一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法与流程

本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法。

背景技术：

马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯是一种水溶性体系的异双功能蛋白质交联剂，这类异双功能蛋白质交联剂主要对传统烷基脂肪链进行改造，将其替换成对生物体无害的不同长度的乙二醇链，这种改变主要是增强了药物分子的水溶性，使其更好地分散于血液中，这避免了传统烷基脂肪链和脂溶性的细胞毒素药物分子交联后引起的药物簇集效应，因而有利于药物的快速吸收和迅速起效，进一步降低了药物在细胞外分解造成的毒性，另一方面，这一体系和之前的偏脂溶的异双功能蛋白质交联剂体系共同组成了一个蛋白质交联剂的化学裤，为新药和新交联剂的研发奠定了良好的基础；

马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的传统合成方法主要是，反应式如(i)所示：

由于该合成方法中两步与hosu反应都需要用缩合试剂，大大的提高了生产成本，不太适合工业化生产。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的生产成本高，不适合工业化生产的问题。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

设计一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，包括以下步骤；

步骤一、合成3-马来酰亚胺基丙酰氯；

向3-马来酰亚胺基丙酸中加入草酰氯并用dmf催化合成3-马来酰亚胺基丙酰氯；

步骤二、合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸；

向氨基二聚乙二醇-羧酸的二异丙基乙胺有机溶液中滴加所述3-马来酰亚胺基丙酰氯溶液，使氨基二聚乙二醇-羧酸与3-马来酰亚胺基丙酰氯在碱性条件下反应生成所述马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸；

步骤三、合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯；

向马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸中加入草酰氯并用dmf催化合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯；

步骤四、合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯；

向n-羟基丁二酰亚胺的三乙胺溶液中滴加马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯溶液，使n-羟基丁二酰亚胺与马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯在碱性条件下反应生成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯。

优选的，所述步骤一和步骤三中的草酰氯可以用氯化亚砜、三氯化磷和五氯化磷等酰化试剂替换。

优选的，所述步骤二和步骤四中的碱可以用三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱替换。

优选的，所述步骤一中，所使用的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。

优选的，所述步骤一、二、三和四中，反应温度均为0-40℃，反应时间均为2-24h。

优选的，所述步骤二中，将所述步骤一反应后的反应液浓缩干，除去过量的草酰氯后，再配成所需的溶液，经过过滤、浓缩、重结晶，得到精制的马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸。

优选的，所述步骤四中，将所述步骤三反应后的反应液浓缩干，除去过量的草酰氯后，再配成所需的溶液，经过过滤、浓缩、重结晶，得到精制的马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯。

本发明提出的一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，有益效果在于：

1、本发明采用酰氯试剂酯化反应比使用缩合试剂便宜，可以降低成本；

2、本发明提纯方便，避免了缩合试剂副产物的除去，适合于工业化生产。

附图说明

图1为本发明马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备路线结构图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

参照图1，一种蛋白质交联剂马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，包括以下步骤；

步骤一、合成3-马来酰亚胺基丙酰氯；

向3-马来酰亚胺基丙酸中加入草酰氯并用dmf催化合成3-马来酰亚胺基丙酰氯；草酰氯可以用氯化亚砜、三氯化磷和五氯化磷等酰化试剂替换；使用的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种；

合成3-马来酰亚胺基丙酰氯的具体操作步骤：

向10l的三口烧瓶中加入3-马来酰亚胺基丙酸(845.6g，5.0mol)和二氯甲烷，再加入草酰氯(759.3g，6.0mol)和催化量的dmf，溶液体系油封室温反应半小时然后回流至油封里没有气泡冒出，冷却，浓缩，油泵抽干后再用二氯甲烷溶清配成溶液待用；

步骤二、合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸；

向氨基二聚乙二醇-羧酸的二异丙基乙胺有机溶液中滴加所述3-马来酰亚胺基丙酰氯溶液，使氨基二聚乙二醇-羧酸与3-马来酰亚胺基丙酰氯在碱性条件下反应生成所述马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸；碱可以用三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱替换；将所述步骤一反应后的反应液浓缩干，除去过量的草酰氯后，再配成所需的溶液，经过过滤、浓缩、重结晶，得到精制的马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸；

合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸的具体操作步骤：

向10l的三口烧瓶中加入氨基二聚乙二醇-羧酸(1063g，6.0mol)，二氯甲烷和二异丙基乙胺(775.5g，6.0mol)，室温搅拌至溶清，保持内温不超过25℃，开始滴加上述事先配好的酰氯溶液，滴完后，室温搅拌至反应结束，后处理，反应液用水萃取，干燥，浓缩，无水乙醇重结晶得白色粉末(1300g，收率79％)；

步骤三、合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯；

向马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸中加入草酰氯并用dmf催化合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯；草酰氯可以用氯化亚砜、三氯化磷和五氯化磷等酰化试剂替换；

合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯的具体操作步骤：

向10l的三口烧瓶中加入马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸(985g，3.0mol)和二氯甲烷，再加入草酰氯(456g，3.6mol)和催化量的dmf，溶液体系油封室温反应半小时然后回流至油封里没有气泡冒出，冷却，浓缩，油泵抽干后再用二氯甲烷溶清配成溶液待用；

步骤四、合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯；

向n-羟基丁二酰亚胺的三乙胺溶液中滴加马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯溶液，使n-羟基丁二酰亚胺与马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酰氯在碱性条件下反应生成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯；碱可以用三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱替换；所述步骤四中，将所述步骤三反应后的反应液浓缩干，除去过量的草酰氯后，再配成所需的溶液，经过过滤、浓缩、重结晶，得到精制的马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯；

合成马来酰亚胺-二聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯的具体操作步骤：

向10l的三口烧瓶中加入n-羟基丁二酰亚胺(414.4g，3.6mol)，二氯甲烷和三乙胺(607g，6.0mol)，室温搅拌至溶清，保持内温不超过25℃，开始滴加上述事先配好的酰氯溶液，滴完后，室温搅拌至反应结束，后处理，反应液用水萃取，干燥，浓缩，无水乙醇重结晶得白色粉末(944g，收率74％)。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。