本发明涉及盐酸替罗非班的制备新工艺。
背景技术：
盐酸替罗非班(tirofibanhydrochloridemonohydrate)化学名为(n-正丁基磺酰基-o-4-(4-哌啶基)丁基)-l-络氨酸盐酸盐单水合物,是一种可逆性非肽类血小板gpiib/iia受体拮抗剂，由国际制药巨头merck公司于上世纪90年代开发，并于1998年5月成功通过美国fda批准上市，目前该血小板拮抗剂已在瑞士、中国、德国以及荷兰等国广泛上市使用。该药适用于不稳定型心绞痛或非q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合症病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以及预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班结构式如下：
迄今为止，化学家们开发了多条盐酸替罗非班的合成路线：
专利us750647描述了盐酸替罗非班的原始合成路线，该路线从4-哌啶-2-乙醇出发，经11步反应完成盐酸替罗非班的合成，路线中涉及swern氧化、wittig反应、硼烷还原等反应，该路线由于步骤长、总产率低等原因导致不易工业化放大生产。
专利cn1844099公开了制备盐酸替罗非班的新工艺。该工艺包括4-(4-吡啶基)-丁基氯还原生成4-(4-哌啶基)丁基氯，随后4-(4-哌啶基)丁基氯原位转化为4-(4-哌啶基)丁基碘。4-(4-哌啶基)丁基碘和n-丁基磺酰基-l-络氨酸在碱性条件下缩合制备替罗非班自由碱，后者再成盐得到目标产物。该路线对于起始原料4-(4-哌啶基)丁基氯的制备，专利人提供了两条路线，一是4-(4-吡啶基)丁基氯用pd/c氢化制备；二是4-(4-吡啶基)丁基氯用金属钠在乙醇做溶剂条件下进行还原。第一条路线重现性差；第二条路线由于要使用非常活泼的金属钠，安全性问题难以放大。加之关键物料4-(4-哌啶基)丁基氯(碘)容易发生自身分子间缩合，该专利同样存在工业放大生产的局限性。
merck公司专利us5206373(tetrahedron,1993,49,5767；中国专利cn1050832)使用l-络氨酸在bstfa(n,o-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)作用下与丁基磺酰氯反应得到n-丁基磺酰基-l-络氨酸。n-丁基磺酰基-l-络氨酸在碱性条件下和4-吡啶丁基氯缩合制备中间体n-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸，后者进一步经氢化、盐酸化以及精制等工序完成盐酸替罗非班的制备。中国专利cn1415606的关键点和专利us5206373几乎一样，唯一区别是专利us5206373是使用n-丁基磺酰基-l-络氨酸和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合，而专利cn1415606使用的是n-丁基磺酰基-l-络氨酸甲酯和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合。这些专利都涉及中间体4-(4-吡啶基)-丁基氯的制备，专利us5206373使用了正丁基锂，需在-70℃低温且无水条件下反应，反应条件苛刻，实际工业化大生产难度大；而专利cn1415606由于使用了lialh4还原，同样难以放大生产。这些专利的路线如下：
merck公司专利cn1040534则提供了一条较为可行的方法。该方法关键反应为n-丁基磺酰基-l-络氨酸甲酯和4-吡啶丁醇在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(diad)作用下发生mitsunobu反应，制备关键中间体n-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸甲酯,然后该中间体经过酯基水解、pd/c/hoac还原吡啶基团为哌啶基，最后成盐酸盐完成盐酸替罗非班的制备。该路线比较适合于产业化，但是起始物料吡啶丁醇尚不能商业化大量采购，且制备吡啶丁醇的工艺涉及到使用难以操作的lialh4试剂还原(cn1415606)。专利cn1040534相关合成路线如下：
技术实现要素：
本发明新开发出一条制备盐酸替罗非班的合成路线，该路线不涉及使用难以商业化大量采购且价格昂贵的吡啶丁醇，所使用的原料价格便宜，且容易商业化大量采购。
本发明的合成路线如下：
本发明第一步涉及n-正丁基磺酰基-l-络氨酸酯(式i)和3-丁炔-1-醇之间的缩合反应，生成o-3-炔丁基-n-正丁基磺酰基-l-络氨酸酯(式ii)。
反应第一步涉及的缩合反应是指常规mitsunobu反应。具体包括在ph3p、n-bu3p等存在下和diad、dead等缩合剂存在下进行mitsunobu缩合反应。
化合物式i和式ii中的r为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基。
反应第二步为式ii化合物和4-卤代吡啶(式iii)之间的sonogashira偶联反应，生成n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸酯(式iv)。
反应第二步sonogashira偶联反应所使用的金属催化剂为pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(pph3)2cl2、pdcl2、pd2(dba)3·chcl3、pdcl2(dppf)·ch2cl2等分别与cui或cucl的组合体系。
化合物式iii中的x为cl、br、i。
化合物式iv中的r为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基。
反应第三步为式iv化合物在碱作用下发生酯基水解反应，生成n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸(式v)。
反应第三步使用的碱为lioh、naoh、koh、csoh。
反应第四步为式v化合物在以醋酸作为溶剂的条件下，在含pd催化剂条件下发生氢化反应，生成n-正丁基磺酰基-o-(4-(哌啶-4-基)丁-1-基)-l-络氨酸(式vi)。
反应第四步所使用的含pd催化剂为pd/c、pd(oh)2。
反应第五步为式vi化合物在溶剂存在下加入盐酸成盐，完成盐酸替罗非班的制备。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1、制备o-3-炔丁基-n-正丁基磺酰基-l-络氨酸乙酯(式ii,r＝et)
2l反应瓶，配备磁力搅拌和温度计。氮气保护下，向反应瓶中加入n-正丁基磺酰基-l-络氨酸乙酯(式i，r＝et)(120g,364.3mmol)和无水thf(500ml),搅拌使体系呈完全均匀的溶液。然后向体系中加入3-丁炔-1-醇(26.8g,382.5mmol)和ph3p(119.5g,456mmol)。加入完毕后体系降温至<0℃,然后通过滴液漏斗向反应体系中加入dead(76.0g,436.4mmol)。加入完毕后，体系自然升温至室温反应12小时，hplc跟踪反应至n-正丁基磺酰基-l-络氨酸乙酯基本反应完全。反应完毕后，体系在高真空条件下减压脱除有机溶剂，然后向反应体系中加入h2o(400ml),随后体系用稀盐酸调节体系ph值至6.0-7.0之间。体系使用乙酸乙酯萃取(3×400ml),合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂，残余物柱层析纯化，得o-3-炔丁基-n-正丁基磺酰基-l-络氨酸乙酯(式ii,r＝et)(黄色油状物,118.2g,85.1％)。
2、制备n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸乙酯(式iv，r＝et)
将4-溴吡啶(29.8g,188.7mmol),三乙胺(20ml)和h2o(100ml)加入到反应瓶中，搅拌均匀。氮气保护下，依次向反应瓶中加入licl(1.2g,28.3mmol),cui(1.5g,7.88mmol)和o-3-炔丁基-n-正丁基磺酰基-l-络氨酸乙酯(式ii,r＝et)(64.8g,170mmol)。体系氮气置换三次，然后氮气保护下向反应体系中加入四(三苯基磷)钯(4.0g,3.45mmol)。加入完毕后体系加热回流4小时。体系降温至室温，过滤，滤液高真空减压蒸馏，残余物柱层析纯化得n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸乙酯(式iv，r＝et)(60.8g,78.0％,收率基于式ii化合物计算)。
3、制备n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸(式v)
三口反应瓶配备磁力搅拌和温度计。向反应瓶中加入n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸乙酯(式iv，r＝et)(58g,126.5mmol)、thf(300ml)和乙醇(80ml)。加入完毕后体系搅拌溶解，然后向反应体系中加入lioh(3.19g,133mmol)的h2o(80ml)溶液。加入完毕后，体系室温搅拌至tlc跟踪起始物料式iv基本完全消失。体系加入稀hcl调节ph值至8-9，高真空减压脱除溶剂，残余物加入h2o(100ml)稀释，体系使用乙酸乙酯(100ml)萃取，去除有机相，水相使用稀hcl调节ph值至5-6，然后体系用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液高真空脱除溶剂，残余物使用异丙醇重结晶得n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸(式v)(39.2g,72％)。
4、制备n-正丁基磺酰基-o-(4-(哌啶-4-基)丁-1-基)-l-络氨酸(式vi)
2l高压反应釜中加入n-正丁基磺酰基-o-(4-(吡啶-4-基)丁-3-炔-1-基)-l-络氨酸(式v)(35g,81.3mmol)和醋酸(400ml)。随后，氮气保护下将含有pd/c(5％含pd)(2.0g)的醋酸(100ml)的稀浆状物加入到高压釜中。关闭高压釜，氮气置换三次后，反应体系在氢气压力(3atm)和60℃条件下进行氢化5小时。降温至室温，体系过滤，残余物高真空减压脱除溶剂(体系最后残留少量醋酸即可，不需要全部脱干)，随后向残余物中加入h2o(400ml)，室温搅拌过夜。过滤，固体使用h2o(200ml)洗涤，所得湿品减压干燥得n-正丁基磺酰基-o-(4-(哌啶-4-基)丁-1-基)-l-络氨酸(式vi)(31.6g,88.2％)。
5、制备盐酸替罗非班
三口圆底烧瓶中配备磁力搅拌和温度计，然后向反应瓶中加n-正丁基磺酰基-o-(4-(哌啶-4-基)丁-1-基)-l-络氨酸(式vi)(25.0g,56.7mmol)和醋酸异丙酯(600ml)。小心搅拌至体系中固体完全溶解，然后在20℃下向反应体系中通过滴液漏斗缓慢加入浓hcl(9.5ml)。加入完毕后体系保温搅拌5小时，然后体系氮气保护下过滤，所得固体使用醋酸异丙酯洗涤(2×50ml)。所得固体减压干燥得盐酸替罗非班一水合物(25.9g,92.5％)。