本发明属于化学合成技术领域。
背景技术：
我国是世界农业大国，随着时代的发展，畜牧业在国家经济与人民生活中扮演越来越重要的角色。纵观历史长河，我国畜牧业不断发展，尤其在改革开放后，取得了举世瞩目的成就。随着科技的进步与国家大力的扶持，畜牧业在朝着规模化、标准化、产业化和技术化迅猛发展。即使在这样一个高标准和高技术的现代畜牧业，也存在着多种困扰，在畜禽养殖过程中，畜禽受到多种疾病的威胁，寄生虫感染就是其中一大威胁。寄生虫感染可引起畜禽一系列疾病，甚至引起畜禽间传染，大大影响畜禽的产量与质量。
近年来全球畜牧业高度关注寄生球感染对畜禽的影响，我国也对此提高了治疗与研发投入，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺为一种广谱的抗寄生虫药物，其结构与其他的抗虫药物不同，与其他药物的无交叉耐药性。其主要结构中有腺嘌呤环存在，畜禽食用后，一条路径为通过代谢途径干扰寄生虫的繁殖，另外一条路径为通过畜禽的代谢转变为9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺衍生物，其抗虫性比原药增强。
目前国内外，已有9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺制备的相关报道。专利us4100159公开了一种腺嘌呤和2-氯-6氟苄氯为主要原料，甲基三辛基氯化铵为催化剂，正己烷与水为溶剂，采用两相搅拌、回流方式制备9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，再采用乙酸、水法制备精品，粗品中9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺含量为69.9%，3位副产物的含量较高，精制后，产品为白色或淡黄色粉末，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的总收率为60.9%，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的含量为89%。虽然该路线短，反应简单，但反应为两相回流搅拌反应，需加入相转移催化剂，且反应生成的3位副产物占比较高，影响最终9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的收率、含量；cn102532138a采用相同路线，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺收率与含量与美国专利相似。专利cn107698589a公开了一种腺嘌呤为原料，先与boc酸酐反应，保护6位的氨基，然后再与甲磺酰基保护的2-氯-6-氟苄醇进行取代反应，然后再水解得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺，产品为白色或淡黄色固体，收率为79.5%，hplc检测含量大于98%。该方法虽然降低了反应产物中3位副产物的生成，收率与产品含量也有一定提高，但路线较长，工艺较复杂，成本较高。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种高纯度9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的制备方法，制备过程为均相体系、反应条件温和，收率高；无需催化剂，原料工艺简单；制得的目标产物含量、纯度高，副产物含量低。
9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的制备方法，包括以下步骤：
（1）腺嘌呤盐的制备：在反应器中加入腺嘌呤、水和金属强碱，腺嘌呤、水和强碱的摩尔比为1:10～40:0.9～2，30～80℃温度下搅拌溶清，30～80℃减压蒸馏除去溶剂，得到腺嘌呤盐粗品；
（2）9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的制备：在装有腺嘌呤盐粗品的反应器中，在30～100℃的条件下加入酰胺类极性溶剂10-30倍（摩尔比）充分溶解后，冷却至温度-10～25℃时，加入2-氯-6氟苄氯0.9-3倍（摩尔比），加入完毕后反应1-6小时，反应结束减压蒸馏除去酰胺溶剂得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品；经过重结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品。
腺嘌呤、水和强碱的摩尔比为1:10～40:0.9～2。
步骤（2）中酰胺类极性溶剂的用量为腺嘌呤摩尔量的10～30倍。
步骤（2）中2-氯-6氟苄氯的加入量是腺嘌呤摩尔量的0.9～3倍。
酰胺类极性溶剂为二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺，可以是两者中的任意一种，也可以是两者任意比例的混合物。
强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
重结晶的步骤为：1）将粗品溶于90-95℃的乙酸中，2）将粗品-乙酸热溶液滴加入70-74℃的乙醇中，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺晶体析出，3）浑浊液降温、然后过滤，收集、洗涤，析出晶体。原理;高温下粗品在热乙酸溶解度大，随着乙醇的含量增大时，溶解度降低，副产物与9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺在这种乙酸-乙醇体系中溶解度也存在不同。
或者用甲醇代替乙醇，相应甲醇的温度为55-60℃。
本发明与us4100159相比，优点在于9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品中9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺含量由69.9%上升到85%，3位副产物含量由25%降低到12%，精制后产品为白色粉末，9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺产品纯度由89%上升到99%以上，总收率由60.9%上升到79.8%；且制备过程为均相体系、无催化剂、反应条件温和。与cn107698589a相比，本发明可在一个反应容器内制备9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺，且在收率提高0.3%，产品纯度提高1%，路线短，无需催化剂，制备所需原材料简单、易得，工艺简单，对设备要求强度低，操作简单。
本发明的有益效果在于：
本发明制备方法制备过程为均相体系、无催化剂、反应条件温和，收率高；无需催化剂，原料工艺简单；制得的目标产物含量、纯度高，副产物含量低。
附图说明
图1是9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的红外图谱解析。
图2是9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的高效液相色谱检测结果。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠8g，水60ml，腺嘌呤27g，搅拌加热至50℃，物料溶清后，减压将溶剂蒸出，向盛有固体的反应容器中加入二甲基甲酰胺260ml，加入完毕后继续搅拌并升温至60℃，维持温度、搅拌至固体溶清，冷却降温至10℃以下，滴加由35.8g2-氯-6氟苄氯和40ml二甲基甲酰胺配成的混合溶液，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后，加热减压除去溶剂二甲基甲酰胺，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品42.7g，收率为79.8%，经hplc检测含量为99.1%。
实施例2
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠8g，水60ml,腺嘌呤27g，搅拌加热至50℃，物料溶清后，减压将溶剂蒸出，向盛有固体的反应容器中加入二甲基乙酰胺260ml，加入完毕后继续搅拌并升温至60℃，维持温度、搅拌至固体溶清，冷却降温至10℃以下，滴加由35.8g2-氯-6氟苄氯和40ml二甲基乙酰胺配成的混合溶液，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后，加热减压除去溶剂二甲基乙酰胺，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品40.2g，收率为75.1%，经hplc检测含量为99.1%。
实施例3
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠4g，水30ml，腺嘌呤13.5g，搅拌加热至50℃，物料溶清后，向反应容器中加入实施例1蒸馏回收的二甲基甲酰胺100ml，冷却降温至10℃以下，滴加由17.9g2-氯-6氟苄氯和20ml二甲基甲酰胺配成的混合溶液，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后，加热减压除去溶剂二甲基甲酰胺，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品18.95g，收率为71.0%，经hplc检测含量为98.4%。
实施例4
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠4g，水30ml，腺嘌呤13.5g，搅拌加热至50℃，物料溶清后，加压将溶剂蒸出，向盛有固体的反应容器中加入二甲基乙酰胺130ml，加入完毕后继续搅拌并升温至60℃，维持温度、搅拌至固体溶清，冷却降温至25℃，滴加由17.9g2-氯-6氟苄氯和20ml二甲基乙酰胺配成的混合溶液，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后，加热减压除去溶剂二甲基乙酰胺，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过甲醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品19.9g，收率为74.4%，经hplc检测含量为98.0%。
实施例5
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠4g，水30ml，腺嘌呤13.5g，搅拌加热至60℃，物料溶清后，向反应容器中滴加17.9g2-氯-6氟苄氯、2.56g三辛基甲基氯化铵和120ml正己烷配成的混合溶液，滴加完毕后快速搅拌回流反应6h，反应结束后，用布氏漏斗分离固液，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品17.1g，收率为64.2%，经hplc检测含量为97.2%。
实施例6
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入氢氧化钠8g，水145ml，腺嘌呤27g，搅拌加热至80℃，物料溶清后，减压将溶剂蒸出，向盛有固体的反应容器中加入二甲基甲酰胺160ml，加入完毕后继续搅拌并升温至60℃，维持温度、搅拌至固体溶清，冷却降温至10℃以下，滴加由57g2-氯-6氟苄氯和70ml二甲基乙酰胺配成的混合溶液，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后，加热减压除去混合溶剂，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品40.9g，收率为76.1%，经hplc检测含量为99.0%。
实施例7
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠4g，水20ml，腺嘌呤13.5g，搅拌加热至40℃，物料溶清后，向反应容器中滴加17.9g2-氯-6氟苄氯、2.56g三辛基甲基氯化铵和120ml正己烷配成的混合溶液，滴加完毕后快速搅拌回流反应6h，反应结束后，用布氏漏斗分离固液，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品17.0g，收率为63.9%，经hplc检测含量为97.9%。
实施例8
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠8g，水60ml，腺嘌呤13.5g，搅拌加热至60℃，物料溶清后，向反应容器中滴加17.9g2-氯-6氟苄氯、2.56g三辛基甲基氯化铵和120ml正己烷配成的混合溶液，滴加完毕后快速搅拌回流反应6h，反应结束后，用布氏漏斗分离固液，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品16.7g，收率为62.5%，经hplc检测含量为97.1%。
实施例9
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流装置的500ml四口烧瓶中，加入氢氧化钠6g，水40ml，腺嘌呤13.5g，搅拌加热至50℃，物料溶清后，向反应容器中滴加17.9g2-氯-6氟苄氯、2.56g三辛基甲基氯化铵和120ml正己烷配成的混合溶液，滴加完毕后快速搅拌回流反应6h，反应结束后，用布氏漏斗分离固液，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品16.6g，收率为62.4%，经hplc检测含量为98.1%。
实施例10
向装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入氢氧化钠8g，水125ml，腺嘌呤27g，搅拌加热至80℃，物料溶清后，减压将溶剂蒸出，向盛有固体的反应容器中加入二甲基甲酰胺80ml，加入完毕后继续搅拌并升温至60℃，维持温度、搅拌至固体溶清，冷却降温至10℃以下，滴加由40g2-氯-6氟苄氯和60ml二甲基甲酰胺配成的混合溶液，滴加完毕后继续反应2h，反应结束后，加热减压除去溶剂二甲基甲酰胺，得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺粗品，经过乙醇法结晶可得到9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺精品41.2g，收率为77.1%，经hplc检测含量为99.1%。