本发明涉及有机化学领域，特别是指一种手性季碳吡啶类β羟基酯类化合物及其通过aldol脱羧加成的新型不对称合成方法。
背景技术：
：手性含季碳吡啶类β羟基酯类化合物中吡啶上的氮以及羟基氧具有很好的配位能力且均处于手性季碳的邻近位置，并且季碳位的基团大小以及酯基的可调控范围很广，从而为该类化合物作为一类很好的手性配体用于不对称金属催化合成提供了很好的充分条件。含季碳的吡啶类β羟基酯类化合物的合成在现有报道中主要是利用吡啶酮类化合物与α卤代酯在当量碱的作用下促进合成，且条件相对剧烈。直接不对称合成手性的含季碳吡啶类β羟基酯类化合物目前尚未有报道。因此，开发操作简便，成本低廉，高收率高立体选择性的合成手性的含季碳吡啶类β羟基酯类化合物的新方法具有主要意义。技术实现要素：本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种手性季碳吡啶类β羟基酯类化合物的合成方法。该合成方法操作简单、工艺合理、低毒性、反应条件温和、反应收率高、产品质量好、具有高立体选择性。为实现上述目的，本发明的技术方案是该方法包括有：以吡啶酮类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，以金属化合物与手性配体为催化剂，进行脱羧aldol加成反应，反应完毕后经过分离纯化得到所述的手性季碳吡啶类β羟基酯类化合物，该手性季碳吡啶类β羟基酯类化合物的结构式为：所述吡啶酮类化合物的结构式为：所述的丙二酸单烷基酯的结构式为：r1选自下列之一：氢、氟、氯、溴、硝基、烷氧基；r2选自下列之一：甲基、乙基、苄基；r3选自下列之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、环己基；所述的r1优选为氢；所述的r2优选为甲基；所述的r3优选为甲基；所用的有机溶剂为不与反应物和产物发生反应的有机溶剂。进一步设置是所述的有机溶剂选自下列一种或者任意几种的组合：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、氯仿。进一步设置是所用溶剂质量为原料1-50倍，优选为20-30倍。进一步设置是所述的吡啶酮类化合物与丙二酸单烷基酯的摩尔投料比为1:1-5，优选为1：2。进一步设置是所述催化剂体系中金属化合物选自下列一种或者任意几种的组合：三氟甲磺酸铜、醋酸铜、醋酸钯、醋酸镍、乙酰丙酮镍、氟化镍、氯化镍、硫酸镍、乙酰丙酮锌。进一步设置是所述的催化剂体系中手性配体选自下列一种或者任意几种的组合：优选为：手性配体l1。进一步设置是所述的催化剂与吡啶酮类化合物比例为1wt％-20wt％，优选为10％。进一步设置是所述的催化剂中金属化合物与手性配体的摩尔比为1:1-2，优选为1：1.1。本发明所述的催化剂体系中金属与手性配体的反应时间为10-120分钟，优选为30-60分钟。本发明中，反应温度为10-60℃，优选为15-30℃，反应时间一般在3-72小时，优选为40-60小时。本发明所述的分离纯化采用的是柱层析分离纯化法。反应结束后所得反应液蒸出溶剂，经柱层析分离纯化干燥即得目标产物手性含季碳吡啶类β羟基酯类化合物。进一步，淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯比例为30：1-2：1，优选为10：1-3：1。本发明的优选实施例是首次利用氟化镍和噁唑啉骨架的手性配体(4)催化吡啶酮类化合物与丙二酸单甲酯发生脱羧aldol加成反应，合成手性含季碳吡啶类β羟基酯类化合物。其有益效果主要体现在：1，操作简单；2，成本低廉；3，反应收率高；4，具有高立体选择性。故本发明具有较高的基础研究价值和社会经济效益。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明作进一步地详细描述。优选实施例本发明具体推荐所述的手性含季碳吡啶类β羟基酯类化合物合成方法按照如下步骤进行：室温条件下，将金属催化剂与手性配体加入反应釜中充分搅拌30-60分钟，然后加入吡啶酮与丙二酸单烷基酯，在10-60℃的条件下，搅拌使其反应40-72小时，实时监测反应进程，反应完毕后分离纯化，干燥后即得到所述的合成手性含季碳吡啶类β羟基酯类目标化合物。实施例1r1为氢、r2为甲基的2-乙酰基吡啶，r3为甲基的丙二酸单甲酯与催化剂的物质的量比为1.0：2.0：0.1投料，即2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。室温条件下，将金属催化剂与手性配体l1加入反应釜中，用四氢呋喃充分溶解后，充分搅拌30-60分钟，再向反应釜中加入2-乙酰基吡啶与丙二酸单甲酯，在25℃的条件下，搅拌使其反应12小时后结束。反应完毕后分离纯化，干燥后得到所述的目标化合物手性含季碳吡啶类β羟基酯1a296.4mg，收率76％，对映选择性过量为56％ee，纯度为99.6％。具体结构为：数据表征：methyl3-hydroxy-3-(pyridin-2-yl)butanoate,[α]d25＝-18.21(c＝0.15inmeoh),daicelchiralpakas,hexane/iso-propanol＝95/5,flowrate1.0ml/min,25℃:tr(major)＝5.3min,tr(minor)＝6.8min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝4.2hz,1h),7.71(td,j＝7.8,1.7hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.17(ddd,j＝7.3,4.9,0.9hz,1h),4.95(br,1h),3.59(s,3h),3.20(d,j＝15.8hz,1h),2.83(d,j＝15.8hz,1h),1.55(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ172.97,164.91,147.91,136.84,121.95,119.29,73.62,51.58,45.43,29.27.实施例22-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体l373.5mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物色胺酮的20倍。其余同实施例1，得目标产物1a241.8mg，收率62％，对映选择性过量为9％ee，纯度为99.7％。实施例3底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体l586.5mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例1，得目标产物1a163.8mg，收率42％，对映选择性过量为11％ee，纯度为99.1％。实施例4底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体l781.2mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例1，得目标产物1a280.8mg，收率72％，对映选择性过量为11％ee，纯度为99.3％。实施例5底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。室温条件下，将金属催化剂与手性配体l1加入反应釜中，用四氢呋喃充分溶解后，充分搅拌30-60分钟，再向反应釜中加入2-乙酰基吡啶与丙二酸单甲酯，在25℃的条件下，搅拌使其反应24小时后结束。其余同实施例1，得目标产物1a331.5mg，收率85％，对映选择性过量为58％ee，纯度为99.7％。实施例6底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为甲苯4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例5，得目标产物1a206.7mg，收率53％，对映选择性过量为5％ee，纯度为99.3％。实施例7底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为甲醇4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例5，得目标产物1a218.4mg，收率56％，对映选择性过量为35％ee，纯度为99.6％。实施例8底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、六水合硝酸镍58.0mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例5，得目标产物1a195.1mg，收率50％，对映选择性过量为37％ee，纯度为99.2％。实施例9底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、六水合高氯酸镍73.0mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例5，得目标产物1a175.5mg，收率45％，对映选择性过量为54％ee，纯度为99.5％。实施例10底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合氟化镍41.2mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例5，得目标产物1a304.2mg，收率78％，对映选择性过量为83％ee，纯度为99.8％。实施例11底物2-乙酰基吡啶242mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合氟化镍41.2mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。室温条件下，将金属催化剂与手性配体l1加入反应釜中，用四氢呋喃充分溶解后，充分搅拌30-60分钟，再向反应釜中加入2-乙酰基吡啶与丙二酸单甲酯，在10℃的条件下，搅拌使其反应48小时后结束。其余同实施例1，得目标产物1a276.9mg，收率75％，对映选择性过量为91％ee，纯度为99.8％。实施例12-22底物吡啶酮类化合物(2mmol)、丙二酸单烷基酯(4mmol)、四水合氟化镍41.2mg(0.2mmol)、手性配体l172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃4.8g，其总用量为底物2-乙酰基吡啶的20倍。其余同实施例11，得目标产物1b-1l。即实施例r1r2r3产物收率(％)ee(％)纯度(％)12hmeet1b759299.213hmei-pr1c767499.614hmebn1d753799.315hetme1e758599.716hetet1f628599.217hi-pret1g627198.9184-mememe1h757799.4194-me-5-brmeme1i623299.6206-mememe1j626699.8215-brmeet1k609099.8226-brmeet1l604699.6实施例11-22(1a-1l)的具体表征数据:methyl3-hydroxy-3-(pyridin-2-yl)butanoate(1a):75％yield,[α]d25＝-18.21(c＝0.15inmeoh),1h),4.95(br,1h),3.59(s,3h),3.20(d,j＝15.8hz,1h),2.83(d,j＝15.8hz,1h),1.55(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ172.97,164.91,147.91,136.84,121.95,119.29,73.62,51.58,45.43,29.27.ethyl3-hydroxy-3-(pyridin-2-yl)butanoate(1b):75％yield,[α]d25＝-14.40(c＝0.13inmeoh),enantiomericexcess:92％,daicelchiralpakoj,hexane/iso-propanol＝95/5,flowrate1.0ml/min,25℃:tr(minor)＝9.5min,tr(major)＝11.6min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝4.2hz,1h),7.68(td,j＝7.8,1.5hz,1h),7.60(d,j＝7.9hz,1h),7.14(dd,j＝6.6,5.1hz,1h),4.95(br,1h),4.02(qd,j＝7.1,1.6hz,2h),3.17(d,j＝15.7hz,1h),2.80(d,j＝15.7hz,1h),1.53(s,3h),1.12(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ172.49,165.03,147.86,136.76,121.88,119.31,73.69,60.42,45.71,29.28,14.00.isopropyl3-hydroxy-3-(pyridin-2-yl)butanoate(1c):76％yield,enantiomericexcess:74％,7.17(dd,j＝6.6,5.5hz,1h),4.97(s,1h),4.90(dt,j＝12.5,6.3hz,1h),3.17(d,j＝15.6hz,1h),2.78(d,j＝15.6hz,1h),1.55(s,3h),1.15(d,j＝6.3hz,3h),1.07(d,j＝6.2hz,3h).benzyl3-hydroxy-3-(pyridin-2-yl)butanoate(1d)：75％yield,enantiomericexcess:37％,daicel(d,j＝7.9hz,1h),7.31(d,j＝6.6hz,3h),7.25–7.19(m,2h),7.15(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),5.03(s,2h),4.94(s,1h),3.27(d,j＝15.7hz,1h),2.87(d,j＝15.7hz,1h),1.55(s,3h).methyl3-hydroxy-3-(pyridin-2-yl)pentanoate(1e):75％yield,[α]d25＝-16.81(c＝0.12inmeoh),enantiomericexcess:85％,daicelchiralpakoj,7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.15(dd,j＝6.6,5.1hz,1h),4.97(s,1h),3.56(s,3h),3.16(d,j＝15.7hz,1h),2.82(d,j＝15.7hz,1h),1.86(q,j＝7.4hz,2h),0.72(t,j＝7.4hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.01,163.62,147.81,136.54,121.80,120.10,75.91,51.52,44.30,34.70,7.56.ethyl3-hydroxy-3-(pyridin-2-yl)pentanoate(1f):62％yield,enantiomericexcess:85％,daicel(s,1h),3.97(q,j＝7.3hz,2h),3.16(d,j＝15.7hz,1h),2.82(d,j＝15.7hz,1h),1.86(q,j＝7.4hz,2h),1.08(t,j＝7.1hz,3h),0.72(t,j＝7.4hz,3h).ethyl3-hydroxy-4-methyl-3-(pyridin-2-yl)pentanoate(1g):62％yield,enantiomericexcess:71％,7.20–7.12(m,1h),5.00(s,1h),3.97(q,j＝7.3hz,2h),3.22(d,j＝15.8hz,1h),2.86(d,j＝15.7hz,1h),1.08(t,j＝7.1hz,3h),0.93(d,j＝7.0hz,3h),0.76(d,j＝6.8hz,3h).methyl3-hydroxy-3-(4-methylpyridin-2-yl)butanoate(1h):75％yield,enantiomericexcess:＝15.7hz,1h),2.38(s,3h),1.54(s,3h).methyl3-(5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)-3-hydroxybutanoate(1i):62％yield,enantiomericj＝16.3hz,1h),2.79(d,j＝16.3hz,1h),1.50(s,3h).methyl3-hydroxy-3-(6-methylpyridin-2-yl)butanoate(1j):62％yield,enantiomericexcess:66％,3h),1.57(s,3h).ethyl3-(5-bromopyridin-2-yl)-3-hydroxybutanoate(1k):60％yield,enantiomericexcess:91％,hz,1h),4.99(s,1h),4.05(q,j＝7.1hz,2h),3.18(d,j＝15.7hz,1h),2.80(d,j＝15.7hz,1h),1.54(s,3h),1.16(t,j＝7.1hz,3h).ethyl3-(6-bromopyridin-2-yl)-3-hydroxybutanoate(1l):60％yield,enantiomericexcess:46％,hz,1h),4.99(s,1h),4.05(q,j＝7.1hz,2h),3.18(d,j＝15.7hz,1h),2.80(d,j＝15.7hz,1h),1.54(s,3h),1.16(t,j＝7.1hz,3h).以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。当前第1页12