一种以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以聚乙二醇-b-聚ε -己内酯两亲性嵌段共聚物为载体的pH响 应型抗肿瘤前药的制备方法，属于生物医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 紫杉醇是从太平洋紫杉树及红豆杉中提取得到的抗肿瘤药物，是目前应用最广泛 的抗肿瘤药物之一，临床上主要应用于治疗乳腺癌、卵巢癌以及膀胱癌。使用传统的紫杉醇 制剂对肿瘤进行化疗，药物对肿瘤组织或细胞虽然具有一定抑制或杀灭效果，但也因为不 能区分正常组织与肿瘤组织而对人体正常组织细胞造成损伤，从而产生毒副作用。此外，紫 杉醇还存在强疏水性以及半衰期短等缺点，这极大地限制了它在临床上的应用。为提高紫 杉醇的稳定性以及水溶性，最早是采用制剂内添加表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇 的方法，该方法虽然提高了紫杉醇的水溶性，但是聚氧乙烯蓖麻油的引入会降低药物的抗 肿瘤效果，并引起严重的不良反应。
[0003] 为了有效消除药物的副作用，提高治疗效果，提高紫杉醇的水溶性以及增加靶向 性成为提高药物疗效的关键。为了实现以上目的，人们探索了多种紫杉醇药物传递系统，并 使药物通过物理包埋或与载体化学键合的方式负载于传递系统。物理包埋的方式因为药物 容易从传递系统中漏出，在释放初期还会出现暴释的缺陷，从而限制了该类制剂的发展与 应用。将药物通过共价键的方式键接到水溶性载体材料制备聚合物键合药则很好地兼顾了 药物水溶性与稳定性的问题，还克服了物理包埋时存在药物暴释的缺点。因此两亲性或水 溶性的大分子前药具有以下优良性能：药物缓释；稳定性好；因增强渗透-保留效应而具有 被动靶向性，降低药物对正常组织细胞的杀伤；生物利用度高。当前制约聚合物键合药应 用的因素在于，载体材料的生物可降解性；载体材料的官能度低，主链缺少能与药物分子反 应的活性位点；连接药物与载体间的化学键太过稳定，药物释放缓慢。为此，具有生物可降 解性的智能型抗肿瘤药物传递系统成为当前的研宄热点。根据肿瘤组织细胞内环境的特 点，人们设计了以下智能型药物传递系统：酶响应型；PH响应型；还原响应型。智能型药物 释放的原理是根据肿瘤部位细胞与正常组织细胞的内生理环境间存在的差异，设计具有生 理响应性的化学键，在分子水平上智能地控制药物从传递系统中释放速度和释放部位，提 高药物的疗效。目前所研宄的酸响应型基团有腙、缩醛、亚胺等。Bae (Angewandte Chemie International Edition, 2003, 42(38) :4640-4643)等人设计了两亲性结构的聚酰胺，聚合 物的疏水段侧基上带有酰肼基团，侧基通过与阿霉素 C13'上的羰基形成腙键将阿霉素键接 到聚合物上，从而制备了具有pH敏感性的两亲性阿霉素抗肿瘤前药。中国专利CN1895676A 公开了以聚乙二醇-聚乳酸为载体的紫杉醇或多西紫杉醇前药制备方法，药物分子是通过 与聚合物的端羧基反应键接到载体，制备了两亲性紫杉醇或多西紫杉醇前药。中国专利 CN101569748B公开了一种端基使用柠檬酸官能化的分枝型聚乙二醇修饰剂，该修饰剂对小 分子药物的负载能力得到显著提高。这些公开的技术中，因为载体材料的不具生物可降解 性或者前药不具有智能型药物释放效果而限制了其应用。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中合成的高分子载体抗肿瘤前药等抗肿瘤药物只能通过与载体末 端官能团键接，制备的前药载药量低，特别是现有的前药一般都以酯键连接在高分子载体 上，存在在肿瘤微环境中水解缓慢，导致人体对药物的生物利用度不高的缺陷，本发明的目 的是在于提供一种将抗肿瘤药物与高分子载体之间通过酰腙键连接的PH响应型抗肿瘤前 药，该前药具有酸响应性，在肿瘤微环境中能快速释放，大大提高了抗肿瘤药物的利用效 率，且高分子载体载药量高、可降解性好，生物相容性好。
[0005] 本发明的另一个目的是在于提供一种操作简单、反应条件温和、反应效率高的制 备pH响应型抗肿瘤前药的方法。
[0006] 为了实现本发明的技术目的，本发明提供了一种以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为 载体的pH响应型抗肿瘤前药，该抗肿瘤前药具有式1结构：
[0007]
【主权项】
1. 一种以聚乙二醇-b-聚ε -己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药，其特征在于，具 有式1结构：
其中， D1为含有羰基的抗肿瘤药物基团； 仏和D 3各自独立地选自不含羰基且含有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团； m 为 50 ~228 ; 1. x+y+z 彡 100,且 X 为 0 ~100, y 为 0 ~100, z 为 0 ~100 ; R2各自独立地选自C1-C4的亚烷基； 馬为H原子、苯基或C C 4的烷基。
2. 如权利要求1所述的pH响应型抗肿瘤前药，其特征在于，所述的D 阿霉素基团、 表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中一种或几种。
3. 如权利要求1所述的pH响应型抗肿瘤前药，其特征在于，所述的D 2和D 3各自独立 地选自紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素 C基团中的一种或几种。
4. 制备权利要求1~3任一项所述的pH响应型抗肿瘤前药的方法，其特征在于，包括 以下步骤： 步骤一：抗肿瘤药物官能化 将含有羰基的抗肿瘤药物与具有式2结构的巯基肼化合物进行胺醛缩合反应或胺酮 缩合反应得到具有式3结构的巯基官能化抗肿瘤药物； 或者将不含羰基且含有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物先与具有式4结构的羰基羧酸化 合物进行酯化反应或酰胺化反应，再与具有式2结构的疏基肼化合物进行胺醛缩合反应或 胺酮缩合反应得到具有式5结构或具有式6结构的巯基官能化抗肿瘤药物； 步骤二：制备pH响应型抗肿瘤前药 将具有式3结构和/或具有式5结构和/或具有式6结构的巯基官能化抗肿瘤药物与 具有式7结构的聚乙二醇-b-聚α溴代-ε -己内酯进行巯基-溴点击反应，即得； 其中，
m 为 50 ~228 ; η为1~100 ; R2各自独立地选自C1-C4的亚烷基； 馬为H原子、苯基或C C 4的烷基。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，含有羰基的抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉 素、吡喃阿霉素中一种或几种。
6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，不含羰基且含有羟基和/或氨基的抗肿瘤药 物为紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素 C中的一种或几种。
7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的聚乙二醇-b-聚α溴代-ε-己内酯 通过如下方法制备得到：环己酮和溴代丁二酰亚胺进行自由基取代反应，得到α溴代环己 酮；α溴代环己酮与间氯过氧苯甲酸通过Baeyer-Villiger反应，生成α溴代己内醋；α 溴代己内酯通过聚乙二醇单甲醚引发剂引发开环聚合，即得。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的开环聚合采用1，5, 7-三氮杂双环 [4. 4. 0]葵-5-烯、1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯或4-二甲氨基吡啶作为催化剂。
【专利摘要】本发明公开了一种以聚乙二醇-b-聚ε-己内酯为载体的pH响应型抗肿瘤前药及其制备方法；pH响应型抗肿瘤前药的制备方法是以聚乙二醇单甲醚为引发剂，引发α位溴代ε-己内酯开环聚合，得到聚乙二醇-b-聚α位溴代ε-己内酯两亲性嵌段共聚物；所得共聚物再进一步与巯基官能化的抗肿瘤药物分子发生巯基-溴点击反应，即得pH响应型抗肿瘤前药；该pH响应型抗肿瘤前药具有两亲性结构，可组装成稳定的纳米胶束，同时载药量高、可降解性好，生物相容性好；特别是抗肿瘤药物与高分子载体之间通过酰腙键连接，具有酸响应性，在肿瘤微环境中能快速释放，大大提高了抗肿瘤药物的利用效率；另外前药制备方法简易，工艺条件温和，制备过程不需引入高毒性催化剂，毒副作用低。
【IPC分类】A61K31-704, C08G65-48, A61P35-00, A61K31-337, A61K47-48, A61K45-06
【公开号】CN104857525
【申请号】CN201510278922
【发明人】张雪飞, 李德珊
【申请人】湘潭大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月27日