一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法与流程

本发明涉及药物的化学合成，特别是一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法。

背景技术：

比卡鲁胺(bicalutamide)，化学名为(±)-n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，是英国astrazeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂，1995年在英国获准上市，主要用于治疗前列腺癌。

文献报道（howardtucker，us4636505a1；howardtucker等，jmedchem1988，31:954），比卡鲁胺的重要起始物料n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（casno.：90356-78-8）的合成，是以四氢呋喃为溶剂，先由4-氟苯硫酚与氢化钠作用，生成4-氟苯硫酚钠，然后加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的四氢呋喃溶液，室温下发生环氧键亲核开环反应制得。

反应中使用了的氢化钠，遇水及产生易燃易爆的氢气，反应体系如溶剂四氢呋喃需要严格无水；生成环境如湿度必须严格控制。

反应中使用的氢化钠，一般需要与4-氟苯硫酚等摩尔或稍过量，以使4-氟苯硫酚全部转变为4-氟苯硫酚钠。

4-氟苯硫酚钠与n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的开环反应需要15个小时以上。

反应中，使用四氢呋喃做溶剂，反应结束后加水破坏，四氢呋喃与能水混溶而进入废水中，其回收非常麻烦，并且，回收过程中易产生具有爆炸性的过氧化物，增加危险性，回收后的四氢呋喃含水量也比较高，多不宜套用。

反应结束后，产物n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺必须用另一与水不溶的有机溶剂如乙醚萃取，增加操作麻烦。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，以克服现有方法使用高危险性的氢化钠、生成周期长，操作繁琐、溶剂不宜回收污染大、排放多、不环保、成本高的缺点。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法，具体讲是一种n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备方法，所述方法是以低级脂肪酸酯为溶剂，以低级脂肪醇的碱金属盐为催化剂，4-氟苯硫酚先与低级脂肪醇的碱金属盐生成4-氟苯硫酚盐，再加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺，在室温下反应，经分离纯化得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

上述的低级脂肪酸酯为常温下呈液体的2～6个碳的脂肪族的酯,所述低级脂肪醇为1～4个碳的脂肪族的醇，所述的低级脂肪醇的碱金属盐包括醇锂、醇钠和醇钾。

上述的低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或多种，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠中的一种，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比为0.05～1:1。

上述的低级脂肪酸酯优选为乙酸乙酯，所述的醇钠优选为甲醇钠，所述的醇钠与4-氟苯硫酚的摩尔比优选为0.2～0.3:1。

上述的4-氟苯硫酚与醇钠的反应和n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料过程温度均为低温，所述低温为-10～5℃，所述n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺的加料方式为分批加料。

上述的低温优选为0～5℃。

上述的纯化为使用低级脂肪醇对n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品进行重结晶精制。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明通过使用低级脂肪醇的碱金属盐替代高危的氢化钠，消除可能产生易爆的氢气的危险；不使用昂贵的四氢呋喃，使用低级脂肪酸酯如乙酸乙酯为反应溶剂，可以回收套用，降低成本；

2.本发明的反应条件在冰水温度或室温进行，条件温和；产物无须用另一有机溶剂萃取，操作简便。

附图说明

图1为本发明的合成路线。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。

实施例1

于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，tlc跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺25g，收率84.7%。

实施例2

于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠0.25g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，tlc跟踪反应进程，反应36h后，反应未完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺12g，收率40.7%。

实施例3

于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至0～5℃，往三颈瓶中加入甲醇钠4.4g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，tlc跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26g，收率88.1%。

实施例4

于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯200ml，将三颈瓶置于高低温冷却加热一体机中，将反应体系温度冷却至-5～-10℃，往三颈瓶中加入甲醇钠1.0g，再滴加4-氟苯硫酚10.5g，加完后继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20g，加完后，反应体系升温至室温，tlc跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇10ml溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺24g，收率81.3%。

实施例5

于50l玻璃反应釜中加入乙酸乙酯20kg，开启高低温冷却加热一体机，将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠100g，再缓慢滴加4-氟苯硫酚1.05kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺2.0kg，加完后，反应体系升温至室温，tlc跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺2.7kg，收率91.5%。

实施例6

于500l搪瓷反应釜中加入乙酸乙酯200kg，反应釜夹套同冰盐水将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠1kg，再缓慢滴加4-氟苯硫酚10.5kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20kg，加完后，反应体系升温至室温，tlc跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0～5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26.6kg，收率90.2%。

收集的乙酸乙酯，用《实用有机化学手册》（李述文范如霖编译，上海科技出版社出版，1981年12月第1版）p552所述方法精制与干燥；或使用超重力床，调整适当的回流比，脱水精制，水分含量符合gb/t3728-2007要求的乙酸乙酯，可以套用。

实施例7

于500l搪瓷反应釜中加入回收处理过乙酸乙酯200kg（用新鲜乙酸乙酯补足，反应釜夹套同冰盐水将反应体系温度冷却至0～5℃，向反应釜内加入甲醇钠1kg，再缓慢滴加4-氟苯硫酚10.5kg，约1.5-2小时内加完，继续在该温度下搅拌0.5h，然后分次加入n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2-环氧-2-甲基丙酰胺20kg，加完后，反应体系升温至室温，tlc跟踪反应进程，反应0.5h后，反应完全,用饱和盐水洗涤3次，减压旋蒸回收乙酸乙酯至蒸不出，加入乙醇8kg溶解，0-5℃冷却充分析晶，过滤，60℃鼓风干燥，得n-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[4-氟苯硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺26.5kg，收率89.8%。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。