本发明涉及一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑及其中间体的制备方法。
背景技术
2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑是由以色列和德国的科学家联合开发的ampk激动剂，其应用在小鼠模型上显示出显著的降血糖活性。数据同时表明，2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑具有潜在的减肥功效。
2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑
有关2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备方法已有研究报道。2012年，专利us9409904和ep2739612报道了如下路线：
上述路线的主要问题如下：
1)路线中原料6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-硫酚无商业化货源，文献合成报道较少且条件苛刻；
2)最后一步文献报道的收率只有35％。
3)文献中溶剂用到氯仿，纯化用到柱层析，无法工业化。
因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的合成路线。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备方法，包含以下步骤：碱性条件下，在无催化剂或催化剂存在条件下，化合物(ii)于一定溶剂中与化合物(iii)反应，得到化合物(i)，即2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑，反应路线如下：
其中，x为氯、溴或碘。
上述反应在碱性条件下进行，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、n-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述碱与化合物(iii)的投料摩尔比为0.9-5：1，优选为1-3：1；化合物(ii)与化合物(iii)的摩尔投料比0.5-3：1，优选为0.65-1.5：1。
所述催化剂为铜、溴化亚酮、氯化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜中的一种或多种；所述催化剂与化合物(iii)的投料摩尔比为0.05-2：1，优选为0.1-1：1。
所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
所述反应温度选自-78-150℃，优选为0-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
一种制备上述化合物(ii)的制备方法，包括以下步骤：化合物(iv)于一定溶剂中依次与亚硝化试剂和铜试剂发生亚硝化反应和取代反应，得到化合物(ii)，反应路线如下：
所述亚硝化试剂/铜试剂为亚硝酸异丙酯/溴化亚铜、亚硝酸异丙酯/氯化亚铜、亚硝酸异丙酯/碘化亚铜、亚硝酸叔丁酯/溴化亚铜、亚硝酸叔丁酯/氯化亚铜、亚硝酸叔丁酯/碘化亚铜、亚硝酸异丁酯/溴化亚铜、亚硝酸异丁酯/氯化亚铜、亚硝酸异丁酯/碘化亚铜、亚硝酸丁酯/溴化亚铜、亚硝酸丁酯/氯化亚铜、亚硝酸丁酯/碘化亚铜、亚硝酸异戊酯/溴化亚铜、亚硝酸异戊酯/氯化亚铜、亚硝酸异戊酯/碘化亚铜、亚硝酸钠或亚硝酸钾中的一种或多种；所述亚硝化试剂与化合物(iv)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；所述铜试剂与化合物(iv)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-1.5：1。
所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或水中的一种或多种。
所述反应温度选自-30-150℃，优选为-10-80℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
一种制备上述化合物iii的方法，包括以下步骤：化合物(v)于一定溶剂中与硫化试剂反应得到化合物(iii)，如以下反应式所示：
其中，lg为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟乙酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
所述硫化试剂为硫化钠、硫氢化钠、硫代乙酸钾、硫代乙酸钠、硫脲、或硫代硫酸钠、硫代硫酸钾中的一种或多种；所述硫化试剂与化合物(v)的投料摩尔比为0.8-5：1，优选为0.9-2：1；当硫化试剂为硫代乙酸钾、硫代乙酸钠、硫代硫酸钠或硫代硫酸钾时，中间态需在酸性条件下水解，酸可以是硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等；当硫化试剂为硫脲、硫代乙酸钾或硫代乙酸钠时，中间态需在碱性条件下水解，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；硫化试剂为硫化钠、硫氢化钠时，取代后得到的是硫醇。
所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或多种。
所述反应温度选自-30-150℃，优选为20-130℃；反应时间0.5-48小时，优选为1-24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的原辅料廉价易得或易于制备；本发明的反应条件温和，选择性好，收率高；本发明通过结晶纯化中间体和产品，避免柱层析，适合工业化。
总之，本发明的方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(10.2g，56mmol)溶于100ml乙腈中，20-30℃下分批加入碳酸钾(7.7g，56mmol)；加毕后80-90℃搅拌24小时，tlc检测反应完毕。过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，有机相浓缩后用乙醇重结晶；过滤后烘干得类白色固体14.3g，摩尔收率85％，液相纯度98％。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ1.34(t,3h,j＝6.9hz),4.05(q,2h,j＝7.0hz),5.09(s,2h),7.04(dd,1h,j＝2.5,6.4hz),7.38-7.54(m,2h),7.60(d,1h,j＝2.4hz),7.76(d,1h),7.95-8.06(m,2h)。
(2)2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸叔丁酯(10.7g，104mmol)和氯化亚铜(6.2g,62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中；加毕，20-30℃搅拌5小时。过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色。浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.3g，摩尔收率75％。1hnmr(cdcl3,400mhz)7.82(d,j＝9hz,1h),7.23(d,j＝2.4hz,1h),7.07(dd,j＝2.4,9hz,1h),3.95(q,j＝6.6hz,2h),1.42(t,j＝6.6hz,3h)。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于dmf(80ml)中，加入九水硫化钠(19.4g，81mmol)，20-30℃搅拌反应18小时后，加入乙酸乙酯稀释，水洗，浓缩，最后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.8g。摩尔收率80％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.86(dd,j＝8.0,0.7hz,1h),7.48(ddd,j＝8.3,7.2,1.3hz,1h),7.39(ddd,j＝8.3,7.3,1.2hz,1h),4.30(s,2h)。
实施例2
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(10.2g，56mmol)溶于100ml乙腈中，20-30℃下加入溴化亚铜(1.3g，9.4mmol)，分批加入碳酸钾(7.7g，56mmol)；加毕后，80-90℃搅拌24小时，tlc检测反应完毕；过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，用氨水洗至水相不再变蓝，有机相浓缩后用乙醇重结晶；过滤，最后烘干得类白色固体14.1g，摩尔收率84％，液相纯度98％。
(2)2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸叔丁酯(10.7g，104mmol)和溴化亚铜(8.9g,62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中；加毕，20-30℃搅拌5小时。过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色。浓缩后乙醇重结晶得黄色固体9.4g，摩尔收率70％。1hnmr(cdcl3,400mhz)7.81(d,j＝9hz,1h),7.22(d,j＝2.4hz,1h),7.08(dd,j＝2.4,9hz,1h),3.95(q,j＝6.6hz,2h),1.42(t,j＝6.6hz,3h)。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于dmf(80ml)中，加入九水硫化钠(81mmol)。20-30℃搅拌反应18小时。加入乙酸乙酯稀释，水洗。浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.8g，摩尔收率80％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.86(dd,j＝8.0,0.7hz,1h),7.48(ddd,j＝8.3,7.2,1.3hz,1h),7.39(ddd,j＝8.3,7.3,1.2hz,1h),4.30(s,2h)。
实施例3
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
操作同实施例2，摩尔收率收率86％，液相纯度98％。
(2)2-碘-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异戊酯(104mmol)和碘化亚铜(62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中。加毕，20-30℃搅拌5小时。过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色，浓缩后乙醇重结晶得黄色固体11.5g，摩尔收率72％。1hnmr(cdcl3,400mhz)7.83(d,j＝9hz,1h),7.22(d,j＝2.4hz,1h),7.08(dd,j＝2.4,9hz,1h),3.95(q,j＝6.6hz,2h),1.42(t,j＝6.6hz,3h)。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于dmf(80ml)中，加入九水硫化钠(81mmol)，20-30℃搅拌反应18小时；加入乙酸乙酯稀释，水洗。浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.8g，摩尔收率80％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.86(dd,j＝8.0,0.7hz,1h),7.48(ddd,j＝8.3,7.2,1.3hz,1h),7.39(ddd,j＝8.3,7.3,1.2hz,1h),4.30(s,2h)。
实施例4
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(72mmol)溶于100ml甲苯中，20-30℃下分批加入叔丁醇钠(g，144mmol)。加毕后，升温至60-70℃回流搅拌12小时，tlc检测反应完毕。过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，有机相浓缩后用乙醇重结晶。过滤后烘干得类白色固体14.8g，摩尔收率88％，液相纯度98％。
(2)2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异丁酯(78mmol)和氯化亚铜(78mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(150ml)悬浮液中。加毕，-10～0℃搅拌24小时后过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色，浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.1g。摩尔收率73％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(溴甲基)苯并[d]噻唑(54mmol)溶于水(80ml)中，加入硫氢化钠(48.6mmol)，升温至60-70℃搅拌反应12小时。加入乙酸乙酯稀释，水洗。浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体8.0g，摩尔收率82％。
实施例5
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(31mmol)溶于100mln,n-二甲基甲酰胺中，20-30℃分批加入叔丁醇钠(93mmol)；加毕后，升温至120-130℃搅拌1小时，tlc检测反应完毕；过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，有机相浓缩后用乙醇重结晶。过滤后烘干得类白色固体14.8g，摩尔收率88％。液相纯度98％。
(2)2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异戊酯(104mmol)和氯化亚铜(62mmol)的四氢呋喃(150ml)悬浮液中。加毕，40-50℃搅拌12小时。过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色；浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.8g，摩尔收率79.5％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(碘甲基)苯并[d]噻唑(54mmol)溶于乙腈(80ml)中，加入硫代乙酸钾(108mmol)，升温至120-130℃搅拌反应1小时；降温，加入浓硫酸(108mmol)50-60℃搅拌5h。加入乙酸乙酯稀释，水洗。浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体8.2g，摩尔收率84％。
实施例6
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(56mmol)溶于100mln-甲基吡咯烷酮中，20-30℃下分批加入二异丙基乙基胺(56mmol)；加毕后，130-150℃搅拌24小时，tlc检测反应完毕；过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，有机相浓缩后用乙醇重结晶；过滤后烘干得类白色固体14.5g，摩尔收率86％，液相纯度98％。
(2)2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异丙酯(46.8mmol)和氯化亚铜(62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中；加毕，20-30℃搅拌5小时；过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色；浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.3g，摩尔收率75％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于乙醇(80ml)中，加入硫代硫酸钠(81mmol)，20-30℃搅拌反应18小时。加入乙酸乙酯稀释，水洗。浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.8g，摩尔收率80％。
实施例7
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(56mmol)溶于100ml乙二醇二甲醚中，20-30℃分批加入三乙胺(56mmol)。加毕后，80-90℃搅拌24小时，tlc检测反应完毕；过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，有机相浓缩后用乙醇重结晶，过滤后烘干得类白色固体14.2g，摩尔收率84.4％，液相纯度98％。
(2)2-氯-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸叔丁酯(10.7g，104mmol)和氯化亚铜(6.2g,62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中。加毕，20-30℃搅拌5小时。过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色，浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.3g，摩尔收率75％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于dmf(80ml)中，加入九水硫化钠(19.4g，81mmol)；20-30℃搅拌反应18小时，加入乙酸乙酯稀释，水洗；浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.8g，摩尔收率80％。
实施例8
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(10.2g，56mmol)溶于100ml四氢呋喃中，20-30℃下加入氧化亚铜(33.6mmol)，分批加入碳酸钾(7.7g，56mmol)；加毕后，80-90℃搅拌24小时，tlc检测反应完毕；过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，用氨水洗至水相不再变蓝，有机相浓缩后用乙醇重结晶；过滤后烘干得类白色固体14.6g，摩尔收率87％，液相纯度98％。
(2)2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异丁酯(78mmol)和溴化亚铜(78mmol)的盐酸(150ml)悬浮液中。加毕，-10～0℃搅拌24小时。过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色。浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.3g，摩尔收率75％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于甲苯(80ml)中，加入硫脲(,81mmol)，20-30℃搅拌反应18小时，加入乙酸乙酯稀释，水洗。浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.8g，摩尔收率80％。
实施例9
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(10.2g，56mmol)溶于100ml水中，20-30℃下加入铜(56mmol)，分批加入碳酸钾(7.7g，56mmol)；加毕后，95-105℃搅拌24小时，tlc检测反应完毕。过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，用氨水洗至水相不再变蓝，有机相浓缩后用乙醇重结晶；过滤后烘干得类白色固体14.6g，摩尔收率87％，液相纯度98％。
(2)2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异戊酯(104mmol)和氯化亚铜(6.2g,62mmol)的氢溴酸(150ml)悬浮液中。加毕，40-50℃搅拌12小时。过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色。浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.2g，摩尔收率74％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于二氧六环(80ml)中，加入硫代硫酸钠(81mmol)，20-30℃搅拌反应18小时；加入乙酸乙酯稀释，水洗；浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.8g，摩尔收率80％。
实施例10
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
氮气保护下，2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，47mmol)和苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇(56mmol)溶于100ml乙腈中，20-30℃加入溴化亚铜(9.4mmol)，分批加入碳酸钾(56mmol)。加毕后，80-90℃搅拌24小时，tlc检测反应完毕；过滤后浓缩，用二氯甲烷水溶解分液，用氨水洗至水相不再变蓝，有机相浓缩后用乙醇重结晶，过滤后烘干得类白色固体14.1g，摩尔收率84％，液相纯度98％。
(2)2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异丙酯(46.8mmol)和溴化亚铜(62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中；加毕，20-30℃搅拌5小时；过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色，浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.4g，摩尔收率76％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于四氢呋喃(80ml)中，加入九水硫化钠(81mmol)，20-30℃搅拌反应18小时，加入乙酸乙酯稀释，水洗；浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.9g，摩尔收率81％。
实施例11
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
操作同实施例2，摩尔收率收率86％，液相纯度98％。
(2)2-碘-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异丙酯(46.8mmol)和碘化亚铜(6.2g,62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中；加毕，20-30℃搅拌5小时，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色，浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.6g，摩尔收率78％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于二氯甲烷(80ml)中，加入九水硫化钠(19.4g，81mmol)；20-30℃搅拌反应18小时，加入乙酸乙酯稀释，水洗，浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.6g，摩尔收率78％。
实施例12
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
操作同实施例2，摩尔收率收率86％，液相纯度98％。
(2)2-碘-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸异丁酯(78mmol)和溴化亚铜(78mmol)的水(150ml)悬浮液中；加毕，-10～0℃搅拌24小时，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色，浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.3g，摩尔收率75％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于乙醇(80ml)中，加入九水硫化钠(81mmol)；20-30℃搅拌反应18小时，加入乙酸乙酯稀释，水洗；浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体7.9g，摩尔收率81％。
实施例13
(1)2-[(2-苯并噻唑甲基)硫基]-6-乙氧基苯并噻唑的制备
操作同实施例2，摩尔收率收率86％，液相纯度98％。
(2)2-碘-6-乙氧基苯并[d]噻唑的制备
氮气保护下，2-氨基-6-乙氧基苯并[d]噻唑(10g，52mmol)于冰浴下分批加入到亚硝酸叔丁酯(104mmol)和碘化亚铜(6.2g,62mmol)的乙腈(150ml)悬浮液中。加毕，20-30℃搅拌5小时；过滤，滤液用乙酸乙酯稀释后用氨水洗至水相无色；浓缩后乙醇重结晶得黄色固体8.5g，摩尔收率76.8％。
(3)苯并[d]噻唑基-2-甲硫醇的制备
氮气保护下，2-(氯甲基)苯并[d]噻唑(10g，54mmol)溶于乙醇(80ml)中，加入九水硫化钠(81mmol)；20-30℃搅拌反应18小时；加入乙酸乙酯稀释，水洗；浓缩后用甲醇重结晶得淡黄色固体8.0g，摩尔收率82％。