阿法替尼二马来酸盐的新形式的制作方法

本公开内容涉及阿法替尼二马来酸盐的新形式以及该形式的制备方法。本公开内容还涉及包含阿法替尼二马来酸盐的新形式的药物组合物和使用该形式治疗疾病的方法。

背景技术：

阿法替尼具有化学名称(2e)-n-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3s)-四氢呋喃-3-基]氧基)喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺或者n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺，是受体酪氨酸激酶(rtk)表皮生长因子受体(erbb；egfr)家族的口服生物可利用的抑制剂，具有抗肿瘤活性。阿法替尼具有以下结构：

阿法替尼以名称gilotrif^tm在市场上销售并且阿法替尼二马来酸盐具有以下结构：

gilotrif^tm适用于转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者的一线治疗，其肿瘤具有表皮生长因子受体(egfr)外显子19缺失或外显子21(l858r)替代突变，如由fda批准的测试所检测。

阿法替尼将其盐的晶型描述于国际公开号wo/2005037824、wo2012/121764、wo2013/052157、wo2015/103456、wo2016/027243、wo2016/001844、wo2016/051380和wo2016/079313中。如国际公开号wo/2005037824公开的阿法替尼二马来酸盐a型在40℃，75％rh条件下经11天完全转变成水合物类。阿法替尼及其盐的不同晶型的出现产生了各种具有不同晶体结构和物理性质如熔点、热行为的多晶型物。化合物的多晶型的重要之处在于，所述多晶型具有期望的特性，如易于处理、易于加工、易于配制、储存稳定性、易于纯化、改进的溶解或生物利用度，或者所述多晶型促进转变成另一期望的多晶型。因此，阿法替尼二马来酸盐的新的多晶型可用于提供具有期望的特性的化合物。至少出于这些原因，存在对阿法替尼二马来酸盐的另外的多晶型的需求。

技术实现要素：

本发明涉及具有约2至3个水分子的阿法替尼二马来酸盐的新的结晶的水合形式，在本文中指定为z型。本发明另外涉及用于制备z型的方法。本发明还涉及包含z型的药物组合物以及使用z型治疗疾病的方法。

附图说明

图1提供了关于°2θ表示的z型的代表性xrpd图案。

图2提供了z型的代表性差示扫描量热法(“dsc”)和热重分析(“tga”)曲线图。

图3提供了z型的代表性质子核磁共振(¹h-nmr)曲线图。

具体实施方式

本公开内容涉及具有约2至3个水分子的阿法替尼二马来酸盐的新的结晶的水合形式，在本文中指定为z型；包含该形式的药物组合物，其制备方法，及其用于治疗患有需要治疗生理学病状的患者的用途，如本文中详细描述。

如本文中所使用并且除非另外说明，否则术语“约”和“大约”在与提供来表征特定固体形式的数值或值的范围，例如具体的温度或温度范围，例如描述dsc或tga热事件(包括例如熔化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变事件)的温度或温度范围；质量改变，例如作为温度或湿度的函数的质量改变；溶剂或水含量(关于例如量或百分数)；或峰位置(例如在通过ir或拉曼光谱法或xrpd的分析中)一起使用时，表明该值或值的范围可以偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，而仍然描述特定的固体形式。

如本文中所使用并且除非另外说明，否则术语“药物组合物”旨在涵盖药学有效量的z型和药学上可接受的赋形剂。如本文中所使用，术语“药物组合物”包括药物组合物如片剂、丸剂、粉末剂、液体剂、悬浮剂、乳液剂、颗粒剂、胶囊、栓剂或注射制剂。

如本文中所使用并且除非另外说明，否则本文中使用的术语“结晶(的)”和相关术语在用于描述化合物、物质、变型、材料、组分或产物时，除非另外指明，否则意指通过x射线衍射测定的基本上结晶的化合物、物质、变型、材料、组分或产物。参见例如remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，lippincott,williamsandwilkins,baltimore,md.(2005)；美国药典，第23版，1843-1844(1995)。

如本文中所使用并且除非另外说明，否则术语“赋形剂”是指药学上可接受的有机或无机载体物质。赋形剂可以是出于含有有效活性成分的体积增加制剂的目的包括的连同药物的活性成分配制的天然或合成物质(因此经常被称为“增量剂”、“填料”或“稀释剂”)，或者其对最终剂型中的活性成分赋予治疗增强作用，如促进药物吸收或溶解性。赋形剂还可以用于制造方法中，以辅助处理活性物质，如通过促进粉末流动性或非粘性性质，此外辅助体外稳定性，如防止随着保存期流逝的变性。

如本文中所使用并且除非另外说明，否则术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其已是治疗、观察或实验的对象。优选地，患者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。此外，患者可能尚未表现出待治疗和/或预防的病症、疾病或病状的任何症状，但是医师、临床医生或其他医学专业人员已认为有发展所述病症、疾病或病状的风险。

如本文中所使用并且除非另外说明，否则术语“多晶型物”、“多晶型”或本文中的相关术语是指由于分子或其盐离子在多晶型物的晶格中的不同排列或构型，可以以两种或更多种形式存在的分子或其盐的晶型。

如本文中所使用并且除非另外说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指根除或改善疾病或病症或者一种或更多种与疾病或病症有关的症状。在某些实施方案中，该术语是指由于将一种或更多种治疗剂给药至患有疾病或病症的患者而使这样的疾病或病症的传播或恶化最小化。在一些实施方案中，该术语是指在特定疾病的症状发作之后，与或不与其它另外的活性剂一起给药本文中提供的化合物。阿法替尼二马来酸盐适用于患有转移性非小细胞肺癌(nsclc)的患者的一线治疗，其肿瘤具有表皮生长因子受体(egfr)外显子19缺失或外显子21(l858r)取代突变。阿法替尼二马来酸盐还适用于治疗患有在铂类化疗之后的转移性鳞状nsclc进展的患者。gilotrif^tm以40mg片剂,30mg片剂和20mg片剂可得。gilotrif^tm的推荐剂量为40mg，口服，每天一次。患有严重肾脏损害的患者中的推荐剂量(估计肾小球滤过率[egfr*]15至29ml/min/1.73m²)为30mg口服，每天一次。

表征晶体和无定形形式的技术包括，但不限于，差示扫描量热法(dsc)、热重分析(tga)、x射线粉末衍射法(xrpd)、质子核磁共振(¹h-nmr)和光学显微法。

使用tainstrumentsq10dsc采集dsc数据。大体上，将样品(2-8mg)放置在未密封但是覆盖了的封闭的经阿洛丁处理(alodined)的铝样品盘中，并且从约30至约300℃以约10℃/min的速率在约50ml/min的氮气吹扫下扫描。

使用tainstrumentstgaq500采集tga数据。大体上，将样品(5-10mg)放置在开放的预先去皮重的铝样品盘中，并且从约25至约300℃以约10℃/min的速率使用在约60ml/min的氮气吹扫进行扫描。

xrpd图案使用配备有cukα辐射源9位样品保持器和lynxeye超高速检测器的brukerd8advance来获得。将样品放置在零背景的硅板保持器上用于分析。本领域技术人员会意识到，通过对测量的数据进行峰搜索产生°2θ值和相对强度值和通过仪器从°2θ值使用布拉格(bragg)方程计算d-间距值。本领域技术人员会进一步意识到，所测量的峰的相对强度可以例如由于样品制备、取向和所使用的仪器而改变。

使用配备有topspin软件的brukeravance300mhznmr采集¹h-nmr数据。通过将化合物溶于具有0.05％(v/v)四甲基甲硅烷(tms)的氘代二甲亚砜中制备样品。在环境温度采集光谱。对于¹h-nmr的扫描次数为16。

z型为独特的结晶相。z型为类白色材料。z型为含有约2至3个水分子的物类。z型在暴露至水的情况下是稳定的。

本公开内容还包括包含z型的药物组合物。含有z型的药物组合物可以根据国际公开号wo2009/147238和wo2011/003853进行制备，将它们通过引用以其整体并入本文。

本公开内容提供了治疗疾病的方法，这通过向对其有需要的患者给药包含z型的药物组合物。阿法替尼二马来酸盐适用于患有转移性非小细胞肺癌(nsclc)的患者的一线治疗，其肿瘤具有表皮生长因子受体(egfr)外显子19缺失或外显子21(l858r)取代突变。阿法替尼二马来酸盐还适用于治疗患有在铂类化疗之后的转移性鳞状nsclc进展的患者。

药物组合物的剂型可以在宽范围内变化。待给药的最佳剂量和剂量方案可以由本领域技术人员容易地确定，并且将会随着给药的模式、制剂的强度和疾病病状的进展而变化。此外，与要治疗的特定患者有关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体活动、给药时间和伴随疾病，将会导致需要调整剂量和/或方案。以名称gilotrif^tm销售的阿法替尼二马来酸盐以40mg片剂、30mg片剂和20mg片剂可得。gilotrif^tm的推荐剂量为40mg，口服，每天一次。患有严重肾脏损害的患者中的推荐剂量为30mg，口服，每天一次。

实施例

根据本发明的z型可以直接地或间接地由阿法替尼或阿法替尼二马来酸盐制备。在下文的实施例1-4提供了制备z型的实施方案。

实施例1

z型的制备

将约90mg阿法替尼二马来酸盐和约1ml的2-丁醇制浆约48小时。在约25℃将约100μl水添加至浆料。形成类白色沉淀物。分析经干燥的材料并且将其鉴定为z型。

实施例2

z型的制备

将约325mg阿法替尼二马来酸盐和约6ml的2-丁醇制浆约2小时。在约25℃将约1ml水添加至浆料。形成类白色沉淀物。移除一小份等分试样并且将其鉴定为z型。将剩余的浆料搅拌约21天。分析经分离的、经干燥的材料并且将其鉴定为阿法替尼z型。

实施例3

z型的制备

将约225mg阿法替尼游离碱添加至约15ml的2-丁醇，以制备阿法替尼游离碱溶液。将约113mg马来酸添加至约1ml水，以制备马来酸的水溶液。在约25℃将马来酸的水溶液添加至阿法替尼游离碱溶液。在约20分钟之后，形成类白色沉淀物。在约48小时之后，分析经干燥的材料并且将其鉴定为z型。

实施例4

z型的制备

将约225mg阿法替尼游离碱添加至约11ml的2-丁醇，以制备阿法替尼游离碱溶液。将约113mg马来酸添加至约1ml水，以制备马来酸的水溶液。在约25℃将马来酸的水溶液添加至阿法替尼游离碱溶液。过夜形成类白色沉淀物。在约48小时之后，分析经干燥的材料并且将其鉴定为z型。

z型在环境条件(约25℃，>90％rh)下暴露至水蒸气约3天的情况下是稳定的并且在约40℃，75％rh经19天也是稳定的。如国际公开号wo/2005037824中公开的阿法替尼二马来酸盐a型在40℃，75％rh条件下经11天完全转变成水合物类。因此，z型比阿法替尼二马来酸盐a型更稳定。

z型通过其xrpd图案峰和/或d-间距值进行表征。z型的xrpd图案峰和d-间距值的平均列于下表1中。图1为根据实施例4制成的z型的样品的代表性xprd图案。

表1–z型衍射图的平均峰列表

根据实施例4制成的z型的dsc热谱图和tga曲线图(图2)示出了在约95.5℃和约128.3℃的热事件，以及在加热至约100℃时约6.4％的重量损失。

图3是根据实施例4制成的z型的代表性质子核磁共振(¹h-nmr)曲线图。

给出以上实施例以帮助理解本公开内容，并且不旨在和不应当被解释为以任何方式限制在前文的权利要求中阐述的公开内容。尽管参考某些具体实施方案进行了说明和在此进行了描述，但是本公开内容不旨在限于所示的细节，而是可以在不脱离本公开内容的精神的情况下在其中进行各种修改。