吡啶脲类化合物及其制备方法和制药用途与流程

本发明属于生物医药领域，涉及吡啶脲类化合物及其制备方法和制药用途，特别是在制备抗革兰阳性菌药物中的应用。

背景技术：

据报道，至上个世纪30年代弗莱明发现青霉素以来，抗生素的广泛使用挽救了千万人的健康，同时也导致大量细菌的耐药，以阳性耐药菌为代表的mrsa(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)已上升为临床分离阳性致病菌的第一位，而治疗mrsa的“最后一道防线”万古霉素也已经被征服。

研究显示，mrsa产生耐药性的机制多种多样，包括靶标的改变(pbp2a)、菌膜通透性的降低、外排泵的影响、广谱水解酶的产生等；所述耐药机制致使之前广泛使用的β-内酰胺类、糖肽类、四环素类、喹诺酮类等面临失效；因此，基于新靶点的抗菌药研究具有重大的实践意义。

目前已知，螺旋酶和拓扑异构酶iv是细菌特有的并在dna复制、转录和重组过程中不可或缺的酶，其中螺旋酶由同源二聚体(gyra)2(gyrb)2组成，拓扑异构酶iv则由同源二聚体(parc)2(pare)2组成，其结构在不同的菌种间高度保守，其为发现广谱的抗菌药奠定了基础；在氨基酸序列和蛋白空间结构上，gyra与parc相似、gyrb与pare相似，其为找到双靶点的小分子抑制剂提供了有利条件；当前作用于gyrb和pare的双重抑制剂尚主要处于临床前研究阶段，由于双靶点同时突变的几率较低，因此，该类活性小分子不易出现耐药。

基于现有技术的研究现状，本申请的发明人拟提供一种gyrb/pare双重抑制剂及其药用用途。

技术实现要素：

本发明的第一目的是针对现有技术的不足，提供一类gyrb/pare双重抑制剂，具体涉及吡啶脲类化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的第二目的是提供如上所述的吡啶脲类化合物的制备方法。

本发明的第三目的是，提供如上所述的吡啶脲类化合物或其药学上可接受的盐类的用途。

本发明的目的通过如下技术方案施现：

本发明提供了一种吡啶脲类化合物，其特征在于，所述化合物为式ⅰ所示化合物

其中，

r1选自

r2选自

r3选自c1-6烷基；

r4选自

r5、r6、r7、r8独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、c1-6烷氧基、羟基、c1-6烷基、酰氧基、酰胺基、三氟甲基、或r5、r6、r7中任意2个形成含氧原子的6元杂环；

r9选自h、c1-6烷基；

r10选自三氟甲基、二氟甲基、三氟甲硫基、c1-6烷基；

n为0、1、2、3。

在本发明的实施方案中，r5、r6、r7、r8独立地选自氢、氯、氰基、甲氧基、羟基、甲基、乙酰氧基、或r5、r6、r7中任意2个形成二氧六环；

在本发明的实施方案中，r5、r6、r7至少有两个不为氢；

在本发明的实施方案中，r3为乙基；

在本发明的实施方案中，r9为甲基；

在本发明的实施方案中，r4选自

在本发明的实施方案中，r2选自

在本发明的实施方案中，r1为

在本发明的实施方案中，r1为

在本发明的实施方案中，吡啶脲类化合物及其药用盐选自：

本发明所述的吡啶脲类化合物药学上可接受的盐类，包括其有机碱盐、无机碱盐、有机酸盐或无机酸盐；其中，所述无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠；所述有机碱包括但不限于甲胺、乙胺、三乙胺；所述有机酸包括但不限于富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸；所述无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸。

本发明提供了所述的吡啶脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：

化合物1a-1i、1w-1z，制备方法的反应流程如下：

scheme1

包括步骤：

1)合成中间体2的一般方法：将化合物1溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入n-碘代丁二酰亚胺(nis)，70℃条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到中间体2；

2)合成中间体3的一般方法：将中间体2溶于有机溶剂如吡啶、1,2-二氯乙烷等，然后加入异氰酸乙酯，70℃-110℃下搅拌至反应完全，旋除溶剂，残余物用叔丁基甲醚洗，得中间体3；

3)合成目标化合物4的一般方法：将化合物3和不同的芳基硼酸(酯)溶于有机溶剂如1,4-二氧六环中，惰性气体保护下，加入pd(dppf)cl2、碳酸钾水溶液，80℃-100℃条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物4；

4)合成目标化合物5的一般方法：将中间体4溶于有机溶剂如二氯甲烷，在0℃条件下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液，然后室温搅拌至反应完全，加甲醇淬灭反应后，经lc-ms制备分离纯化得到目标化合物5；

5)合成目标化合物6的一般方法：将中间体5溶于有机溶剂如吡啶，加入乙酸酐，然后室温搅拌至反应完全，旋除溶剂后，残余物经色谱柱分离得到目标化合物6；

6)合成目标化合物7的一般方法：将化合物3和不同的芳基硼酸(酯)溶于有机溶剂如1,4-二氧六环中，惰性气体保护下，加入pd(dppf)cl2、碳酸钾水溶液，80℃-100℃条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物7。

化合物1j-1v，制备方法的反应流程如下：

scheme2

包括步骤：

1)合成中间体8的一般方法：将3和5-氯-3-吡啶硼酸溶于有机溶剂如1,4-二氧六环中；惰性气体保护下，加入pd(dppf)cl2、碳酸钾水溶液，80℃-100℃条件下搅拌至反应完全，旋除溶剂，残余物用水洗、叔丁基甲基醚洗，得中间体8；

2)合成目标化合物9的一般方法：将8和不同的芳基硼酸(酯)溶于有机溶剂如正丁醇和水中；惰性气体保护下，加入醋酸钯、2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(xphos)和氢氧化铯水溶液，室温下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物9。

进一步，本发明提供了如上任一所述的吡啶脲类化合物在制备抗革兰阳性菌药物中的应用；所述的革兰阳性菌为葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐利奈唑胺葡萄球菌、肠球菌、耐万古霉素肠球菌、肺炎链球菌；对本发明的化合物进行体外抗菌活性测试，实验结果显示，所述的部分化合物具有较优的抗mrsa、抗耐万古霉素肠球菌和抗耐利奈唑胺葡萄球菌的活性；结果表明，本发明所述的化合物及其盐类可用于抗革兰阳性菌。

本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的上述的吡啶脲类化合物及其药用盐以及药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可用于抗革兰阳性菌。

本发明提供了吡啶脲类化合物及其制备方法和药用用途，特别是在制备抗革兰阳性菌药物中的应用。本发明所述吡啶脲类化合物及其盐的经实验结果表明，所述化合物具有单独或联用抗革兰阳性菌活性，可用于制备抗耐甲氧西林葡萄球菌、耐利奈唑胺葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、肠球菌、葡萄球菌和肺炎链球菌的药物。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，但这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1：5-iodo-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)pyridin-2-amine

称取2-氨基-4-(3-三氟甲基-1h-吡唑-1-基)吡啶(11.6g，50.9mmol)，置于250ml三颈瓶中，加入n,n-二甲基甲酰胺(120ml)，加入n-碘代丁二酰亚胺(nis)(12.5g，55.3mmol)，60℃下搅拌过夜。冷却后加水，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物用叔丁基甲醚洗，得灰色固体11.5g，收率64％。

实施例2

1-ethyl-3-(5-iodo-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)urea

将上述中间体10(11.5g,32.5mmol)置于250ml茄型瓶中，溶于吡啶(100ml)后再加入异氰酸乙酯(12ml)，90℃条件下搅拌过夜。反应冷却后浓缩，残余物经叔丁基甲基醚洗，得到白色固体8.6g，收率62％。

实施例3：

1-(5'-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

将中间体11(2g,4.7mmol)和5-(2,3-二甲氧基苯基)吡啶-3-硼酸酯(1.92g，5.64mmol)溶于1,4-二氧六环(47ml)，在惰性气体保护下加入pd(pph3)2cl2(383mg，0.47mmol)、碳酸钾(1.3g，9.4mmol)和水(4.7ml)然后在100℃下搅拌至原料反应完全。冷却后旋除溶剂，残余物中加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经色谱柱分离得白色固体1a1.7g，产率为70％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),8.63(d,j＝2.0hz,1h),8.52(s,1h),8.33(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.93(s,1h),7.48–7.40(m,2h),7.16–7.07(m,2h),6.95(d,j＝2.4hz,1h),6.80(dd,j＝6.7,2.5hz,1h),3.84(s,3h),3.51(s,3h),3.25–3.13(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.38,154.18,152.76,149.71,148.53,147.17,145.97,145.33,142.78(q,j＝37.0hz),135.81,134.31,133.02,131.06,130.00,124.33,121.77,121.49,121.02(q,j＝267.0hz),113.25,107.21,106.04,60.15,55.79,33.92,15.18.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.77(s,3f).hrms(esi)calcdforc25h24f3n6o3⁺[(m+h)⁺]513.1857,found513.1864。

实施例4：

1-(5'-(2,3-dihydroxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

称取上述中间体1a(1g，1.95mmol)，置于50ml茄型瓶中，加入二氯甲烷(20ml)，冰水浴中搅拌5分钟，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(20ml，1m)，室温搅拌过夜，滴加甲醇淬灭反应，旋除溶剂，残余物经lc-ms分离纯化得到白色固体1b520mg，收率55％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),9.57(s,1h),8.73(d,j＝1.4hz,1h),8.60(s,1h),8.52(s,1h),8.22(d,j＝1.6hz,1h),8.00(s,1h),7.92(s,1h),7.49(s,1h),7.45(s,1h),6.95(d,j＝1.9hz,1h),6.82(d,j＝7.5hz,1h),6.69(t,j＝7.8hz,1h),6.60(d,j＝7.4hz,1h),3.25–3.12(m,2h),1.10(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.33,154.20,149.71,148.77,146.25,145.65,145.27,142.81(q,j＝37.0hz),142.81,135.65,134.34,133.94,129.81,124.33,121.57,121.06(q,j＝267.0hz),120.31,119.37,115.26,107.26,106.12,33.94,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.68(s,3f).hrms(esi)calcdforc23h20f3n6o3⁺[(m+h)⁺]485.1543,found485.1548。

实施例5：

3-(6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-phenylenediacetate

将中间体1b(484mg,1mmol)溶于吡啶(10ml)，加入乙酸酐(1ml，10mmol)然后在室温下搅拌至原料反应完全。旋除溶剂，残余物经色谱柱分离得白色固体1c280mg，产率为49％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.59(s,1h),8.51(s,2h),8.24(s,1h),8.07(s,1h),7.94(s,1h),7.54(s,1h),7.42(t,j＝7.7hz,2h),7.37(d,j＝7.2hz,1h),7.28(d,j＝7.4hz,1h),6.96(d,j＝1.8hz,1h),3.24–3.15(m,2h),2.29(s,3h),2.13(s,3h),1.10(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.15,167.90,154.50,154.20,149.80,148.06,147.57,145.29,142.83(q,j＝37.0hz),142.82,139.54,135.68,134.24,132.19,131.69,130.53,127.61,126.86,123.95,121.18,120.99(q,j＝268.0hz),107.05,106.12,33.95,20.35,19.85,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.82(s,3f).hrms(esi)calcdforc27h24f3n6o5⁺[(m+h)⁺]569.1755,found569.1760。

实施例6：

1-(5'-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例3相同的方法，得到白色固体1d1.3g，收率80％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.83(d,j＝1.8hz,1h),8.57(s,1h),8.20(d,j＝1.7hz,1h),8.03(d,j＝1.6hz,1h),7.94(s,1h),7.69(s,1h),7.45(s,1h),7.22–7.13(m,2h),7.07–7.01(m,1h),6.97(d,j＝2.5hz,1h),3.81(d,j＝11.7hz,6h),3.24–3.13(m,2h),1.10(t,j＝6.9hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.36,154.17,149.86,149.21,149.17,146.73,146.42,145.24,142.78(q,j＝37.7hz),135.06,134.35,133.23,130.28,129.04,121.40,120.02(q,j＝267.0hz),119.13,112.18,110.44,107.11,106.00,55.56(d,j＝2.4hz),33.91,15.17.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.68(s,3f).hrms(esi)calcdforc25h24f3n6o3⁺[(m+h)⁺]513.1857,found513.1861。

实施例7：

1-(5'-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例4相同的方法，得到白色固体1e650mg，收率57％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),9.30(s,1h),9.05(s,1h),8.68(d,j＝2.0hz,1h),8.55(s,1h),8.17(d,j＝1.9hz,1h),8.01(s,1h),7.92(s,1h),7.52(t,j＝1.9hz,1h),7.44(s,1h),7.01(d,j＝1.9hz,1h),6.95(d,j＝2.4hz,1h),6.85(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),6.81(d,j＝8.2hz,1h),3.26–3.14(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.33,154.20,149.77,146.32,145.99,145.82,145.30,142.79(q,j＝37.0hz),135.41,134.39,132.84,130.23,127.68,121.62,121.05(q,j＝276.0hz),117.98,116.05,114.07,107.22,106.06,33.93,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.69(s,3f).hrms(esi)calcdforc23h20f3n6o3⁺[(m+h)⁺]485.1543,found485.1547。

实施例8：

4-(6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-1,2-phenylenediacetate

采用与实施例5相同的方法，得到白色固体1f230mg，收率80％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.86(t,j＝6.7hz,1h),8.59(s,1h),8.24(d,j＝1.6hz,1h),8.03(d,j＝1.3hz,1h),7.94(s,1h),7.94(s,1h),7.75(d,j＝1.9hz,1h),7.62(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.56(d,j＝2.0hz,1h),7.44(s,1h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),6.95(d,j＝2.4hz,1h),3.25–3.12(m,2h),2.35–2.28(m,6h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.15,168.11,154.47,154.20,149.94,147.80,146.56,145.29,142.84(q,j＝37.0hz),142.52,142.22,135.16,134.46,133.87,133.58,130.46,124.98,124.29,122.06,121.26,121.04(q,j＝267.0hz),107.17,106.11,33.95,20.33,20.22,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.75(s,3f).hrms(esi)calcdforc27h24f3n6o5⁺[(m+h)⁺]569.1755,found569.1760。

实施例9：

1-(5-(5,6-dimethoxyquinolin-3-yl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)-3-ethylurea

采用与实施例3相同的方法，得到白色固体1g1.4g，收率58％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.50(s,1h),8.13(d,j＝2.0hz,1h),8.05(d,j＝1.8hz,1h),7.96(s,1h),7.88(s,1h),7.44(s,1h),7.35(s,1h),7.28(s,1h),6.88(d,j＝2.3hz,1h),3.93(s,3h),3.89(s,3h),3.26–3.15(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.21,154.13,152.50,150.02,149.81,147.01,145.15,143.66,142.73(q,j＝38.0hz),134.22,133.34,125.78,122.88,121.89,121.04(q,j＝267.0hz),107.37,106.97,106.04,105.65,55.69,55.67,33.92,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.68(s,3f).hrms(esi)calcdforc23h22f3n6o3⁺[(m+h)⁺]487.1700,found487.1705。

实施例10：

1-(5-(5,6-dihydroxyquinolin-3-yl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)pyridin-2-yl)-3-ethylurea

采用与实施例4相同的方法，得到黄色固体1h620mg，收率67％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),9.95(s,1h),9.53(s,1h),8.50(s,1h),8.05(d,j＝2.1hz,1h),7.92(s,1h),7.88–7.79(m,2h),7.46(s,1h),7.20(s,1h),7.05(s,1h),6.87(d,j＝2.3hz,1h),3.25–3.14(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.26,153.98,150.65,149.99,147.75,146.06,145.15,143.33,142.71(q,j＝38.0hz),134.27,132.71,124.64,122.72,122.18,121.11(q,j＝267.0hz),110.27,108.69,107.10,106.00,33.95,15.23.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.62(s,3f).hrms(esi)calcdforc21h18f3n6o3⁺[(m+h)⁺]459.1387,found459.1389。

实施例11：

3-(6-(3-ethylureido)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)quinoline-5,6-diyldiacetate

采用与实施例5相同的方法，得到白色固体1i340mg，收率73％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.55(s,1h),8.36(d,j＝2.1hz,1h),8.31(d,j＝1.7hz,1h),7.99(s,2h),7.88(d,j＝8.2hz,2h),7.44(s,1h),6.89(d,j＝2.4hz,1h),3.26–3.15(m,2h),2.42–2.31(m,6h),1.11(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.36,168.22,154.51,154.17,150.41,150.32,145.14,144.55,144.05,142.93(q,j＝37.0hz),141.63,134.74,134.35,128.28,125.59,122.04,120.98(q,j＝267.0hz),120.96,120.92,106.77,106.27,33.94,20.36,20.30,15.19.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.75(s,3f).hrms(esi)calcdforc25h22f3n6o5⁺[(m+h)⁺]543.1598,found543.1598。

实施例12：

1-(5'-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

将中间体11(17g,40mmol)和5-氯吡啶-3-硼酸(9.42g，60mmol)溶于1,4-二氧六环(300ml)，在惰性气体保护下加入pd(pph3)2cl2(3.26g，4mmol)、碳酸钠(8.48g，80mmol)和水(80ml)然后在80℃下搅拌至原料反应完全。冷却后旋除溶剂，残余物中加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经色谱柱分离得白色固体15.8g，产率为96％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.56(d,j＝1.8hz,1h),8.48(s,1h),8.18(s,1h),8.10(d,j＝1.0hz,1h),7.94(s,1h),7.64(d,j＝1.8hz,1h),7.40(s,1h),6.96(d,j＝2.2hz,1h),3.25–3.13(m,2h),1.09(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.68,154.13,149.90,147.02,146.92,145.16,142.88(q,j＝37.8hz),135.47,134.28,132.05,130.73,120.94(q,j＝267.0hz),120.01,106.85,106.13,33.93,15.15.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.91(s,3f).hrms(esi)calcdforc17h15clf3n6o⁺[(m+h)⁺]411.0942,found411.0952。

实施例13：

1-ethyl-3-(4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-5'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)urea

将中间体12(410mg,1mmol)和3,4,5-三甲氧基苯硼酸(318mg，1.5mmol)溶于正丁醇(5ml)，在惰性气体保护下加入醋酸钯(22mg，0.1mmol)、xphos(51mg，0.125mmol)、氢氧化铯水溶液(0.3ml，50％)和水(1ml)然后在室温下搅拌至原料反应完全。往反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经色谱柱分离得白色固体1j450mg，产率为83％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),8.88(d,j＝2.0hz,1h),8.57(s,1h),8.22(d,j＝1.9hz,1h),8.04(d,j＝1.3hz,1h),7.95(s,1h),7.76(s,1h),7.45(s,1h),6.99(d,j＝2.3hz,1h),6.89(s,2h),3.84(s,6h),3.67(d,j＝10.8hz,3h),3.26–3.13(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.41,154.20,153.37,149.97,147.24,146.80,145.23,142.83(q,j＝37.7hz),137.81,135.27,134.33,133.72,132.16,130.32,121.24,121.03(q,j＝267.0hz),107.04,106.02,104.41,60.03,56.00,33.94,15.19.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.67(s,3f).hrms(esi)calcdforc26h26f3n6o4⁺[(m+h)⁺]543.1962,found543.1984。

实施例14：

1-ethyl-3-(4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-5'-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)urea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1k460mg，收率85％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.56(s,1h),8.60(d,j＝2.0hz,1h),8.51(s,1h),8.27(d,j＝2.1hz,1h),8.02(d,j＝1.5hz,1h),7.92(s,1h),7.49–7.40(m,2h),6.99–6.93(m,2h),6.88(d,j＝8.8hz,1h),3.83(s,3h),3.77(s,3h),3.57(s,3h),3.25–3.14(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.37,154.21,153.75,150.79,149.74,148.41,146.75,145.33,142.79(q,j＝37.7hz),142.04,135.65,134.32,133.01,130.01,124.53,123.58,121.56,121.05(q,j＝267.0hz),108.32,107.20,106.06,60.74,60.41,55.91,33.94,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.75(s,3f).hrms(esi)calcdforc26h26f3n6o4⁺[(m+h)⁺]543.1962,found543.1984。

实施例15：

1-(5'-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1l440mg，收率86％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.76(d,j＝2.1hz,1h),8.56(s,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),8.03(d,j＝1.4hz,1h),7.93(s,1h),7.60(t,j＝2.0hz,1h),7.44(s,1h),7.15(d,j＝2.1hz,1h),7.08(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.94(dd,j＝8.5,5.4hz,2h),4.28(s,4h),3.24–3.15(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.38,154.20,149.85,146.86,146.31,145.28,143.85,143.82,142.82(q,j＝37.7hz),134.64,134.40,133.20,130.29,129.67,121.46,121.04(q,j＝267.0hz),119.70,117.59,115.38,107.20,106.06,64.17,64.07,33.94,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.69(s,3f).hrms(esi)calcdforc25h22f3n6o3⁺[(m+h)⁺]511.1700,found511.1716。

实施例16：

1-(5'-(3-chloro-4,5-dimethoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1m200mg，收率37％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.88(d,j＝2.0hz,1h),8.58(s,1h),8.23(d,j＝1.8hz,1h),8.02(s,1h),7.95(s,1h),7.79(s,1h),7.44(s,1h),7.32(d,j＝1.8hz,1h),7.28(d,j＝1.7hz,1h),6.97(d,j＝2.3hz,1h),3.92(s,3h),3.79(s,3h),3.27–3.14(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.42,154.17,153.90,149.99,147.67,146.71,145.22,144.78,142.82(q,j＝37.0hz),134.38,133.87,133.77,133.33,130.37,127.56,121.16,121.01(q,j＝267.0hz),119.70,110.59,107.05,106.02,60.25,56.29,33.92,15.18.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.69(s,3f).hrms(esi)calcdforc25h23f3n6o3⁺[(m+h)⁺]547.1467,found547.1482。

实施例17：

1-(5'-(3,4-bis(2-methoxyethoxy)phenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1n500mg，收率83％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.82(s,1h),8.56(s,1h),8.19(s,1h),8.02(s,1h),7.94(s,1h),7.71(s,1h),7.46(s,1h),7.22(s,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.95(s,1h),4.16(d,j＝16.4hz,4h),3.68(d,j＝2.5hz,4h),3.34(s,6h),3.25–3.13(m,2h),1.10(t,j＝7.0hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.38,154.20,149.89,148.76,148.69,146.79,146.42,145.25,142.80(q,j＝37.7hz),134.95,134.35,133.30,130.31,129.46,121.41,121.04(q,j＝267.0hz),119.56,114.33,112.53,107.10,106.00,70.42,70.40,68.09,58.20,33.93,15.18.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.71(s,3f).hrms(esi)calcdforc29h32f3n6o5⁺[(m+h)⁺]601.2381,found601.2408。

实施例18：

1-(5'-(3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1o433mg，收率80％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.92(d,j＝2.0hz,1h),8.59(s,1h),8.18(d,j＝1.8hz,1h),8.02(d,j＝1.3hz,1h),7.94(d,j＝11.7hz,2h),7.68–7.61(m,2h),7.44(s,1h),6.96(d,j＝2.3hz,1h),3.98–3.94(m,6h),3.24–3.15(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.46,154.17,152.58,150.78,150.07,147.90,146.72,145.19,142.82(q,j＝37.7hz),134.37,134.01,133.49,133.17,130.45,122.37,121.07,121.00(q,j＝267.0hz),116.62,115.84,107.00,106.45,106.04,61.38,56.42,33.93,15.18.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.72(s,3f).hrms(esi)calcdforc26h23f3n7o3⁺[(m+h)⁺]538.1809,found538.1812。

实施例19：

1-ethyl-3-(5'-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)urea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1p483mg，收率97％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),9.14(s,1h),8.72(d,j＝2.1hz,1h),8.55(s,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),8.03(d,j＝1.5hz,1h),7.93(s,1h),7.56(t,j＝2.0hz,1h),7.45(s,1h),7.05(s,1h),7.00(s,2h),6.95(d,j＝2.4hz,1h),3.81(s,3h),3.25–3.14(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.36,154.19,149.80,148.10,146.95,146.66,146.18,145.28,142.79(q,j＝37.7hz),135.12,134.37,133.09,130.29,129.25,121.53,121.03(q,j＝267.0hz),117.80,113.93,112.54,107.17,106.04,55.68,33.93,15.19.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.69(s,3f).hrms(esi)calcdforc24h22f3n6o3⁺[(m+h)⁺]499.1700,found499.1715。

实施例20：

1-(5'-(2-chloro-4,5-dimethoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1q193mg，收率35％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.56(s,1h),8.61(d,j＝2.0hz,1h),8.51(s,1h),8.38(d,j＝2.0hz,1h),8.02(s,1h),7.93(s,1h),7.51–7.36(m,2h),7.13(s,1h),6.96(d,j＝2.4hz,1h),6.87(s,1h),3.81(s,3h),3.77(s,3h),3.25–3.14(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.41,154.16,149.79,149.40,148.83,147.97,147.40,145.29,142.83(q,j＝37.7hz),136.43,134.28,133.99,129.92,127.56,122.45,121.15,121.01(q,j＝267.0hz),114.06,113.14,107.10,106.08,56.00,55.80,33.91,15.18.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.70(s,3f).hrms(esi)calcdforc25h23clf3n6o3⁺[(m+h)⁺]547.1467,found547.1488。

实施例21：

1-ethyl-3-(5'-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)urea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1r290mg，收率58％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),9.30(s,1h),8.80(d,j＝1.4hz,1h),8.56(s,1h),8.19(d,j＝1.2hz,1h),8.02(s,1h),7.94(s,1h),7.64(s,1h),7.46(s,1h),7.15(s,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),6.97(d,j＝1.9hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),3.84(s,3h),3.26–3.15(m,2h),1.10(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.36,154.21,149.86,148.13,147.16,146.43,146.29,145.28,142.80(q,j＝37.7hz),135.35,134.39,133.01,130.23,127.60,121.51,121.06(q,j＝267.0hz),119.45,115.95,110.85,107.18,106.04,55.70,33.94,15.21.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.68(s,3f).hrms(esi)calcdforc24h21f3n6o3na⁺[(m+na)⁺]521.1519,found521.1531。

实施例22：

1-(5″,6″-dimethoxy-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3':5',3″-terpyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1s1.1g，收率71％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.59(s,1h),8.88(d,j＝2.1hz,1h),8.57(s,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),8.04(d,j＝1.5hz,1h),7.99(d,j＝1.9hz,1h),7.95(s,1h),7.81(t,j＝2.0hz,1h),7.52(d,j＝1.8hz,1h),7.45(s,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),3.90(s,3h),3.86(s,3h),3.25–3.13(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.46,154.21,153.93,149.97,147.34,146.43,145.24,143.92,142.84(q,j＝37.7hz),134.47,134.37,133.55,132.51,130.48,126.30,121.23,121.04(q,j＝267.0hz),116.54,107.06,106.05,55.60,53.18,33.95,15.19.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.72(s,3f).hrms(esi)calcdforc24h23f3n7o3⁺[(m+h)⁺]514.1809,found514.1826。

实施例23：

1-ethyl-3-(5″-hydroxy-6″-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-1″,6″-dihydro-[3,3':5',3″-terpyridin]-6-yl)urea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1t170mg，收率72％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),9.57(s,1h),9.30(s,1h),8.72(s,1h),8.55(s,1h),8.05(s,1h),8.00(s,1h),7.92(s,1h),7.71–7.66(m,1h),7.45(s,1h),7.34(s,1h),7.08(d,j＝1.9hz,1h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),3.25–3.12(m,2h),1.10(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ157.85,154.41,154.25,150.02,147.49,146.57,145.47,145.24,142.84(q,j＝37.8hz),134.41,132.55,132.13,130.37,122.25,121.39,121.06(q,j＝267.0hz),115.05,114.24,107.07,106.06,33.98,15.23.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.68(s,3f).hrms(esi)calcdforc22h19f3n7o3⁺[(m+h)⁺]486.1496,found486.1485。

实施例24：

1-ethyl-3-(5″-methoxy-6″-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-1″,6″-dihydro-[3,3':5',3″-terpyridin]-6-yl)urea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1u40mg，产率为16％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),9.57(s,1h),8.79(d,j＝2.1hz,1h),8.55(s,1h),8.05(d,j＝1.9hz,1h),8.00(s,1h),7.94(s,1h),7.80(d,j＝1.9hz,1h),7.50–7.33(m,2h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),6.94(d,j＝2.4hz,1h),3.78(s,3h),3.25–3.10(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ156.83,154.39,154.21,150.03,149.70,146.56,145.57,145.19,142.80(q,j＝37.7hz),134.34,132.54,132.11,130.34,123.61,121.30,121.04(q,j＝267.0hz),113.87,112.84,106.99,106.00,55.52,33.95,15.19.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.68(s,3f).hrms(esi)calcdforc23h21f3n7o3⁺[(m+h)⁺]500.1652,found500.1667。

实施例25：

1-(5″,6″-dimethoxy-4-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3':5',3″-terpyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例13相同的方法，得到白色固体1v110mg，收率20％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),8.51(s,1h),8.39(d,j＝2.0hz,1h),8.05(d,j＝1.4hz,1h),7.91(s,1h),7.46–7.37(m,2h),7.13(d,j＝8.7hz,1h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),6.95(d,j＝2.4hz,1h),3.87(s,3h),3.76(s,3h),3.24–3.13(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.42,154.19,153.43,149.74,148.67,147.47,145.36,145.03,142.85(q,j＝37.8hz),136.43,134.32,133.85,129.89,128.91,125.99,121.31,121.03(q,j＝268.0hz),111.64,107.22,106.12,60.04,56.14,33.93,15.19.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.72(s,3f).hrms(esi)calcdforc25h23clf3n6o3⁺[(m+h)⁺]547.1467,found547.1452。

实施例26：

n-(benzyloxy)-n-(2-((6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)oxy)ethyl)acetamide

采用与实施例3相同的方法，得到白色固体674mg，收率58％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.56(s,1h),8.45(s,1h),8.21(d,j＝2.6hz,1h),7.91(s,2h),7.80(d,j＝1.3hz,1h),7.48–7.34(m,6h),7.14(s,1h),6.86(d,j＝2.4hz,1h),4.91(s,2h),4.13(t,j＝5.4hz,2h),3.96(t,j＝5.2hz,2h),3.24–3.13(m,2h),2.01(s,3h),1.09(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ171.87,154.37,154.18,154.05,149.81,145.18,142.75(q,j＝37.7hz),141.04,137.15,134.80,134.25,131.00,129.41,128.62,128.40,121.10,121.02(q,j＝267.0hz),120.75,107.00,105.97,75.71,64.33,44.61,33.93,20.22,15.19.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.71(s,3f).hrms(esi)calcdforc28h29f3n7o4⁺[(m+h)⁺]584.2228,found584.2215。

实施例27：

n-(2-((6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)oxy)ethyl)-n-hydroxyacetamide

将上述中间体13(500mg，0.86mmol)置于100ml茄型瓶中，依次加入甲醇(60ml)和氢氧化钯(250mg，20wt％)，然后在氢气氛围室温下搅拌6h。滤除催化剂，滤液浓缩，残余物lc-ms纯化，得到白色固体1w110mg，收率26％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),9.56(s,1h),8.46(s,1h),8.22(s,1h),7.92(d,j＝6.3hz,2h),7.79(s,1h),7.43(s,1h),7.16(s,1h),6.91(s,1h),4.13(s,2h),3.83(s,2h),3.25–3.13(m,2h),1.99(s,3h),1.09(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ171.06,154.39,154.21,149.84,145.21,142.79(q,j＝37.7hz),140.98,137.23,134.28,131.00,121.15,121.06(q,j＝267.0hz),120.83,107.06,106.05,64.21,46.33,33.95,20.27,15.20.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.69(s,3f).hrms(esi)calcdforc21h23f3n7o4⁺[(m+h)⁺]494.1758,found494.1749。

实施例28：

(e)-methyl3-(6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)acrylate

采用与上述实施例3相同的方法，得到灰色固体3.25g，直接投下一锅反应。

实施例29：

n-(2-((6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)oxy)ethyl)-n-hydroxyacetamide

将上述中间体14(3.25g，7mmol)置于250ml茄型瓶中，依次加入四氢呋喃(70ml)、水(14ml)和氢氧化锂(680mg，28.3mmol)，然后在室温下搅拌至原料消失。加稀盐酸(23ml，1.2n)中和，乙酸乙酯萃取三次，合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品2.6g。

实施例30：

(e)-n-(tert-butoxy)-3-(6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)acrylamide

将上述中间体15(1.6g，3.6mmol)和o-叔丁基羟胺(540mg，4.32mmol)置于50ml茄型瓶中，依次加入n,n-二甲基甲酰胺(20ml)、三乙胺(0.7ml，8.3mmol)和hatu(2g，7.2mmol)，然后在室温下搅拌至原料消失。加水，乙酸乙酯萃取三次，合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析纯化得白色固体1.4g，产率75％。

实施例31：

(e)-3-(6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-n-hydroxyacrylamide

将上述中间体16(550mg，1.06mmol)置于50ml茄型瓶中，依次加入二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(10ml)，然后在室温下搅拌至原料消失。旋除溶剂，残余物经反相柱纯化得白色固体1x130mg，产率27％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),9.58(s,1h),9.14(s,1h),8.70(s,1h),8.50(s,1h),8.16(d,j＝1.5hz,1h),8.05(s,1h),7.94(s,1h),7.70(s,1h),7.50–7.35(m,2h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.51(d,j＝15.9hz,1h),3.26–3.13(m,2h),1.10(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ162.16,154.53,154.23,149.87,149.08,147.92,145.24,142.86(q,j＝37.8hz),134.59,134.34,133.70,130.66,130.36,121.63,121.10,121.02(q,j＝267.0hz),107.00,106.14,33.99,15.22.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.76(s,3f).hrms(esi)calcdforc20h19f3n7o3⁺[(m+h)⁺]462.1496,found462.1487。

实施例32：

n-(tert-butoxy)-3-(6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)propanamide

将上述中间体16(680mg，1.3mmol)置于50ml茄型瓶中，依次加入甲醇(20ml)和钯碳(200mg，10wt％)，然后在氢气氛围50℃下搅拌至原料消失。滤除催化剂，滤液浓缩，残余物直接投下一锅反应。

实施例33：

3-(6'-(3-ethylureido)-4'-(3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-1-yl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-n-hydroxypropanamide

将上述中间体17置于50ml茄型瓶中，依次加入二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(10ml)，然后在50℃下搅拌至原料消失。旋除溶剂，残余物经反相柱纯化得白色固体1y150mg，产率25％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(d,j＝1.3hz,1h),9.56(s,1h),8.77(d,j＝1.5hz,1h),8.44(s,1h),8.37(d,j＝1.9hz,1h),8.06(d,j＝2.0hz,1h),7.96–7.86(m,2h),7.42(s,1h),7.31(d,j＝1.9hz,1h),6.91(d,j＝2.4hz,1h),3.25–3.12(m,2h),2.77(t,j＝7.5hz,2h),2.21(t,j＝7.6hz,2h),1.09(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.88,154.37,154.25,149.72,148.64,146.47,145.24,142.81(q,j＝37.7hz),136.16,135.63,134.26,129.97,121.53,121.09(q,j＝267.0hz),107.13,106.05,33.98,33.26,27.82,15.23.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-60.69(s,3f).hrms(esi)calcdforc20h21f3n7o3⁺[(m+h)⁺]464.1652,found464.1649。

实施例34：

1-(4-chloro-5'-(3,4-dimethoxyphenyl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

采用与实施例3相同的方法，得到白色固体2.6g，收率63％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.93(d,j＝1.8hz,1h),8.60(d,j＝1.5hz,1h),8.37(s,1h),8.17(s,1h),7.84(s,1h),7.50(s,1h),7.41–7.29(m,2h),7.08(d,j＝8.3hz,1h),3.86(s,3h),3.80(s,3h),3.25–3.13(m,2h),1.09(t,j＝7.2hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.17,153.92,149.31,149.21,148.92,147.81,146.68,142.47,135.13,134.41,130.99,129.14,125.47,119.32,112.29,111.23,110.70,55.66,55.57,33.92,15.20.hrms(esi)calcdforc21h22cln4o3⁺[(m+h)⁺]413.1375,found413.1386。

实施例35：(z)-tert-butyl(1-(2-(4-(5'-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-(3-ethylureido)-[3,3'-bipyridin]-4-yl)thiophen-2-yl)-1-fluorovinyl)cyclopentyl)carbamate

将中间体18(413mg,1mmol)和噻酚硼酸酯衍生物(655mg，1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)，在惰性气体保护下加入pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)、xphos(96mg，0.2mmol)、碳酸钠(212mg，2mmol)和水(2ml)然后在100℃下搅拌至原料反应完全。冷却后旋除溶剂，残余物中加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经色谱柱分离得白色固体600mg，产率为87％。

实施例36：

(z)-1-(4-(5-(2-(1-aminocyclopentyl)-2-fluorovinyl)thiophen-3-yl)-5'-(3,4-dimethoxyphenyl)-[3,3'-bipyridin]-6-yl)-3-ethylurea

将中间体19(600mg,0.87mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，加入三氟乙酸(2ml)，然后在室温下搅拌至原料反应完全。往反应体系中加入碳酸氢钠(0.1m)中和，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经色谱柱分离得白色固体1z332mg，产率为65％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.38(s,1h),8.77(d,j＝1.8hz,1h),8.34(s,2h),7.92(s,1h),7.75(s,1h),7.59(s,1h),7.32(s,1h),7.17(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.08–6.97(m,2h),6.85(s,1h),6.34(d,j＝40.5hz,1h),3.79(d,j＝7.1hz,6h),3.21(dt,j＝13.5,6.9hz,3h),1.80(s,4h),1.61(s,2h),1.47(s,2h),1.10(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ165.82(d,j＝270.8hz),154.50,153.46,149.22,149.05,147.96,147.51,145.89,144.36,138.28,136.36(d,j＝2.3hz),134.84,134.20,132.87,129.41,126.97,125.21(d,j＝10.1hz),125.07,119.16,112.19,111.36,110.34,97.74(d,j＝11.6hz),61.89(d,j＝24.9hz),55.55,37.90,33.88,23.77,15.33.¹⁹fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-107.16(s,1f).hrms(esi)calcdforc32h34fn5o3sna⁺[(m+na)⁺]610.2259,found610.2278。

实施例37：抗菌活性实验

化合物抗菌活性实验，菌株为mrsa(atcc43300)。

实验步骤如下：

1.抗菌药物和培养基制备同常量肉汤稀释法；

2.mic板制备无菌操作，将倍比稀释后不同浓度的抗菌药物溶液分别加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中，第1至第9孔加药液，每孔10μl，第10孔不加药作为生长对照，冰冻干燥后密封，-20℃以下保存备用；

3.接种物制备将用生长法或直接菌悬液法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经mh肉汤1∶1000稀释后，向每孔中加100μl，密封后置35℃普通空气孵箱中，孵育24h判断结果。此时，第1孔至第9孔药物浓度分别为32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml；

4.结果判断以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为mic；

实验结果如表1所示，

表1：化合物对mrsa(atcc43300)最小抑制浓度(单位：μg/ml)

。

实验结果表明，本发明的部分化合物(1d、1g、1j、1l、1m、1o和1p)具有较优的抗mrsa活性，为本发明的优选化合物。

实施例38：本发明优选化合物抗其它革兰阳性菌实验

实验步骤同上述实施例37；

表2：最低抑菌浓度(mic，单位：μg/ml)

[a]此菌株由上海医药工业研究院提供；

体外抗菌活性结果表明，本发明的优选化合物(1d、1g、1j、1l、1m、1o和1p)，有显著的抗耐利奈唑胺葡萄球菌(耐利奈唑胺葡萄球菌-32)、粪肠球菌(atcc51299和atcc29212)和屎肠球菌(atcc35667)的活性，因此本发明的化合物及其盐用于抗革兰阳性菌。

以上实施例显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点，但本发明创造并不限于所述实施例，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。