含有聚乙二醇的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及含有式（1)表示的化合物或其盐及聚乙二醇的药物组合物、以及将式 (1)表示的化合物或其盐稳定化的方法。
[0003] [式（1)中，
[0004] R1表示氢原子、卤素原子、羟基X1-S烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1-S烷基、 Cl-6烷氧基或被1个或多个卤素原子取代的Cl-6烷氧基；
[0005] R2表示氢原子、C1^6烷基、C1^6烷基羰基或被1个或多个羟基取代的Ch烷基羰基]
【背景技术】
[0006] 专利文献1中记载了以下内容:式（1)表示的化合物，在使用了 VEGF诱发HUVEC增殖 反应评价体系的试验体系中显示细胞增殖抑制作用，在使用了小鼠荷瘤模型的试验体系中 显示肿瘤增殖抑制作用，在使用了大鼠佐剂性关节炎(ADJUVANT ARTHRITIS)模型的试验体 系中显示足部浮肿抑制作用，在使用了大鼠脉络膜血管新生模型的试验体系中显示脉络膜 血管新生抑制作用。专利文献1中还记载了 ：由于具有上述药理作用，所以式（1)表示的化合 物作为药物是有用的，尤其是作为癌、类风湿性关节炎、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜 病、糖尿病性黄斑水肿等疾病的预防或治疗剂而受到期待。
[0007] 另外，专利文献2中记载了作为式（1)表示的化合物之一的2- [[[2- [(羟基乙酰 基)氨基]一4 -吡啶基]甲基]硫基]一N-[4 -（三氟甲氧基)苯基]一3 -吡啶甲酰胺的苯磺 酸盐、其晶体、其多晶型物(crystaI po Iymorphi sm)及它们的制造方法。专利文献2中还记 载了 ：2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]一4 -吡啶基]甲基]硫基]一N-[4 -（三氟甲氧基)苯 基]一3 -吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的保存稳定性优异，即使反复进行口服给药，也未在胃中 发现矿物沉淀。
[0008] 另一方面，专利文献3~5中公开了含有作为受体酪氨酸激酶抑制化合物的N - [4一（3 -氨基一IH-吲唑一4一基)苯基]一Ν'一（2-氟一5-甲基苯基)脲及聚乙二醇的眼 科用组合物。
[0009] 另外，专利文献6中公开了含有雷帕霉素及聚乙二醇的眼科用组合物。
[0010] 然而，专利文献1~6中并未记载含有式（1)表示的化合物或其盐及聚乙二醇的药 物组合物，另外，对于聚乙二醇可提高药物组合物中的药理活性化合物的稳定性的内容也 没有任何记载。
[0011] 专利文献1:美国专利申请公开第2007/0149574号说明书
[0012]专利文献2:美国专利申请公开第2012/0116088号说明书 [0013] 专利文献3:国际公开W02007/076358号小册子
[0014] 专利文献4:国际公开W02009/014510号小册子
[0015] 专利文献5:国际公开W02010/101971号小册子
[0016] 专利文献6:美国专利第8367097号说明书
【发明内容】
[0017] 本申请发明人在开发含有上述式（1)表示的化合物或其盐（以下也称为"本化合 物"）的药物组合物的过程中发现，在溶解有本化合物的药物组合物中，本化合物的稳定性 显著降低。
[0018] 本发明的课题在于提供一种药物组合物，所述药物组合物为含有本化合物的药物 组合物，药物组合物中的本化合物稳定，而且药物组合物具有持续释放出本化合物的性质。
[0019] 为了解决上述课题，本申请发明人对溶解本化合物的溶剂(例如，聚乙二醇、二甲 基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺)进行了深入研究，结果发现，在使用了聚乙 二醇时，即使在药物组合物中长期保存本化合物，本化合物也具有高的残存率，从而完成了 本发明。
[0020] 即，本发明涉及以下方案。
[0021] (1)-种药物组合物，其含有上述式（1)表示的化合物或其盐及聚乙二醇。
[0022] (2)如上述(1)所述的药物组合物，其中，上述式（1)中，
[0023] R1表示C1^6烷氧基或被1个或多个卤素原子取代的烷氧基；
[0024] R2表示烷基羰基或被1个或多个羟基取代的烷基羰基。
[0025] (3)如上述(1)所述的药物组合物，其中，上述式（1)中，
[0026] R1表示被1个或多个卤素原子取代的C1^6烷氧基；
[0027] R2表示被1个或多个羟基取代的烷基羰基。
[0028] (4)如上述（1)所述的药物组合物，其中，上述式（1)表示的化合物为2- [[[2 - [(羟基乙酰基)氨基]一 4 -吡啶基]甲基]硫基]一 N-[4 -（三氟甲氧基)苯基]一 3 -吡啶甲 酰胺。
[0029] (5)如上述（1)~(4)中任一项所述的药物组合物，其中，聚乙二醇的平均分子量在 100~2000的范围内。
[0030] (6)如上述（1)~(4)中任一项所述的药物组合物，其中，聚乙二醇的平均分子量在 200~600的范围内。
[0031] (7)如上述(1)~(4)中任一项所述的药物组合物，其中，聚乙二醇为PEG400。
[0032] (8)如上述（1)~（7)中任一项所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中，聚 乙二醇的含量为70~99.99% (w/w)。
[0033] (9)如上述（1)~(8)中任一项所述的药物组合物，其中，上述式（1)表示的化合物 或其盐的含量为〇.〇1~20% (w/v)。
[0034] (10)如上述(1)~(9)中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗眼部疾病。
[0035] (11)如上述(10)所述的药物组合物，其中，眼部疾病为老年性黄斑变性、糖尿病性 视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、视 网膜血管瘤样增生、近视性脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼肿瘤、放射性视网膜病 变(radiation retinopathy)、虹膜红变（iris rubeosis)、新生血管性青光眼或增生性玻 璃体视网膜病变(PVR)。
[0036] (12)如上述(10)或（11)所述的药物组合物，其用于玻璃体内给予。
[0037] (13)如上述(12)所述的药物组合物，所述药物组合物每1次给予1~I OOyL。
[0038] (14)如上述(12)或（13)所述的药物组合物，所述药物组合物以1周1次~3年1次的 间隔给予。
[0039] (15)-种将上述式（1)表示的化合物或其盐稳定化的方法，所述方法是通过将上 述式(1)表示的化合物或其盐溶解在聚乙二醇中而进行的。
[0040] (16)如上述（15)所述的方法，其中，上述式（1)表示的化合物为2- [[[2 - [(羟基 乙酰基)氨基]一4 -吡啶基]甲基]硫基]一N-[4 -（三氟甲氧基)苯基]一3 -吡啶甲酰胺。
[0041] 本发明还涉及以下方案。
[0042] (17)如上述(15)所述的方法，其中，上述式（1)中，
[0043] R1表示C1^6烷氧基或被1个或多个卤素原子取代的烷氧基；
[0044] R2表示烷基羰基或被1个或多个羟基取代的烷基羰基。
[0045] (18)如上述(15)所述的药物组合物，其中，上述式（1)中，
[0046] R1表示被1个或多个卤素原子取代的C1^6烷氧基；
[0047] R2表示被1个或多个羟基取代的烷基羰基。
[0048] (19)如上述（1)~（16)中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于长期保 存。
[0049] (20)如上述（1)~（16)中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于持续释 放。
[0050] 需要说明的是，对于上述(1)~(20)的各构成，可任意选择两个以上进行组合。
[0051] 通过本发明，可提供一种使药物组合物中的本化合物长期保持稳定的药物组合 物。另外，本发明的药物组合物具有持续释放出本化合物的性质，对脉络膜视网膜血管通透 性增高模型长期有效，因此，其作为老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、 视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、近视性 脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼肿瘤、放射性视网膜病变（radiation retinopathy)、虹膜红变、新生血管性青光眼、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)等的预防或 治疗剂是有用的。进而，本发明的药物组合物作为药品具有充分的安全性。
【具体实施方式】
[0052]以下，对本发明进行详细说明。
[0053]本发明的药物组合物含有上述式(1)表示的化合物或其盐(本化合物）。
[0054] "卤素原子"表示氟、氯、溴或碘。
[0055] "Ch烷基"表示碳原子数为1~6个的直链或支链烷基，优选碳原子数为1~4个的 直链或支链烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
[0056] "C