一种烯基硼酸频哪醇酯的制备方法与流程

文档序号:17153678发布日期:2019-03-19 23:43阅读:433来源:国知局

本发明涉及一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法,属于有机合成技术领域。



背景技术:

烯基硼酸频哪醇酯化合物广泛应用于抗癌、抗hiv药物的合成,现有的制备方法主要有如下几种:

路线一:首先由脂肪酮制备烯基锂化合物,烯基锂再与烷氧基硼酸频哪醇酯反应生成烯基硼酸频哪醇酯,如:

该合成路线收率普遍不高,单质锂太活泼,同时五氯化磷毒性较大,吸水产生大量的刺激性酸气,此法工业使用过程中存在较大的安全隐患。

路线二:首先由脂肪酮制备烯基锂化合物,烯基锂再与硼酸酯反应制备烯基硼酸频哪醇酯

该路线收率偏低,过程较多,操作繁琐,成本上优势不大;同时五氯化磷存储和使用也存在较大的风险,操作环境比较恶劣。

路线三:首先由脂肪酮制备二溴化合物,脱溴后成烯基溴,烯基溴再与二硼烷频哪酯反应制备烯基硼酸频哪醇酯

该方法过程较长,原子利用率低,dbu及pd(dppf)cl2价格高昂,此路线不经济,成本较高路线四:以脂肪酮为原料,先与对甲苯磺酰肼反应制备对甲苯磺酰腙,腙与硼酸频哪醇酯在正丁基锂存在的条件下,发生shapiro反应制备目标产物

该路线虽然流程短,但采用高度易燃正丁基锂,生产环节存在很大的安全隐患。



技术实现要素:

针对以上几种常见制备路线的不总,本发明提供一种改进的shapiro反应制备方法,收率高,选择性好,条件温和,原料低廉,对烯基硼酸频哪醇酯的制备具有通用性,适合工业化放大生产。如:

本发明的主要特征为:采用脂肪酮为原料,先与对甲苯磺酰肼反应制备对甲苯磺酰腙,腙与格氏试剂反应生成中间体烯基氯化镁,烯基氯化镁不经分离,直接加入硼酸频哪醇酯反应制备目标产物烯基硼酸频哪醇酯。

具体实施实例:

【实施例1】环己烯-1-硼酸频哪醇酯的制备

将环己酮(20g,0.2mol)、吡啶对甲苯磺酸盐(5g,0.02mol)、对甲苯磺酰肼(38g,0.2mol)、乙腈(200ml)混合后,升温至回流,反应结束后,减压蒸出乙腈,加入异丙醇重结晶后得磺酰腙化合物49g,收率90%;

将磺酰腙化合物(49g,0.18mol)、异丙基氯化镁溶液(370ml,1.0m)、四甲基乙二胺(23g,0.2mol)混合,在40℃条件下反应3h.反应完毕,滴加甲基硼酸频哪醇酯(26.5g,0.19mol),反应2h,然后升温至回流反应1h。反应完毕,蒸出溶剂后,继续在100℃左右蒸出产品环己烯-1-硼酸频哪醇酯,得27.5g,收率89%。

【实施例2】1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的制备

将n-乙基-4-哌啶酮(25g,0.2mol)、吡啶对甲苯磺酸盐(5g,0.02mol)、对甲苯磺酰肼(40g,0.21mol)、乙醇(250ml)混合后,升温至回流,反应结束后,蒸出溶剂,加入异丙醇重结晶后的磺酰腙化合物50g,收率86%;

将化合物腙(50g,0.17mol)、异丙基氯化镁溶液(430ml,1.0m)、四甲基乙二胺(22g,0.19mol)混合,在回流条件下反应3h.反应完毕,滴加甲基硼酸频哪醇酯;(24g,0.17mol),反应2h,然后升温至回流反应1h。反应完毕,蒸出溶剂后,继续蒸出产品1-乙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯,得25.5g,收率67.5%。



技术特征:

技术总结
本发明提供一种烯基硼酸频哪醇酯的通用制备方法,以脂肪酮为原料,首先与对甲苯磺酰肼反应生成对甲苯磺酰腙,腙再与格氏试剂反应生成中间体烯基氯化镁,烯基氯化镁再与甲氧基硼酸频哪醇酯(异丙氧基硼酸频哪醇酯)反应制备烯基硼酸频哪醇酯。该合成路线反应条件温和,收率高,通用性好。

技术研发人员:王可为;赵文武;唐培昆;蔡小川
受保护的技术使用者:中昊(大连)化工研究设计院有限公司
技术研发日:2018.12.14
技术公布日:2019.03.19
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