本发明涉及天然产物黄绵马酸bb的全合成优化方法，属于有机化学技术领域。
背景技术
香鳞毛蕨(dryopterisfragrans)为鳞毛蕨科(dryopteridaceae)植物。据民间记载，其被广泛用于治疗各种由真菌引起的皮肤病，如脚气、痤疮、皮癣等。
香鳞毛蕨所含的化学成分较为复杂，其中双环型间苯三酚类化合物，具有广泛的生物活性，表现出了良好的抗真菌、抗细菌、抗病毒、抗肿瘤、抗肝纤维化、抗氧化等活性。其中黄绵马酸bb对红色毛癣菌的最低抑菌浓度(mic80)达到10μg/ml，对石膏样小孢子菌的mic80达到20μg/ml。
目前黄绵马酸bb的获取途径主要是从植物中分离提纯，繁琐且效率低。化学合成无疑是大量且快速得到天然化合物的有效途径之一。目前仅有一篇文献(cn107837247a)报道了黄绵马酸bb的全合成，但其存在路线较长、多次柱层析、产率较低、使用有毒含氰试剂等缺点。因此，发展更优的合成路线和方法具有重要意义。
本发明从经济易得的间苯三酚出发合成了双酰化的间苯三酚，再经碘甲烷对碳环进行双甲基化，脱除单分子酰基得到中间体3；以间苯三酚为原料，经甲酰化得到醛基间苯三酚，还原醛基为甲基，再酰化得到中间体6；上述两个片段通过eschenmoser′ssalt拼合得到黄绵马酸bb。该法以42％的总收率实现了黄绵马酸bb的全合成，原料经济易得，操作简单，收率较高，适合放大生产，可为其生物活性研究提供大量原料。
技术实现要素：
本发明的目的是提供黄绵马酸bb的优化的全合成路线和方法。
本发明的黄绵马酸bb具体路线和方法如下：
该路线和方法具有以下优点：1、将原路线的8步反应减少为7步，同时总产率由19％提升为42％。2、化合物2的合成反应时间由36h缩短至6h，产率由63.3％提升至接近定量。3、操作简单，中间体或终产物以重结晶纯化，避免了文献中多次使用的柱层析，适合放大生产。4、其中醛基还原为甲基应用了不添加汞的clemmensen还原，避免了文献中危险含氰还原剂的使用，该方法安全且绿色环保。
本发明包含以下步骤：
步骤a：将间苯三酚溶于三氟化硼乙醚，加入丁酸，100℃加热反应，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得到中间体1。
步骤b：将中间体1溶于有机溶剂，冰浴下加入强碱，然后加入碘甲烷，40℃加热反应，可以定量收率得到中间体2，无需进一步纯化；所述有机溶剂可为甲醇、乙醇或其混合物；所述强碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
步骤c：将中间体2溶于80％硫酸，80℃加热反应，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得到中间体3；
步骤d：将间苯三酚溶于有机溶剂，加入一定量水，经vilsmeier-haaucf反应，可以几乎定量收率得到中间体4，无需进一步纯化；
步骤e：将中间体4溶于有机溶剂，加入锌粉，冰浴下加入浓盐酸搅拌反应，可以定量收率得到中间体5，无需进一步纯化；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环或其混合物。
步骤f：将中间体5溶于硝基苯，冰浴下加入三氯化铝，加入丁酰氯，65℃加热反应，经石油醚/乙酸乙酯重结晶得到中间体6；
步骤g：将中间体3溶于二氯甲烷，冰浴下加入eschenmoser′ssalt(n，n-二甲基亚甲基碘化铵)，冰浴搅拌一定时间后，加入中间体6，回流反应，经乙腈重结晶得黄绵马酸bb。
具体实施方式
中间体1的合成：于1l单颈瓶，加入无水间苯三酚(20g，0.159mol)，丁酸(43.5ml，0.476mol)，三氟化硼乙醚溶液(180ml)，氮气保护，100℃反应2.5h，冷却后倒入600ml冰水中，分液，水层乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，有机相减压蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(8∶1，v/v)200ml重结晶，得浅黄色固体38g，收率89％。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ16.27(s，1h)，14.95(s，1h)，7.03(s，1h)，5.81(s，1h)，3.07(t，j＝7.4hz，4h)，1.72(h，j＝7.4hz，4h)，1.00(t，j＝7.4hz，6h).esi-msm/z267.10[m+h]+.
中间体2的合成：于500ml两颈瓶，将中间体1(10g，0.038mol)溶于200ml甲醇，氮气保护，冰浴下加入甲醇钠(11.16g，0.206mol)，之后再缓慢用注射器加入碘甲烷(9.35ml，0.150mol)，加毕升温至40℃反应3h，之后再补加甲醇钠(4.06g，0.075mol)和碘甲烷(4.68ml，0.075mol)，40℃继续反应3h。冰浴下用盐酸调ph至弱酸性，减压蒸出溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，5％亚硫酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，无需进一步纯化，得白色固体11g，收率99％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ18.30(s，2h)，2.98(t，j＝7.5hz，4h)，1.62(h，j＝7.3hz，4h)，1.34(s，6h)，0.94(t，j＝7.4hz，6h).esi-msm/z295.14[m+h]+.
中间体3的合成：于500ml单颈瓶，加入中间体2(10g，0.034mol)，加入80％硫酸(130ml)，升温至50℃搅拌，待完全溶解后，升温至80℃反应40min，将反应液缓慢倒入三倍体积的冰水中，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(4∶1，v/v)25ml重结晶，得白色固体5.5g，收率72％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ18.48(s，1h)，12.58(s，1h)，5.43(s，1h)，2.88(t，j＝7.5hz，2h)，1.55(h，j＝7.5hz，2h)，1.26(s，6h)，0.91(t，j＝7.4hz，3h).esi-msm/z225.12[m+h]+.
中间体4的合成：于1l单颈瓶，加入无水间苯三酚(30g，0.238mol)，dmf(36.68ml，0.475mol)，水(4.29ml，0.237mol)，乙酸乙酯(450ml)，冰浴下缓慢滴加三氯氧磷(44.21ml，0.475mol)，加毕，移至室温反应1h，过滤，乙酸乙酯洗，将滤饼置于500ml单颈瓶，加水(150ml)，氮气保护，升温至回流后维持10min，自然冷却至室温后放冰箱冷藏1h，过滤，水洗，收集滤饼，真空干燥，无需进一步纯化，得白色固体36g，收率98％。2hnmr(300mhz，dmso-d6)δ11.53(s，2h)，10.72(s，1h)，9.99(s，1h)，5.85(s，2h).esi-msm/z155.06[m+h]+.
中间体5的合成：于500ml单颈瓶，加入中间体4(10g，0.065mol)，乙酸乙酯(25ml)，乙醚(25ml)，锌粉(12.73g，0.194mol)，冰浴，剧烈搅拌下缓慢滴加浓盐酸(33ml)，加毕，继续反应10min，过滤除去锌粉，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，无需进一步纯化，得白色固体9g，收率99％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.82(s，2h)，8.70(s，1h)，5.77(s，2h)，1.81(s，3h).esi-msm/z141.03[m+h]+.
中间体6的合成：于250ml单颈瓶，加入中间体5(5g，0.036mol)，硝基苯(40ml)，分三批加入无水三氯化铝(19.03g，0.142mol)，搅拌30min后加入丁酰氯(4.08ml，0.039mol)，氮气保护，65℃反应24h。将反应液倒入150ml冰水中，乙酸乙酯萃取，再用2mol/l的氢氧化钠水溶液反萃有机层，对水层用浓盐酸调酸，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(4∶1，v/v)50ml重结晶，得白色固体5.8g，收率77％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ14.06(s，1h)，10.52(s，1h)，10.28(s，1h)，6.00(s，1h)，2.96(t，j＝7.2hz，2h)，1.82(s，3h)，1.60(h，j＝7.3hz，2h)，0.90(t，j＝7.3hz，3h).esi-msm/z211.10[m+h]+.
黄绵马酸bb的合成：于250ml两颈瓶，加入中间体3(3g，0.013mol)，二氯甲烷(90ml)，氮气保护，冰浴冷却10min，迅速加入n，n-二甲基亚甲基碘化铵(2.6g，0.014mol)，继续冰浴反应2h，加入中间体6(2.8g，0.013mol)，升温至回流反应5h。加水，二氯甲烷萃取，0.5mol/l盐酸洗，饱和食盐水洗，减压蒸出溶剂，乙腈30ml重结晶得浅黄色固体4g，收率67％。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ18.56(s，1h)，15.95(s，1h)，11.47(s，1h)，10.05(s，1h)，5.50(s，1h)，3.54(s，2h)，3.18(t，j＝7.4hz，2h)，3.10(t，j＝7.6hz，2h)，2.11(s，3h)，1.84-1.65(m，4h)，1.49(s，6h)，1.06-0.96(m，6h).esi-msm/z447.21[m+h]+。