本发明涉及化合物3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术：
化合物3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯（cas:1823269-80-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法。主要解决目前没有其工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法，本发明分三步，第一步，首先化合物1溶于四氢呋喃加入氢化钠与磷酰基乙酸三乙酯发生维悌希反应得到化合物2；第二步，化合物2、硝基甲烷和四丁基氟化铵溶于四氢呋喃加热反应生成化合物3；第三步，化合物3溶于乙醇用雷尼镍还原关环得到化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为20℃，反应时间为3小时；
第二步反应温度为70℃，反应时间为12小时；
第三步反应温度为60℃，反应时间10小时。
本发明缩写的中文释义：tlc：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应路线设计合理，其采用了已有的原料6-氧代-1,4-高吗啉甲酸叔丁酯，通过三步合成3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯，该方法路线短，能快速合成3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯，为合成有机药物中间体提供了有效的合成方法。
具体实施方式
本发明反应式如下：
第一步：将20克氢化钠溶于500毫升无水四氢呋喃中，0℃滴加膦酰基乙酸三乙酯的四氢呋喃溶液，反应1小时后，滴加170克原料1的四氢呋喃溶液（170g化合溶于2升四氢呋喃），加完毕，反应液升至20℃反应3小时。反应完毕，用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到248克粗品化合物2，直接用于下一步。
第二步：将248克粗品化合物2、111.4克硝基甲烷和340.8克四丁基氟化铵溶于3升的四氢呋喃里，70℃反应12小时；反应完毕后，反应液降至室温倒入500毫升水里，用500毫升乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相用饱和200毫升食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到粗品，所得粗品用硅胶色谱柱纯化得到150克化合物3，收率：49.8%。
第三步：将30克化合物3溶于150毫升乙醇中，加入7.42克雷尼镍，氢气置换3遍，50psi60℃反应10小时，薄层色谱板（乙酸乙酯）显示反应完全，反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶色谱柱纯化得到16.8克化合物4，收率为71.7%。
1cdcl3400mhz
δ1.47-1.49(m,2h),2.15-2.20(m,1h),2.28-2.34(s,1h),3.27-3.38(m,3h),3.40-3.64(m,2h),3.71-3.84(m,5h),5.80-5.91(d,1h)。