅拌溶解，保持温度30-40℃之间，搅拌下缓慢分批加入叔丁醇钾118g(1.05mol)，整个加料过程约1.5小时，加完后继续搅拌反应1小时，过滤，蒸出大部分四氢呋喃，体系缓慢滴加甲酸100g(2.1mol)，升温至65℃搅拌反应3小时，反应结束后减压蒸出大部分过量的甲酸，体系中加入150ml二氯甲烷，200ml碳酸氢钠水洗一次，200ml饱和食盐水洗一次，分出有机层，蒸出二氯甲烷，所的得淡黄色液体直接用于下一步反应。
前步淡黄色液体油状物加入126g甲酸铵(2mol)，缓慢升温直至体系溶清，继续加热至体系微微回流，大约160℃左右，保持反应0.5小时，反应结束后降至室温，加入150ml水，用naoh调ph至10-11，用150ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相。先常压蒸出大部分溶剂，再减压精馏得到浅棕色油状产品108g，纯度99.5％，以间二氟苯计收率为75％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。