本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种奈韦拉平中间体的制备方法。
背景技术
奈韦拉平(nevirapine,i)，化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6h-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]-二氮杂卓-6-酮,是hiv-1非抗核苷类逆转录酶抑制剂。1996年6月24日被fda批准与核苷类药物用于治疗成人hiv感染。奈韦拉平与hiv-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断rna依赖和dna依赖的dna聚合酶活性。
申请号为：“cn201010611305.8”，名称为“一种制备奈韦拉平的方法”，公开了一种制备奈韦拉平的方法，包括：a、将结构如式(ii)所示的2-氯-3吡啶羧酸与碳酰二咪唑反应生成活性酰胺；b、将步骤a中生成的活性酰胺与结构如式(i)所示的2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶反应生成n-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯烟酰胺；c、步骤b所得的n-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯烟酰胺与环丙胺进行亲核取代反应，得到的产物再进行环合得到结构如(iii)所示的2-氯代奈韦拉平；d、步骤c中结构如(iii)所示的2-氯代奈韦拉平在催化剂作用下，与非氢气氢源发生氢化反应，得到结构如(iv)所示的奈韦拉平；本发明的目的是为了提供一种成本低廉、环境友好、安全性较高的、适合生产的一种制备奈韦拉平的方法。
其中所述的2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键中间体，对其合成方法的研究具有重要的经济价值和意义。现有合成2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法中，多存在反应路线长、产品收率低、反应条件苛刻的缺点。奈韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法中的氯化反应中通常采用三氯氧磷，而一方面三氯氧磷具有严重的恶臭气味，且容易中毒，其中毒机理是三氯氧磷水解产生磷酸和盐酸(氯化氢水溶液)，一般情况下，氯化氢对皮肤粘膜有刺激和烧灼作用，重者可引起充血、水肿甚至坏死；大量吸入可引发肺水肿，导致通气功能障碍，出现胸闷、气急、呼吸困难等临床症状；另一方面奈韦拉平中间体合成反应中，会产生大量的废水，这些废水需经过处理后才能排放。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种奈韦拉平中间体的制备方法，在氯化反应中，直接通氯气，解决了废水含量过高难处理和三氯氧磷恶臭的气味问题，且通过控制反应温度及物料配比，产品一次性收率达90.1％。
本发明是这样实现的：
本发明提供了一种奈韦拉平中间体的制备方法，其包括如下步骤：
步骤1、取氨水、氰乙酸甲酯及双乙甲酯发生环合反应生成羟基物：2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶；其反应路线如下：
步骤2、将所述所得羟基物中控温45℃内并滴加三乙胺，在该温度下通入氯气，通氯速率为10-15kg/h，至反应完全，得氯化物：2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶；其反应路线如下：
步骤3、投入浓硫酸，加入所得氯化物，后升温至120℃反应3-5h，后降温至60℃,加水进行水解反应，得水解物：2,6-二氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶；
其反应路线如下：
步骤4、将所述水解物与降解试剂次氯酸钠经hofmann反应，得到奈韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶；
其反应路线如下：
所述各组分的摩尔比为，羟基物：氯气：浓硫酸：次氯酸钠＝1：2.0-2.5：2.8-3.2：3.6-4.0。
优选地，所述步骤1中的具体操作为，投入纯化水和氨水，加料完毕降温至小于等于15℃，开始滴加99％氰乙酸甲酯，再滴加99％双乙甲酯，滴加结束后，保温10-15℃30分钟，然后升温至20-25℃，并在此温度内保温1小时，再缓温升温至70-75℃，并在此温度内保温3小时。
优选地，所述步骤1中反应完成后，即析出针状物料后，降温至20℃抽滤，母液抽至另一釜内升温至60-65℃用硫酸调ph值至7，搅拌半小时ph不变，然后降温至15℃抽滤，母液进污水处理站，所得物料用热水90℃真空烘料12小时，烘干水分小于1％。
优选地，所述步骤2中的具体操作为，投入步骤1所得的羟基物，加料结束后，控温45℃内滴加99％三乙胺，在该温度下缓慢(通氯速率为10-15kg/h)通入氯气，待通氯结束后，保温反应3小时，再升温至105℃，并搅拌30分钟开升温至140-145℃并保温10-12小时，测含量在99％以上则反应结束，在另一个反应釜内加水并冷冻至10℃以内，将反应好的物料放入水中，控温45℃以内，放料结束后保温30-35℃保温40分钟，抽滤，水洗再抽干后，将甩干的物料水浴控温80℃真空烘料8小时出料。
优选地，所述步骤3中的具体操作为，投入98％浓硫酸，控温40℃加入所述步骤2所得的氯化物，加料完毕保温搅拌40分钟，后升温至120℃，并保温搅拌2小时检测终点，以氯化物的原料点消失为准，然后降温至60℃，在另一反应瓶内加入水，将物料放入水中，并控温40℃以内，放料结束后，保温搅拌40分钟，降温至20℃抽滤，滤饼用水洗涤再抽干。
优选地，所述步骤4中的具体操作为，反应釜中投入水，所述步骤3所得的水解物，然后再加入颗料状氢氧化钠，控温30-35℃，并在此温度下保温1小时，然后控温25-30℃滴加次氯酸钠，以体系澄清为准，待料液澄清后加入活性炭搅拌1小时后压滤，将滤液保温30-35℃，2小时后升温至50-55℃，然后保温10-12小时抽滤，并用水冲洗滤饼，得奈韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶粗品。
优选地，所述用水冲洗滤饼后，对所得粗品进行精制操作：在反应釜中投入三批所得粗品，然后再投入水和粒碱，升温至50-55℃保温搅拌2小时离心，水洗滤饼。
本发明具有的有益效果是：
1、本工艺简单可靠，生产周期短，产品质量优。
2、在氯化反应中，由通常用的三氯氧磷改为直接通氯气，一方面解决了三氯氧磷恶臭的气味问题；另一方面由于氯气氧化能力强同时解决了废水含量过高难处理问题：氯气作为氧化剂氧化分解废水中污染物，以达到净化废水的目的且经过申请人大量的探索实验得到通氯速率为10-15kg/h时使得污水处理的效果最佳，减少了三废的排放，保护了环境，并且不影响收率。
3、本发明采用水杨酰胺、环已酮和2-氯丙酰氯为原料，甲苯、对甲苯磺酸和一正丙胺为催化剂，并通过进一步控制反应温度及物料配比，不但不会减少反应收率，反而使得反应收率有较大的提高；同时，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，产品一次性收率90.1％。
具体实施方式
实施例1
1、第一步合成羟基物：
投入纯化水和氨水，加料完毕降温至15℃以下，开始滴加99％氰乙酸甲酯约1小时滴完(生成氰基乙酰胺)，再滴加99％双乙甲酯(乙酰乙酸甲酯，发生缩聚反应)滴加时间约1小时，滴加结束后，保温10-15℃，30分钟，然后升温至20-25℃，并在此温度内保温1小时，再缓温升温至70-75℃，并在此温度内保温3小时。体系析出针状物料，并降温至20℃抽滤，母液抽至另一釜内升温至60-65℃用硫酸调ph值7，搅拌半小时ph不变，然后降温至15℃抽滤，母液进污水处理站。所得物料用热水90℃真空烘料12小时，烘干水分小于1％。
2、第二步合成氯化物：
投入所得的99％羟基物150.13g，加料结束后，控温45℃内滴加99％三乙胺，在该温度下缓慢(通氯速率为15kg/h)通入142g氯气，待通氯结束后，保温反应3小时。再升温至105℃，并搅拌30分钟开升温至140-145℃并保温10-12小时，测含量在99％以上则反应结束，在另一个反应釜内加水并冷冻至10℃以内，将反应好的物料放入水中，控温45℃以内，放料结束后保温30-35℃保温40分钟，抽滤，水洗再抽干后，将甩干的物料水浴控温80℃真空烘料8小时出料。
3、第三步合成水解物：
投入98％浓硫酸，控温40℃加入99％氯化物，加料完毕保温搅拌40分钟，后升温至120℃，并保温搅拌2小时检测终点，以氯化物的原料点消失为准。然后降温至60℃。在另一反应瓶内加入水。将物料放入水中，并控温40℃以内，放料结束后，保温搅拌40分钟，降温至20℃抽滤，滤饼用水洗涤再抽干。
4、hofmann降解反应：
反应釜中投入水，水解物折干，然后再加入颗料状氢氧化钠，控温30-35℃，并在此温度下保温1小时，然后控温25-30℃滴加次氯酸钠，以体系澄清为准，待料液澄清后加入活性炭搅拌1小时后压滤，将滤液保温30-35℃2小时后升温至50-55℃，然后保温10-12小时抽滤，并用水洗滤饼。另外在反应釜中投入三批的粗品，然后再投入水和粒碱，升温至50-55℃保温搅拌2小时离心，水洗滤饼。所述各组分的摩尔比为，羟基物(150.13)：氯气(71)：浓硫酸(98)：次氯酸钠(74.4)＝1：2.0：2.8：3.6。
5、最后得到的韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶。其摩尔收率为88.9％，经hplc测得其纯度为96.1％。
实施例2
1、第一步合成羟基物：
投入纯化水和氨水，加料完毕降温至15℃以下，开始滴加99％氰乙酸甲酯约1小时滴完(生成氰基乙酰胺)，再滴加99％双乙甲酯(乙酰乙酸甲酯，发生缩聚反应)滴加时间约1小时，滴加结束后，保温10-15℃，30分钟，然后升温至20-25℃，并在此温度内保温1小时，再缓温升温至70-75℃，并在此温度内保温3小时。体系析出针状物料，并降温至20℃抽滤，母液抽至另一釜内升温至60-65℃用硫酸调ph值7，搅拌半小时ph不变，然后降温至15℃抽滤，母液进污水处理站。所得物料用热水90℃真空烘料12小时，烘干水分小于1％。
2、第二步合成氯化物：
投入所得的99％羟基物，加料结束后，控温45℃内滴加99％三乙胺，在该温度下缓慢(通氯速率为10kg/h)通入氯气，待通氯结束后，保温反应3小时。再升温至105℃，并搅拌30分钟开升温至140-145℃并保温10-12小时，测含量在99％以上则反应结束，在另一个反应釜内加水并冷冻至10℃以内，将反应好的物料放入水中，控温45℃以内，放料结束后保温30-35℃保温40分钟，抽滤，水洗再抽干后，将甩干的物料水浴控温80℃真空烘料8小时出料。
3、第三步合成水解物：
投入98％浓硫酸，控温40℃加入99％氯化物，加料完毕保温搅拌40分钟，后升温至120℃，并保温搅拌2小时检测终点，以氯化物的原料点消失为准。然后降温至60℃。在另一反应瓶内加入水。将物料放入水中，并控温40℃以内，放料结束后，保温搅拌40分钟，降温至20℃抽滤，滤饼用水洗涤再抽干。
4、hofmann降解反应：
反应釜中投入水，水解物折干，然后再加入颗料状氢氧化钠，控温30-35℃，并在此温度下保温1小时，然后控温25-30℃滴加次氯酸钠，以体系澄清为准，待料液澄清后加入活性炭搅拌1小时后压滤，将滤液保温30-35℃2小时后升温至50-55℃，然后保温10-12小时抽滤，并用水洗滤饼。另外在反应釜中投入三批的粗品，然后再投入水和粒碱，升温至50-55℃保温搅拌2小时离心，水洗滤饼。所述各组分的摩尔比为，羟基物：氯气：浓硫酸：次氯酸钠＝1：2.5：3.2：4.0
5、最后得到的韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶。其摩尔收率为89.2％，经hplc测得其纯度为94.6％。
实施例3
1、第一步合成羟基物：
投入纯化水和氨水，加料完毕降温至15℃以下，开始滴加99％氰乙酸甲酯约1小时滴完(生成氰基乙酰胺)，再滴加99％双乙甲酯(乙酰乙酸甲酯，发生缩聚反应)滴加时间约1小时，滴加结束后，保温10-15℃，30分钟，然后升温至20-25℃，并在此温度内保温1小时，再缓温升温至70-75℃，并在此温度内保温3小时。体系析出针状物料，并降温至20℃抽滤，母液抽至另一釜内升温至60-65℃用硫酸调ph值7，搅拌半小时ph不变，然后降温至15℃抽滤，母液进污水处理站。所得物料用热水90℃真空烘料12小时，烘干水分小于1％。
2、第二步合成氯化物：
投入所得的99％羟基物，加料结束后，控温45℃内滴加99％三乙胺，在该温度下缓慢(通氯速率为11kg/h)通入氯气，待通氯结束后，保温反应3小时。再升温至105℃，并搅拌30分钟开升温至140-145℃并保温10-12小时，测含量在99％以上则反应结束，在另一个反应釜内加水并冷冻至10℃以内，将反应好的物料放入水中，控温45℃以内，放料结束后保温30-35℃保温40分钟，抽滤，水洗再抽干后，将甩干的物料水浴控温80℃真空烘料8小时出料。
3、第三步合成水解物：
投入98％浓硫酸，控温40℃加入99％氯化物，加料完毕保温搅拌40分钟，后升温至120℃，并保温搅拌2小时检测终点，以氯化物的原料点消失为准。然后降温至60℃。在另一反应瓶内加入水。将物料放入水中，并控温40℃以内，放料结束后，保温搅拌40分钟，降温至20℃抽滤，滤饼用水洗涤再抽干。
4、hofmann降解反应：
反应釜中投入水，水解物折干，然后再加入颗料状氢氧化钠，控温30-35℃，并在此温度下保温1小时，然后控温25-30℃滴加次氯酸钠，以体系澄清为准，待料液澄清后加入活性炭搅拌1小时后压滤，将滤液保温30-35℃2小时后升温至50-55℃，然后保温10-12小时抽滤，并用水洗滤饼。另外在反应釜中投入三批的粗品，然后再投入水和粒碱，升温至50-55℃保温搅拌2小时离心，水洗滤饼。所述各组分的摩尔比为，羟基物：氯气：浓硫酸：次氯酸钠＝1：2.5：3：4。
5、最后得到的韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶。其摩尔收率为89.6％，经hplc测得其纯度为96.8％。
实施例4
1、第一步合成羟基物：
投入纯化水和氨水，加料完毕降温至15℃以下，开始滴加99％氰乙酸甲酯约1小时滴完(生成氰基乙酰胺)，再滴加99％双乙甲酯(乙酰乙酸甲酯，发生缩聚反应)滴加时间约1小时，滴加结束后，保温10-15℃，30分钟，然后升温至20-25℃，并在此温度内保温1小时，再缓温升温至70-75℃，并在此温度内保温3小时。体系析出针状物料，并降温至20℃抽滤，母液抽至另一釜内升温至60-65℃用硫酸调ph值7，搅拌半小时ph不变，然后降温至15℃抽滤，母液进污水处理站。所得物料用热水90℃真空烘料12小时，烘干水分小于1％。
2、第二步合成氯化物：
投入所得的99％羟基物，加料结束后，控温45℃内滴加99％三乙胺，在该温度下缓慢(通氯速率为12kg/h)通入氯气，待通氯结束后，保温反应3小时。再升温至105℃，并搅拌30分钟开升温至140-145℃并保温10-12小时，测含量在99％以上则反应结束，在另一个反应釜内加水并冷冻至10℃以内，将反应好的物料放入水中，控温45℃以内，放料结束后保温30-35℃保温40分钟，抽滤，水洗再抽干后，将甩干的物料水浴控温80℃真空烘料8小时出料。
3、第三步合成水解物：
投入98％浓硫酸，控温40℃加入99％氯化物，加料完毕保温搅拌40分钟，后升温至120℃，并保温搅拌2小时检测终点，以氯化物的原料点消失为准。然后降温至60℃。在另一反应瓶内加入水。将物料放入水中，并控温40℃以内，放料结束后，保温搅拌40分钟，降温至20℃抽滤，滤饼用水洗涤再抽干。
4、hofmann降解反应：
反应釜中投入水，水解物折干，然后再加入颗料状氢氧化钠，控温30-35℃，并在此温度下保温1小时，然后控温25-30℃滴加次氯酸钠，以体系澄清为准，待料液澄清后加入活性炭搅拌1小时后压滤，将滤液保温30-35℃2小时后升温至50-55℃，然后保温10-12小时抽滤，并用水洗滤饼。另外在反应釜中投入三批的粗品，然后再投入水和粒碱，升温至50-55℃保温搅拌2小时离心，水洗滤饼。所述各组分的摩尔比为，羟基物：氯气：浓硫酸：次氯酸钠＝1：2.24：3.03：3.84。
5、最后得到的韦拉平中间体2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶。其摩尔收率为90.1％，经hplc测得其纯度为98.2％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。