一种环虫腈药物杂质及其合成方法、应用与流程

本发明涉及药物合成应用技术领域，尤其涉及一种环虫腈药物杂质及其合成方法、应用。

背景技术：

环虫腈俗名丙虫啶，是一种具有嘧啶结构的蜕皮激素类似物，具有很强的附着力，能够有效防止昆虫以及蟋蟀类的多种害虫，尤其是对危害农作物和草食类昆虫以及危害牲畜的体外寄生虫十分有效。目前国内外主要用于果树、棉花、蔬菜、玉米和水稻等作物防治害虫的侵扰，在家庭卫生护理中，也有被用于防治苍蝇、蚊虫等昆虫。

4,6-二氨基-2-羟基-5氰基嘧啶是环虫腈合成过程中产生的一种工艺杂质，也是环虫腈在生物体内发生降解产生的代谢物之一，目前国内外尚未有企业和研究机构报道该化合物及其合成方法，其结构在美国化学会scifinder中检索尚未见报道。该化合物的合成研究对环虫腈的药物动力学和该药物的杂质残留监控和研究具有重要的意义。

技术实现要素：

本发明为了克服上述现有技术中存在的问题，提供了一种环虫腈药物杂质4,6-二氨基-2-羟基-5氰基嘧啶，为环虫腈残留杂质和代谢产物的药代动力学研究提供物质基础。

本发明还提供了一种环虫腈药物杂质的合成方法，具有合成路线简洁，操作简单，收率高，无污染等优点。

本发明还提供了一种环虫腈药物杂质在环虫腈药物动力学分析或者药物杂质残留监控中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种环虫腈药物杂质，所述环虫腈药物杂质具有以下结构式：

本发明所述环虫腈药物杂质的化学结构存在酚式结构(a)和羰式结构(b)，并以酚式结构为稳定结构存在：

一种环虫腈药物杂质的合成方法，包括以下步骤：

(1)在反应瓶中依次加入4,6-二氨基-2-氯-5氰基嘧啶、溶剂和无机碱，磁力搅拌下升温至70～100℃搅拌反应3～10h，得反应液；

(2)将步骤(1)得到的反应液降温至室温，调节ph值至中性析出物料，过滤、水洗涤，60～100℃真空干燥，即得环虫腈药物杂质。

本发明按照下列反应式合成环虫腈药物杂质4,6-二氨基-2-羟基-5-氰基嘧啶：

作为优选，步骤(1)中，所述溶剂为体积分数为30～50％的二甲基亚砜(dmso)水溶液。

作为优选，步骤(1)中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂中的一种。

作为优选，步骤(1)中，所述4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶与无机碱的摩尔比为1：(2～10)。

作为优选，步骤(1)中，所述4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶和溶剂的比例为1g：(5～20)ml。

一种环虫腈药物杂质在环虫腈药物动力学分析或者药物杂质残留监控中的应用。

因此，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明所合成的环虫腈药物杂质4,6-二氨基-2-羟基-5-氰基嘧啶为首次报道，为研究环虫腈工艺和代谢产物的研究提供了标准品；

(2)本发明所用的原料廉价易得，所用试剂均属于常规试剂，也无特殊反应条件，操作步骤简单、能耗低，收率高，无污染，有利于实现大规模工业化生产。

附图说明

图1是实施例1制得的环虫腈药物杂质的核磁碳谱。

图2是实施例1制得的环虫腈药物杂质的核磁氢谱。

图3是实施例1制得的环虫腈药物杂质的液相质谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。

在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。

3-氨基-3-氰基氨基-2-氰基丙烯氰钠盐的制备和2-氯-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶的制备参考文献《昆虫生产调节剂环虫腈的合成研究》(现代农药，2015年6月第14卷第3期32～34页)。

环虫腈的制备参考文献《昆虫生产调节剂环虫腈的合成研究》(现代农药，2015年6月,第14卷第3期,32～34页)，在生产过程中产生，因为溶剂含有水分，产生本发明的杂质残留。

实施例1

(1)在单口圆底烧瓶中依次加入20g4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶、100ml体积分数为30％的二甲基亚砜(dmso)水溶液和14g氢氧化钠，磁力搅拌下升温至80℃搅拌反应8h，得反应液；

(2)将步骤(1)得到的反应液降温至室温，用盐酸调节ph值至中性析出物料，过滤后用少量水洗涤，真空烘箱60℃干燥后，即得环虫腈药物杂质2-羟基-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶13.4g，收率75％；

对本实施例制得的环虫腈药物杂质做表征：

图1示出了核磁碳谱：¹³c-nmrd-dmso:168.37,166.36,120.91,56.75；

图2示出了核磁氢谱：¹h-nmrd-dmso:3.41(s,4)；

图3示出了液相质谱图(lc-ms)：ms:151；

结合上述表征，可以确定采用本发明的合成方法成功制得了环虫腈药物杂质2-羟基-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶，其中¹h-nmrd-dmso:3.41(s,4)所示的为结构中两个氨基上的氢；¹³c-nmrd-dmso:168.37,166.36,120.91,56.75；其中168.37为羟基相连的碳，166.36为氨基相连的碳；其中分子结构对称，因此两个氨基相连的碳位移一致，出峰叠加；120.91为氰基上的碳的出峰；56.75为氰基相连的碳的出峰，碳谱符合化学结构。lc-ms液相质谱图中可见分子量为151，符合化合物分子量。上述表征证明本发明成功合成了目标化合物4,6-二氨基-2-羟基-5-氰基嘧啶。

实施例2

(1)在单口圆底烧瓶中依次加入10g4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶、100ml体积分数为50％的二甲基亚砜(dmso)水溶液和10g氢氧化钾，磁力搅拌下升温至70℃搅拌反应10h，得反应液；

(2)将步骤(1)得到的反应液降温至室温，用盐酸调节ph值至中性析出物料，过滤后用少量水洗涤，真空烘箱70℃干燥后，即得环虫腈药物杂质2-羟基-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶7.45g，收率83％。

实施例3

(1)在单口圆底烧瓶中依次加入15g4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶、200ml体积分数为35％的二甲基亚砜(dmso)水溶液和45g碳酸钠，升温至80℃搅拌反应4h，得反应液；

(2)将步骤(1)得到的反应液降温至室温，调节ph值至中性析出物料，过滤、水洗涤，真空烘箱75℃干燥后，即得环虫腈药物杂质2-羟基-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶8.29g，收率62％。

实施例4

(1)在反应瓶中依次加入22g4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶、150ml体积分数为40％的二甲基亚砜(dmso)水溶液和36g碳酸钾，升温至100℃搅拌反应3h，得反应液；

(2)将步骤(1)得到的反应液降温至室温，调节ph值至中性析出物料，过滤、水洗涤，80℃真空干燥，即得环虫腈药物杂质2-羟基-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶13.52g，收率69％。

实施例5

(1)在单口圆底烧瓶中依次加入20g4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶、110ml体积分数为45％的二甲基亚砜(dmso)水溶液和12g氢氧化锂，升温至90℃搅拌反应4h，得反应液；

(2)将步骤(1)得到的反应液降温至室温，调节ph值至中性析出物料，过滤、水洗涤，60℃真空干燥，即得环虫腈药物杂质2-羟基-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶14.12g，收率72％。

实施例6

(1)在反应瓶中依次加入25g4,6-二氨基-2-氯-5-氰基嘧啶、110ml体积分数为50％的二甲基亚砜(dmso)水溶液和19g氢氧化钠，升温至80℃搅拌反应8h，得反应液；

(2)将步骤(1)得到的反应液降温至室温，调节ph值至中性析出物料，过滤、水洗涤，60℃真空干燥，即得环虫腈药物杂质2-羟基-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶18.7g，收率84％。

本发明实施例2-6制备的环虫腈药物杂质与实施例1表征手段相同，表征结果相近，在此不再赘述。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。