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本发明涉及作为pi3kβ抑制剂有用的与含n芳族环连接的经取代的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物。本发明进一步涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药剂的用途。
背景技术：
有三类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)：i类、ii类和iii类。i类pi3k是与人类癌症关联最密切的[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。i类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)分为2个亚类：由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)构成的ia类，以及通过p110g催化亚基和p101以及p84调节亚基表示的1b类pi3k[b.vanhaesebroeck和m.d.waterfield(1999)experimentalcellresearch.[实验细胞研究]，253，239-254]。ia类pi3k通过肿瘤抑制因子pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失或在p110a的情况下通过激活突变在多种实体和非实体肿瘤中被激活[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。pi3k也可以被受体酪氨酸激酶(rtk)激活；p110b可以被g蛋白偶联受体激活[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4，5-二磷酸的磷酸化，从而导致磷脂酰3，4，5-三磷酸(pip3)的产生[zhaol.，vogtp.k.(2008)oncogene[致癌基因]27，5486-5496]。pten通过去磷酸化pip3对pi3k的活性起反作用[myersm.p.，passi.，battyi.h.，vanderkaayj.，stolarovj.p.，hemmingsb.a.，wiglerm.h.，downesc.p.，tonksn.k.(1998)proc.natl.acad.sci.u.s.a.[美国国家科学院院刊]95，13513-13518]。通过激活pi3k产生的pip3或通过pten的失活而维持的pip3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的子集，例如致癌基因akt的普列克底物蛋白同源结构域，从而将其募集到质膜[stokoed.，stephensl.r.，copelandt.，gaffneyp.r.，reesec.b.，painterg.f.，holmesa.b.，mccormickf.，hawkinsp.t.(1997)science[科学]277，567-570]。一旦在质膜处，akt磷酸化若干个效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、寿命和细胞凋亡[d.r.calnan和a.brunet(2008)oncogene[致癌基因]27；2276]。
若干研究表明p110b在pten缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，基因敲除p110b(而不是p110a)能够阻断小鼠模型中由前列腺中的pten损失所驱动的肿瘤形成和akt激活[jias，liuz，zhangs，liup，zhangl，leesh，zhangj，signorettis，lodam，robertstm，zhaojj.nature[自然]2008；454：776-9]。此外，其他研究已经表明，pten缺陷型人类肿瘤细胞系的子集对p110b(而不是p110a)的失活敏感[wees，wiederschaind，mairasm，looa，millerc，debeaumontr，stegmeierf，yaoym，lengauerc(2008)proc.natl.acad.sci(usa)[美国国家科学院院刊]；10513057]。通过基因失活或表达降低的pten缺陷经常发生在人类癌症(如gbm、子宫内膜、肺、乳腺癌和前列腺癌等)中[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。
这些研究表明用抑制p110b的试剂治疗pten缺陷型癌症可以是治疗有益的。除了其在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。据报道，在小鼠模型中，pi3kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aiibb3粘附接触，这消除了闭塞性血栓形成而不延长出血时间[s.p.jackson等人(2005)naturemedicine.[自然医学]，11，507-514]。
此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)基因的缺失或突变，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(pi3k)/akt途径通常在前列腺癌(pca)进展过程中被激活。在雄激素受体(ar)途径之后，它是pca生长的第二主要驱动因素。结合激素治疗改善了pi3k/akt靶向试剂在pten阴性pca模型中的疗效。在pi3k/akt抑制后ar-靶基因的上调表明pi3k-ar途径之间的补偿性串扰，其为了最佳疗效治疗，可能需要ar轴的联合靶向[marquesrb等人，highefficacyofcombinationtherapyusingpi3k/aktinhibitorswithandrogendeprivationinprostatecancerpreclinicalmodels[在前列腺癌临床前模型中使用pi3k/akt抑制剂与化学去势高疗效联合治疗].eururol[欧洲泌尿学](2014)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，pi3kβ抑制剂可以在pten阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。
wo2012/116237披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。
wo2011/123751描述了作为pi3k活性的选择性抑制剂的杂环化合物。
wo2011/022439披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。
wo2008/014219描述了作为pi3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。
wo2013/028263涉及作为pi3激酶抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。
wo2012/047538涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。
wo2013/095761涉及作为pi3激酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。
us2013/0157977涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。
wo2009/021083描述了作为pi3激酶抑制剂的喹喔啉衍生物。
wo2007/103756描述了用作pi3激酶抑制剂的噻唑酮的制备。
wo2011/041399描述了作为pi3kδ抑制剂的苯并咪唑基(吗啉基)嘌呤和相关化合物及其制备和用于治疗pi3k介导的疾病的用途。
wo2009/088990描述了作为治疗性pi3激酶调节剂的吡唑并嘧啶和其他杂环化合物的制备。
wo2016/097347涉及作为pi3kβ抑制剂有用的经取代的咪唑并哒嗪衍生物。
wo2016/097359涉及作为pi3kβ抑制剂有用的杂环基连接的咪唑并哒嗪衍生物。
因此，强烈需要新颖的pi3kβ激酶抑制剂，从而为治疗或预防癌症(特别是pten缺陷型癌症，更特别是前列腺癌)开辟新的途径。因此本发明的目的是提供该化合物。
技术实现要素：
已经发现本发明的化合物作为pi3kβ抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥(transplantationrejection)、移植物排斥(graftrejection)、肺损伤等。
本发明涉及具有式(i)的化合物
其互变异构体及立体异构形式，其中
y表示cr3或n；
l表示-ch(c1-4烷基)-ch2-、-ch2-ch(c1-4烷基)-、-ch(c1-4烷基)-ch(c1-4烷基)-、-chr1a-x-或-x-chr1c-；
x表示o、s或nr1b；
r1a表示c1-4烷基；
r1c表示氢或c1-4烷基；
r1b表示氢、c1-4烷基、-ch2-c(＝o)-nr6ar6b或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基和-nr6cr6d；
或者r1b与r1a或r1c一起形成-(ch2)3-；
或者r1b与r1c一起形成-(ch2)2-或-(ch2)4-；
r2表示
r6a和r6b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；
r6c和r6d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；
r3表示r7、-(c＝o)h、-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-(c＝o)-or5c、-c(＝o)-het1、-c(＝o)-nh-het2、c1-4烷基、-ch＝n-oh、-ch(oh)-ch2-nr5dr5e、-ch(oh)-ch2-het1、-ch(oh)-c1-4烷基、-c(oh)(c1-4烷基)2、卤素，或者r3表示被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、氟、-nr5fr5g、het1、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、
r5a和r5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-nh2、-s(＝o)2-c1-4烷基、-s(＝o)2-c3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-nh2、-o-c1-4烷基-nh(c1-4烷基)、-o-c1-4烷基-n(c1-4烷基)2、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；
r5c表示氢或c1-4烷基；
r5d和r5e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；
r5f和r5g各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-4烷基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；
环
r4a、r4b和r4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、氰基、c1-4烷基、卤素、-c(＝o)h、-nr6er6f、-o-c1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、卤素和-nr6gr6h；
r6e和r6f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-nh2、-nh(c1-4烷基)和羟基；
r6g和r6h各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-nh2、-nh(c1-4烷基)和羟基；
het1表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者het1表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-nr9ar9b、c1-4烷基、-(c＝o)-or5h、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-o-c1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b；
r9a和r9b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；
het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
r8表示氢、c1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；
r5h表示氢或c1-4烷基；
环b表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
r7表示
及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包含它们的药物组合物的方法。
发现本发明的化合物自身抑制pi3kβ，或者可以经受代谢成为在体内(更)有活性的形式(前药)，并且因此可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。
鉴于上述的具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此得出它们可以适合用作药剂。
具体而言，具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防、尤其是治疗癌症中可以是合适的。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制pi3kβ的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。
现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地指示相反，否则如此定义的每个方面可以与任何一个或多个其他方面组合。具体地，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任何一个或多个其他特征组合。
具体实施方式
当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，否则使用的术语旨在依据以下定义被理解。
当任何变量在任何成分或在任何式(例如，式(i))中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。
每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指示或上下文中是明确的，意在指示在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(具体地是1至3个氢、优选地1或2个氢、更优选地1个氢)被来自所指示群组的选择项替换，条件是未超过正常的化合价，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度并且配制成治疗剂的化合物)。
当一部分上存在两个或更多个取代基时，除非另外指示或上下文中是明确的，这些取代基可以替换同一原子上的氢，或者这些取代基可以替换该部分中不同原子上的氢原子。
技术人员将清楚，除非另外指明或从上下文是清楚的，杂环基上的取代基可以取代环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子。
如本文使用的，前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，c1-6烷基基团含有从1到6个碳原子，c1-4烷基基团含有从1到4个碳原子，c1-3烷基基团含有从1到3个碳原子，c3-6环烷基基团含有从3到6个碳原子，以此类推。
除非另外指示或上下文中是明确的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
作为基团或基团的一部分的术语“c1-6烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基基团，其中n是在1到6范围内的数字。c1-6烷基基团包含从1至6个碳原子、优选从1至4个碳原子、更优选从1至3个碳原子、仍更优选1至2个碳原子。烷基可以是线性的或支链的，并且可以如本文指示的被取代。当本文在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，c1-6烷基包括具有1与6个之间的碳原子的所有的线性的或支链的烷基基团，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团的一部分的术语“c1-4烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基基团，其中n是在1到4范围内的数字。c1-4烷基基团包含1至4个碳原子，优选地1至3个碳原子，更优选地1至2个碳原子。c1-4烷基基团可以是线性的或支链的，并且可以如本文指示的被取代。当本文在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。
c1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有线性的或支链的烷基基团，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。
术语“c3-6环烷基”单独地或组合地是指具有从3至6个碳原子的环状饱和烃基。适合的c3-6环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
其中r1b和r1a一起形成-(ch2)3-的化合物的实例是化合物1-5、8-23、36-52。
在l表示-ch(c1-4烷基)-ch2-的情况下，意在具有两个氢的c-原子(-ch2-)附接至具有式(i)的结构中的苯基环。
在l表示-ch2-ch(c1-4烷基)-的情况下，意在具有c1-4烷基取代基的c-原子(-ch(c1-4烷基)-)附接至具有式(i)的结构中的苯基环。
在l表示-chr1a-x-的情况下，意在‘x’附接至具有式(i)的结构中的苯基环。
在l表示-x-chr1c-的情况下，意在具有r1c取代基的c-原子(-chr1c-)附接至具有式(i)的结构中的苯基环。
在一个实施例中，表述‘至少一个杂原子’限于‘1、2或3个杂原子’，在一个具体实施例中限于‘1或2个杂原子’，在一个更具体的实施例中限于‘1个杂原子’。
含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基(例如，于环a中)的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗琳基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧化-硫杂环丁烷基、1，1-二氧化-硫代吗琳基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4元、5元、6元或7元饱和的或部分饱和的杂环基(例如，于het1中)的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗琳基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧化-硫杂环丁烷基、1，1-二氧化-硫代吗琳基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、4，5-二氢-1，3-噁唑基、六氢-1h-1，4-二氮杂卓基等。
含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和的或部分饱和的杂环基(例如，于het1中)的实例包括但不限于4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪基、八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪基等。
表示双环杂环基的het1具体地是稠合的双环杂环基。
如果没有另外说明，het1可以通过任何可用的环碳原子或环杂原子适当时附接至具有式(i)的分子的剩余部分。在一个具体实施例中，het1通过氮原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。
将清楚的是，当在het1定义中的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b时，形成了螺环部分。例如，当het1表示1-哌啶基，其中位置β上的碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b时，形成以下螺环部分：
特别地，如果在以上实例中，环b表示3-氮杂环丁烷基，形成了以下螺环部分：
这样的螺环部分的实例包括但不限于：
环
每当取代基由化学结构表示时，“---”表示附接到具有式(i)的分子的其余部分的键。
每当环体系之一被一个或多个取代基取代时，除非另外指示或上下文中是明确的，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。
如本文使用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人)，更优选是人。
如本文使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂引发组织系统(动物或人)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。
如本文使用的术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必表示所有症状都全部消除。
如本文使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
如本文使用的具有仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的任何化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特别构型(例如r，s)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有式(i)的化合物”意在包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。
对映体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。对映体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(i)的化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈e或z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要化学上可能即可。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义为技术人员所已知。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由r或s指定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以
根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定具体立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％，优选地少于20％，更优选地少于10％，甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(i)的化合物例如被规定为(r)时，这意指该化合物基本上不含(s)异构体；当具有式(i)的化合物例如被规定为e时，这意指该化合物基本上不含z异构体；当具有式(i)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些具有式(i)的化合物也可以以其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。例如，技术人员将清楚的是当r7表示
为了治疗用途，具有式(i)的化合物的盐、其n-氧化物和溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中发现用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(i)的化合物、其n-氧化物和溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，像例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理而将含有酸性质子的具有式(i)的化合物、其n-氧化物和溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱(例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉)的盐；苯乍生、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸(像例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地，可以通过用酸处理将该盐形式转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有式(i)的化合物连同其n-氧化物和药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。这类形式的实例是例如水合物、醇化物等。
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(i)的化合物及其n-氧化物和药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学异构形式还可以来源于适当起始材料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有式(i)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的具有式(i)的化合物可以包含选自下组的放射性同位素：2h、3h、11c、18f、122i、123i、125i、131i、75br、76br、77br以及82br。优选地，放射性同位素选自下组：2h、3h、11c和18f。更优选地，放射性同位素是2h。
具体地说，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y表示cr3；
l表示-ch(c1-4烷基)-ch2-、-ch2-ch(c1-4烷基)-、-ch(c1-4烷基)-ch(c1-4烷基)-、-chr1a-x-或-x-chr1c-；
x表示o、s或nr1b；
r1a表示c1-4烷基；
r1c表示氢或c1-4烷基；
r1b表示氢、c1-4烷基、-ch2-c(＝o)-nr6ar6b或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基和-nr6cr6d；
或者r1b与r1a或r1c一起形成-(ch2)3-；
或者r1b与r1c一起形成-(ch2)2-或-(ch2)4-；
r2表示
r6a和r6b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；
r6c和r6d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；
r3表示-(c＝o)h、-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-(c＝o)-or5c、-c(＝o)-het1、或-c(＝o)-nh-het2；
r5a和r5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-nh2、-s(＝o)2-c1-4烷基、-s(＝o)2-c3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-nh2、-o-c1-4烷基-nh(c1-4烷基)、-o-c1-4烷基-n(c1-4烷基)2、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；
r5c表示氢或c1-4烷基；
环
r4a、r4b和r4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、氰基、c1-4烷基、卤素、-c(＝o)h、-nr6er6f、-o-c1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、卤素和-nr6gr6h；
r6e和r6f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-nh2、-nh(c1-4烷基)和羟基；
r6g和r6h各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-nh2、-nh(c1-4烷基)和羟基；
het1表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者het1表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-nr9ar9b、c1-4烷基、-(c＝o)-or5h、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-o-c1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b；
r9a和r9b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；
het2表示
n1表示1或2；
n2表示1或2；
r8表示氢、c1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；
r5h表示氢或c1-4烷基；
环b表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
y表示cr3；
l表示-chr1a-x-或-x-chr1c-；
x表示nr1b；
r1a表示c1-4烷基；
r1c表示氢；
r1b表示氢；
或者r1b与r1a或r1c一起形成-(ch2)3-；
r2表示
r3表示-(c＝o)-nr5ar5b、-(c＝o)-or5c、或-c(＝o)-het1；
r5a和r5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基-nh(c1-4烷基)、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；
r5c表示氢或c1-4烷基；
环
r4a、r4b和r4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、卤素、-o-c1-4烷基、和被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；
het1表示含有至少一个n-原子的单环4元饱和的杂环基；其中所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b；
环b表示含有至少一个s(＝o)p的4元饱和的杂环基；
p表示2；
及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：
(i)y表示cr3；
(ii)l表示-chr1a-x-或-x-chr1c-；
(iii)x表示nr1b；
r1a表示c1-4烷基；
r1c表示氢；
r1b表示氢；
或者r1b与r1a或r1c一起形成-(ch2)3-；
(iv)r2表示
(v)r3表示-(c＝o)-nr5ar5b、-(c＝o)-or5c、或-c(＝o)-het1；
(vi)r5a和r5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基-nh(c1-4烷基)、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；
(vii)r5c表示氢或c1-4烷基；
(viii)环
(ix)r4a、r4b和r4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、卤素、-o-c1-4烷基、和被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；
(x)het1表示含有至少一个n-原子的双环4元部分饱和的杂环基；其中所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b；
(xi)环b表示含有至少一个s(＝o)p的4元饱和的杂环基；
(xii)p表示2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中l表示-ch(ch3)-nh-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中l表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y表示cr3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y表示n。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中如任何其他实施例中所定义的het1经n-原子附接至分子的剩余部分。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物以及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het1表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r1b与r1a或r1c一起形成-(ch2)3-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
l表示-chr1a-x-；
x表示nr1b；
r1b与r1a一起形成-(ch2)3-。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r3表示r7、-(c＝o)h、-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1、-c(＝o)-nh-het2、c1-4烷基、-ch＝n-oh、-ch(oh)-ch2-nr5dr5e、-ch(oh)-ch2-het1、-ch(oh)-c1-4烷基、-c(oh)(c1-4烷基)2、卤素，或者r3表示被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基：羟基、氟、-nr5fr5g、het1、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r3表示-(c＝o)h、-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-(c＝o)-or5c、-c(＝o)-het1、或-c(＝o)-nh-het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r3表示-(c＝o)-nr5ar5b或-c(＝o)-het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r3表示-(c＝o)-nr5ar5b。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
r3表示-c(＝o)-het1。
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
用于制备具有式(i)的化合物的方法
在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外说明，否则对式(i)的提及还包括如本文定义的所有其他的子组和其实例。
具有式(i)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体的实例中进行了描述，并且通常由可商购的或通过本领域的技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在限制本发明。例如，技术人员将认识到，依赖于反应条件，一些通用方案(其中y是y1)也可以适用如下情况，其中y表示-(c＝o)-o-h或被oh取代的c1-4烷基。
可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中描述的类似反应试验方案与有机化学领域的技术人员常用的标准合成方法组合来制备本发明的化合物。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管并不总是明确地显示，但是保护在终产物中所希望的反应性官能团(例如羟基、氨基、或羧基基团)可能是必要的，以避免它们参与所不希望的反应。可以根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。这在具体的实例中进行说明。例如，技术人员将认识到，例如根据方案7制备化合物48需要在50℃在酸性介质例如像环戊基甲醚中的3m盐酸中裂解叔丁氧基羰基(boc)。例如，根据方案5制备化合物28是在室温下在四氢呋喃中在四丁基氟化铵(1m，在四氢呋喃中)的存在下裂解叔丁基二甲基甲硅烷基之后获得的。
技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛(例如像在n2气氛下)下进行反应或许是可取的或必要的。
技术人员将清楚的是，可能需要在反应处理(指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱层析、萃取)前，冷却反应混合物。
技术人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。在一些反应中，可使用微波加热替换常规的加热以缩短整个反应时间。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的化学反应的另一种顺序也可以产生所希望的具有式(i)的化合物。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。
通常，具有式(i)的化合物(其中l被定义为方案1中所示并且y是为n或cr3的y1，其中r3被定义为-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1或卤素)，所述化合物由式(ia)表示，可以根据以下反应方案1制备，其中pg1是保护基团例如像叔丁氧基羰基(boc)并且卤素2被定义为cl、br或i。方案1中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案1
在方案1中，以下反应条件适用：
1：在适合的酸(例如像盐酸(hcl)或三氟乙酸(tfa))、适合的溶剂(例如像二氯甲烷(dcm))的存在下，在适合的温度(如室温)下；
2：在适合的催化剂(例如像乙酸钯(pd(oac)2)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(pd2dba3))、适合的配体(例如像xanthphos或2-(二-叔丁基膦基)联苯基)、适合的碱(例如像碳酸铯或叔丁醇钠)、适合的溶剂(例如像1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封容器中。
通常，具有式(i)的化合物(其中l被定义为方案2中所示并且y是为n或cr3的y1，其中r3被定义为-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1或卤素，并且r1a被定义为c1-4烷基)，所述化合物由式(ib)和(ic)表示，可以根据以下反应方案2制备，其中卤素1被定义为cl、br和i，并且卤素3被定义为cl或br。‘n-bu’意指正丁基。方案2中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义或如之前的定义。
方案2
在方案2中，以下反应条件适用：
1：在试剂(iva)的情况下，在适合的催化剂(例如像二氯双(三苯基膦)钯(ii)或四(三苯基膦)钯(0)(pd(ph3)4)、适合的溶剂(例如像1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封或开放容器中；然后，在适合的酸(例如像水性hcl)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
在试剂(ivb)的情况下，在适合的催化剂(例如像pd(oac)2)、适合的配体(例如像1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp))、适合的碱(例如像三乙胺)、适合的溶剂(例如像二甲亚砜)的存在下，在适合的温度(如100℃)下；然后，在适合的酸(例如像hcl)的存在下，在适合的温度(如0℃)下；
2：在适合的还原试剂(例如像硼氢化钠)、适合的溶剂(例如像甲醇和二氯甲烷的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下，存在或不存在适合的添加剂(例如像氯化铈(iii))；
3：在适合的卤化试剂(例如像三溴化磷或亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像10℃或室温)下；
4：在适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中；
5：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
6：在适合的试剂(例如像一水合肼)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下；
7：在适合的催化剂(例如像氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(例如像碳酸铯)、适合的溶剂(例如像2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封容器中。
通常，具有式(i)的化合物，其中
l被定义为方案3中所示；
y是为n或cr3的y1，其中r3被定义为-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1或卤素；
对于步骤1和2，r1a被定义为c1-4烷基或氢，并且对于步骤3是根据本发明的范围进行定义；
所述化合物由式(id)表示，可以根据以下反应方案3制备，其中卤素1被定义为cl、br或i，并且卤素3被定义为cl或br。在方案3中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
方案3
在方案3中，以下反应条件适用：
1：在适合的卤化试剂(例如像三溴化磷或亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像10℃或室温)下；
2：在适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中；
3：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
可替代地，在适合的试剂(例如像氰基亚乙基三丁基磷烷)、溶剂(例如像甲苯)的存在下，在适合的温度(例如像60℃)下，在密封容器中。
通常，具有式(i)的化合物，其中
l被定义为方案4中所示；
y是为n或cr3的y1，其中r3被定义为-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1或卤素；
r1a被定义为c1-4烷基或氢；
所述化合物由式(ie)表示，可以根据以下反应方案4制备，其中卤素3被定义为cl或br。在方案4中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
方案4
在方案4中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中。
通常，具有式(i)的化合物(其中l被定义为方案5中所示并且y是为n或cr3的y1，其中r3被定义为-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1或卤素)，所述化合物由式(if)表示，可以根据以下反应方案5制备，其中卤素1被定义为cl、br或i，w1是离去基团例如像cl、br或i并且n是0、1或2。此外，对于方案5的目的，r5a和r5b不为氢。方案5中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案5
在方案5中，以下反应条件适用：
1：在适合的催化剂(例如像氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)(有或无适合的配体，例如像2-二环己基膦基-2，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯)、适合的碱(例如像碳酸铯)、适合的溶剂(例如像叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)或甲苯)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封容器中；
2：在适合的催化剂(例如像氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)或乙酸钯)(有或无适合的配体，例如像2-二环己基膦基-2，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯或4，5-双(联苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨)、适合的碱(例如像碳酸铯)、适合的溶剂(例如像叔戊醇、甲苯或二噁烷)的存在下，在适合的温度(范围从80℃至100℃)下，在密封容器中；
3：在适合的去质子化试剂(例如像氢化钠)、适合的溶剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
在以上方案1中使用的具有式(ii)的中间体的亚组(在此被称为具有式(ii-1)的中间体，其中l是根据方案6进行限制，并且y是为n、-c-c1-4烷基、-c-(c＝o)-o-c1-4烷基和c1-4烷基的y1a)可以根据以下反应方案6制备，其中pg1是保护基团例如像boc，并且卤素1被定义为cl、br或i。方案6中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案6
在方案6中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像2，2-二羟基乙酸)、适合的溶剂(例如像水和甲醇的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
可替代地，在适合的试剂(例如像甲苯中的乙醛酸乙酯溶液)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(如溶剂回流)下；
2：在适合的氯化试剂(例如像三氯磷酰(pocl3))的存在下，在适合的温度(如80℃)下；
3：在适合的偶联试剂(例如像磷酰基溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻)、适合的碱(例如像三乙胺)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
4：在具有式(xxi)的中间体的情况下：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(如溶剂回流)下；
在具有式(xxii)的中间体的情况下或在具有式(xxiii)的中间体的情况下：在适合的催化剂(例如像[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)与二氯甲烷的复合物)、适合的碱(例如像磷酸钾)、适合的溶剂(例如像1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下，在密封容器中；
5：在适合的催化剂(例如像pd(oac)2)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的碱(例如像碳酸钾)、适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺或1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下，在密封容器中；
6：在氢、适合的催化剂(例如像铂(iv)氧化物)、适合的溶剂(例如像甲醇)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
7：在适合的氧化试剂(例如像氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中l是为-chr1a-x-或-x-chr1c-的l1；并且y是为cr3的ya，其中r3被定义为-cooh、-ch2oh、-(c＝o)h、-ch(oh)-ch2-nr5dr5e、-ch(oh)-ch2-het1、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1、-ch2-nr5fr5g或-ch2-het1)，分别由具有式(ii)、(ij)、(ik)、(il)、(im)、(iad)、i(ae)、i(an)以及i(ao)的化合物表示的所述化合物可以根据以下反应方案7进行制备。
方案7中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案7
在方案7中，以下反应条件适用：
1：在适合的碱(例如像氢氧化锂、氢氧化钠或碳酸钠)、适合的溶剂(例如像水和四氢呋喃的混合物或水、甲醇和四氢呋喃的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或室温)下；
2：在适合的偶联试剂(例如像n，n，n′，n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(comu)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)或1，1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺、三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
3：在适合的还原试剂(例如像氢化二异丁基铝)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像-70℃)下；
4：在适合的偶联试剂(例如像hbtu、comu、hatu或1，1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺、三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
5：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
6：在适合的试剂(例如像三甲基碘化硫)、适合的去质子化试剂(例如像氢化钠)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像70℃)下；
7：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下，在密封容器中；
8：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下，在密封容器中；
9：在适合的还原剂(例如像硼氢化钠)、最后适合的碱(例如像乙酸钠)的存在下，在适合的溶剂(例如像甲醇)中，在适合的温度(如室温)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中l是被定义为-ch(c1-4烷基)-ch2-、-ch2-ch(c1-4烷基)-或-ch(c1-4烷基)-ch(c1-4烷基)-的l3，并且y被定义为cr3，并且r3被定义为-(c＝o)-nr5ar5b)，所述化合物由式(in)表示，可以根据以下反应方案8进行制备，其中卤素1被定义为cl、br或i。在方案8中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
方案8
在方案8中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像双(频哪醇并)二硼)、适合的催化剂(例如像[1，1′-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯(ii))、适合的碱(例如像乙酸钾)、适合的溶剂(例如像1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下；
2：在适合的试剂(例如像高碘酸钠)、适合的酸(例如像盐酸)、适合的溶剂(例如像水和四氢呋喃的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
3：在适合的试剂(例如像n-甲苯磺酰基肼)、适合的碱(例如像碳酸钾)、适合的溶剂(例如像1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像范围在80℃和110℃之间)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中l是为-ch(c1-4烷基)-ch2-、-ch2-ch(c1-4烷基)-、-ch(c1-4烷基)-ch(c1-4烷基)-、chr1a-x-或-x-chr1c-的l2；并且其中y是为cr3的y2，并且r3被定义为-ch(oh)c1-4烷基或-c(oh)(c1-4烷基)2)，所述化合物分别由式(io)和(ip)表示，可以根据以下反应方案9进行制备。
对于方案9的目的，卤素4被定义为cl或br；
x表示o、s或nr1b；
r1a表示c1-4烷基；
r1b表示c1-4烷基
或者r1b与r1a或r1c一起形成-(ch2)3-；
或者r1b与r1c一起形成-(ch2)2-或-(ch2)4-。
方案9中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案9
在方案9中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像10℃)下；
2：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像10℃)下；
3：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
4：在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像10℃)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中y是为cr3的y3，并且r3限于被定义为
所述化合物由式(iq)表示，可以根据以下反应方案10制备，其中卤素5被定义为cl、br或i。在方案10中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
方案10
在方案10中，以下反应条件适用：
1：在适合的催化剂(例如像1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)与二氯甲烷的复合物)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像95℃)下，并且最终随后是使用现有技术方法进行的保护基团裂解。
通常，具有式(i)的化合物(其中y是为cr3的y4，并且r3被定义为被选自下组的一个取代基取代的ch2，该组由以下组成：氟、-nr5fr5g、het1、-o-c1-4烷基-oh、和-o-c1-4烷基-nh2)，所述化合物分别由式(ir)、(is)、(it)、(iu)、(iv)和(iw)表示，可以根据以下反应方案11进行制备，其中卤素6被定义为cl或br，w2被定义为离去基团例如像cl或br，并且pg2被定义为保护基团例如像叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)。方案11中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案11
在方案11中，以下反应条件适用：
1：在适合的卤化试剂(例如像亚硫酰氯)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
2：在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下；
3：在适合的去质子化试剂(例如像氢化钠)、适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
4：在适合的氟化试剂(例如像二乙基氨基三氟化硫)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
5：在适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下；
6：在适合的酸(例如像三氟乙酸)、适合的溶剂(例如像甲醇)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
7：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
8：在适合的试剂(例如像一水合肼)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(例如像80℃)下。
具有式(i)的化合物(其中y是为cr3的y5，并且r3被定义为被选自下组的一个取代基取代的c2-4烷基，该组由以下组成：氟、-nr5fr5g、het1、-o-c1-4烷基-oh和-o-c1-4烷基-nh2)可以从醛i(k)使用偶联(例如wittig或horneremmons烯化，用适当的偶联伴侣)随后还原双键来制备。
通常，具有式(i)的化合物(其中y是为cr3的y6，并且r3被定义为被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar和
方案12
在方案12中，以下反应条件适用：
1：在合适的偶联试剂(例如像1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物)、合适的添加剂(例如像二甲基氨基吡啶)、合适的碱(例如像二异丙基乙胺)存在下，并在合适的溶剂(例如像dmf)中；
2：在酸(例如像三氟乙酸或氯化氢)存在下，在合适的溶剂(例如像二氯甲烷或甲醇)中。可替代地，在钯碳存在下，在合适的溶剂(如甲醇)中，在氢气的气氛下。
当y是为cr3的y7，其中r3被定义为-(c＝o)-o-c1-4烷基时，在以上方案6中使用的具有式(xixaa)的中间体可以可替代地根据以下反应方案13进行制备，其中卤素1是如上定义的。方案13中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案13
在方案13中，以下反应条件适用：
1：在适合的碱(例如像二异丙基乙胺)、适合的溶剂(例如像二甲基乙酰胺)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
2：在适合的还原试剂(例如像氯化锡(ii)二水合物)、适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(如80℃)下；
3：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(如室温)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中y是为n或cr3的y1，其中r3被定义为-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-(c＝o)-o-nr5ar5b、-c(＝o)-het1或卤素)，所述化合物由式(ic)(已经在方案2中描述)表示，可以可替代地根据以下反应方案14进行制备。在方案14中所有的变量根据本发明的范围进行定义。
方案14
在方案14中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像氰基亚甲基三丁基磷烷)、适合的溶剂(例如像甲苯)的存在下，在适合的温度(例如像60℃)下，任选地在密封容器中；
可替代地，在适合的试剂(例如像二异丙基偶氮二羧酸酯)、适合的膦(例如像三丁基膦)的存在下，在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)中，在试剂添加过程中保持温度在0℃并且然后增加至30℃；
2：在适合的酸(例如像巯基乙酸)、适合的碱(例如像1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像乙腈)的存在下，在适合的温度(如室温)下。
可以在以上方案2和5中用作起始材料的具有式(liii)和(liv)的中间体(其中y是为cr3的y8，其中r3被定义为-(c＝o)-o-nr5ar5b、-c(＝o)-het1)可以根据以下反应方案15进行制备。方案15中的所有变量都如之前或根据本发明的范围进行定义。
方案15
在方案15中，以下反应条件适用：
1：在适合的碱(例如像氢氧化锂一水合物或氢氧化钠)、适合的溶剂(例如像水和四氢呋喃的混合物或水、乙醇和四氢呋喃的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
2：在适合的偶联试剂(例如像hbtu或1，1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中y是为cr3的y9，并且r3被定义为-ch2-nh2)，所述化合物由式(iaa)表示，可以根据以下反应方案16进行制备。方案16中的所有变量都根据本发明的范围进行定义。
方案16
在方案16中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、适合的膦(例如像三苯基膦)、适合的溶剂(例如像四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像40℃)下；
2：在适合的试剂(例如像一水合肼)、适合的溶剂(例如像甲醇)的存在下，在适合的温度(例如像70℃)下。
具有式(lix)的中间体(以上方案2中使用的具有式(xi)的中间体的亚组)(其中y是为cr3的y10，其中r3被定义为-(c＝o)-o-c1-4烷基)可以根据以下反应方案17以对映异构纯形式进行制备。在方案17中所有的变量根据本发明的范围进行定义。
方案17
在方案17中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像乙醇钛(iv))、适合的溶剂(例如像四氢呋喃或环戊基甲醚)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
2：在适合的还原试剂(例如像氰基硼氢化钠)、适合的酸(例如像乙酸)、适合的溶剂(例如像甲醇和二氯甲烷的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像-15℃)下；
3：在适合的氧化试剂(例如像二氧化锰)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
4：在适合的酸(例如像盐酸)、适合的溶剂(例如像乙腈和1，4-二噁烷的混合物)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
具有式(lxii)和(lxiii)的中间体(在以上方案2中使用的具有式(xi)的中间体的亚组)(其中y是为cr3的y11，其中r3被定义为-(c＝o)-o-nr5ar5b)可以根据以下反应方案18进行制备。在方案18中所有的变量根据本发明的范围进行定义。
方案18
在方案18中，以下反应条件适用：
1：在适合的试剂(例如像乙醇钛(iv))、适合的溶剂(例如像四氢呋喃或环戊基甲醚)的存在下，在适合的温度(例如像从室温到溶剂回流的范围内)处；然后，在适合的还原试剂(例如像硼氢化钠)的存在下，在适合的温度(例如像范围在-50℃和室温之间)下；
2：在适合的酸(例如像盐酸)、适合的溶剂(例如像1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中l是为-chr1a-x-或-x-chr1c-的l1；并且y是为cr3的y12，其中r3被定义为
为了方案19的目的，x表示o、s或nr1b；
r1a表示c1-4烷基；
r1c表示氢或c1-4烷基；
r1b表示氢、c1-4烷基、-ch2-c(＝o)-nr6ar6b或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基和-nr6cr6d；
或者r1b与r1a或r1c一起形成-(ch2)3-；
或者r1b与r1c一起形成-(ch2)2-或-(ch2)4-。
方案19中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案19
在方案19中，以下反应条件适用：
1：在适合的偶联试剂(例如像hbtu或1，1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；
2：在适合的卤化试剂(例如像亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
通常，具有式(i)的化合物(其中y是为cr3的y13，其中r3被定义为-ch＝n-oh)，所述化合物由式(iam)表示，对应地可以根据以下反应方案20进行制备，其中所有的其他变量都根据本发明的范围进行定义。
方案20
在方案20中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像乙醇)的存在下，在适合的温度(例如像100℃)下。
通常，具有式(i)的化合物，其中l被定义为-ch2-x-；并且y是为n或cr3的y1，其中r3被定义为-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-(c＝o)-nr5ar5b、-c(＝o)-het1或卤素；所述化合物分别由式(iba)和(ica)表示，可以根据以下反应方案21制备。
在方案21中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
方案21
在方案21中，以下反应条件适用：
1：在适合的催化剂(例如像[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)与二氯甲烷的复合物)、适合的碱(例如像磷酸钾)的存在下，在适合的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)中，在适合的温度(例如90℃)下，任选地在密封反应器中；
2：在适合的氧化剂(例如像四氧化锇和高碘酸钠)的存在下，在适合的溶剂(例如像四氢呋喃)中；
3：在适合的还原试剂(例如像硼氢化钠)、适合的溶剂(例如像甲醇和二氯甲烷的混合物)的存在下，在适合的温度(如室温)下，存在或不存在适合的添加剂(例如像氯化铈(iii))；
4：在分子筛
5：在适合的卤化试剂(例如像三溴化磷或亚硫酰氯)、适合的溶剂(例如像二氯甲烷)的存在下，在适合的温度(例如像10℃或室温)下；
6：在适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的温度(例如像50℃或60℃)下，在密封容器中；
7：在适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中；
通常，具有式(i)的化合物，其中l被定义为-ch(c1-4烷基-oh)-x-，并且y被定义为cr3，其中r3被定义为-(c＝o)-nr5ar5b；所述化合物由式i(ao)表示，可以根据以下反应方案22制备。在方案22中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
方案22
在方案22中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像六氟异丙醇)中。
通常，具有式(i)的化合物(其中l是为-chr1a-x-或-x-chr1c-的l1；并且y是为cr3的ya，其中r3被定义为-(c＝o)-nh-c1-4烷基-het1、-(c＝o)-n(c1-4烷基)-c1-4烷基-het1、-ch2-nhhet2或者被定义为-(c＝o)-nh-c1-4烷基-het2)，所述化合物分别由具有式i(ap)、i(aq)、i(ar)和i(as)的化合物表示，可以根据以下反应方案23进行制备。
方案23中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案23
在方案23中，以下反应条件适用：
1：在适合的偶联试剂(例如像n，n，n′，n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(comu)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)或1，1’-羰二咪唑)、适合的碱(例如像二异丙基乙胺、三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的溶剂(例如像n，n-二甲基甲酰胺或甲基四氢呋喃)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。
在以上方案2中使用的具有式(vii)的中间体的亚组(在此称为具有式(viiaa)的中间体，其中r2限于
并且y限于-c-(c＝o)-o-c1-4烷基)可以根据以下反应方案24进行制备。
方案24中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案24
在方案24中，以下反应条件适用：
1：在适合的溶剂(例如像甲苯)中，在适合的温度(例如像回流)下；
2：在适合的氯化试剂(例如像亚硫酰氯)、适合的添加剂(例如像二甲基甲酰胺)的存在下，在适合的溶剂(例如像1，2-二氯乙烷)中，在适合的温度(如80℃)下；
3：在适合的碱(例如像三甲胺)的存在下，在适合的溶剂(例如像2-甲基四氢呋喃)中；
4：在适合的碱(例如像1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、适合的催化剂(例如像钯碳(pd/c))的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中；
然后，在过滤催化剂之后，在适合的温度(例如像30℃至40℃)下，将滤液用适合的氧化剂(如二氧化锰)进行处理；
5：在适合的卤化试剂(例如像二甲基二溴乙内酰脲)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中，在适合的温度(例如像30℃至40℃)下；
6：在试剂(iva)的情况下，在适合的催化剂(例如像二氯双(三苯基膦)钯(ii)或四(三苯基膦)钯(0)(pd(ph3)4)、适合的溶剂(例如像1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(如100℃)下，在密封或开放容器中；然后，在适合的酸(例如像水性hcl)的存在下，在适合的温度(如室温)下；
在试剂(ivb)的情况下，在适合的催化剂(例如像pd(oac)2)、适合的配体(例如像1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp))、适合的碱(例如像三乙胺)、适合的溶剂(例如像二甲亚砜)的存在下，在适合的温度(如100℃)下；然后，在适合的酸(例如像hcl)的存在下，在适合的温度(如0℃)下；
7：在对映选择性还原剂(例如像(-)-b-氯代二异松蒎基硼烷)的存在下，在适合的溶剂(例如像二氯甲烷)中，在适合的温度(如-35℃)下。
在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像萃取、结晶、研磨和层析。
具有式(i)的化合物的手性纯的形式形成了优选的化合物组。因此这些中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(i)的化合物中是特别有用的。这些中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(i)的化合物中也是有用的。
药理学
已经发现本发明的化合物抑制pi3kβ激酶活性并且任选地还具有pi3kδ抑制活性。
因此预期根据本发明的化合物或其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等；特别是癌症。
因为本发明的药物活性化合物作为pi3kβ抑制剂是有活性的，所以它们在治疗或预防、尤其是治疗易感性肿瘤、特别是那些表现出pten缺陷的那些肿瘤方面表现出治疗效用。
如本文使用的，短语“pten缺陷型”或“pten缺陷”应描述具有pten(磷酸酶与张力蛋白同源物)的肿瘤抑制因子功能缺陷的肿瘤。这种缺陷包括pten基因突变、与pten野生型相比pten蛋白的降低或缺乏、或导致抑制pten功能的其他基因的突变或缺乏。
如本文使用的“易感性肿瘤”是指易于通过激酶抑制剂治疗的肿瘤、特别是易于通过pi3kβ抑制剂治疗的肿瘤。与pten磷酸酶的不合适的活性相关的肿瘤，并且特别是表现出pten突变或pi3kβ激酶的上游激活因子的突变或pi3kβ激酶的上游激活因子的过度表达并且因此易于用pi3kβ抑制剂治疗的肿瘤，在本领域是已知的，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌症。根据一个实施例，易感性肿瘤治疗的描述可以与癌症治疗的描述互换使用。
根据一个实施例，“易感性肿瘤”包括但不限于如下列出的pten缺陷型肿瘤：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、bannayan-zonana综合征、考登病(cowdendisease)、小脑发育不良性节细胞瘤(lhermitte-duclosdisease)、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾肿瘤、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性t细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性t细胞白血病、浆细胞瘤、免疫原性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红自血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、gist(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
根据一个替代性实施例，术语“易感性肿瘤”包括且限于激素难治性前列腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤、头颈癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)和神经胶质瘤。
在一个实施例中，术语“易感性肿瘤”包括且限于前列腺癌、特别是激素难治性前列腺癌。
本发明的化合物还可以具有使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感的治疗应用。
因此本发明的化合物可以被用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。
如本文使用的，术语“放射增敏剂”被定义为一种分子，优选低分子量的分子，其以治疗有效量向动物给予以提高细胞对电离辐射的敏感性和/或促进可用电离辐射治疗的疾病的治疗。
如本文使用的，术语“化学增敏剂”被定义为一种分子，优选低分子量的分子，其以治疗有效量向动物给予以增加细胞对化疗的敏感性和/或以促进可用化疗药物治疗的疾病的治疗。
放射增敏剂的作用模式的若干种机制已经在文献中提出，包括：低氧细胞放射增敏剂(例如，2-硝咪唑化合物以及苯并三嗪二氧化物化合物)在低氧下模拟氧或可替代地表现地像生物还原剂；非低氧细胞放射增敏剂(例如，卤化嘧啶)可以是dna碱基的类似物并且优先地并入到癌症细胞的dna中，并且因此促进放射诱导的dna分子裂解和/或阻止正常的dna修复机制；并且针对疾病治疗中的放射增敏剂，已经假设了各种其他潜在的作用机制。
许多癌症治疗方案目前采用放射增敏剂结合x射线放射。x射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素c、rsu1069、sr4233、eo9、rb6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(budr)、5-碘脱氧尿苷(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(fudr)、羟基脲、顺铂、及其治疗有效类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(pdt)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、及其治疗有效类似物和衍生物。
放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进放射增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；在有或没有另外的辐射下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。
化疗增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可用于与抗肿瘤剂组合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强这类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
本发明涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用作药剂。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在抑制pi3kβ激酶活性中使用以及任选地还在抑制pi3kδ中使用。
本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在治疗上述疾病中使用。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其用于治疗所述疾病。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗pi3kβ介导的疾病或病症。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗pi3kβ和任选地pi3kδ介导的疾病或病症。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制pi3kβ的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制pi3kβ和任选地还抑制pi3kδ的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗或预防、尤其用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
可以将具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物、优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。
鉴于具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供了治疗患有任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或预防温血动物(包括人类)患上任一种上文提及的疾病的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予(即，全身给予或局部给予、优选口服给予)有效量的具有式(i)的化合物或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
在此类疾病的治疗中，技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是约0.005mg/kg至50mg/kg，具体是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更具体是从0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选地约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选地约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选地约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选地约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。达到治疗效果所需的根据本发明的化合物(文中也称为活性成分)的量当然可以根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给予途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。
治疗方法还可包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所描述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分进行制备。
可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括：包含具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊剂)中的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
虽然活性成分可以单独给予，但其优选地是作为药物组合物存在。
因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物、特别是具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何亚组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给予药物的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体以均匀掺合物组合，该载体可以采用多种形式，取决于给予所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单一剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，所以片剂和胶囊表示最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备可注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。含有具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其他油的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给予和/或可有助于制备所希望的组合物。这些组合物能够以不同方式给予，例如作为透皮贴剂、作为滴剂、作为软膏剂。具有式(i)的化合物的酸或碱加成盐因相对于相应碱或酸形式其水溶性增加所以更适合于制备水性组合物。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是尤其有利的。如本文使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所希望的药物载体相结合而产生所希望的治疗作用。这类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。
为了增强具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物、特别是经羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(例如醇类)也可以改进根据本发明的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性。
取决于给予方式，药物组合物将优选地包含按重量计从0.05％至99％、更优选地按重量计从0.1％至70％、甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％、更优选地按重量计从30％至99.9％、甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于治疗癌症或相关疾病。
为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂，更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙处铂；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(abraxanetm)或多西他赛；
-拓扑异构酶i抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、sn-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
-拓扑异构酶ii抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向igf-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；
-糖皮质激素，例如强的松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(her2抗体)、利妥昔单抗(cd20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、cnto328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；
-分化剂，例如类视黄醇、维生素d或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(ramba)，例如异维甲酸；
-dna甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素d、博莱霉素、丝裂霉素c、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如bcl-2抑制剂，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如egfr(上皮生长因子受体)抑制剂、mtki(多靶标激酶抑制剂)、mtor抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、缩肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；
-曲贝替定(yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；
-mapk抑制剂；
-类视黄醇，例如阿利维a酸、贝沙罗汀、维甲酸；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；
-沙立度胺、来那度胺；
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-bh3模拟物，例如abt-737；
-mek抑制剂，例如pd98059、azd6244、ci-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如，达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；
-类固醇细胞色素p45017α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(cyp17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；
-糖酵解抑制剂，例如2-脱氧葡萄糖；
-mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mtor激酶抑制剂；
-pi3k抑制剂和双重mtor/pi3k抑制剂；
-自我吞噬抑制剂，如氯喹和羟化氯喹；
-重新活化对肿瘤的免疫反应的抗体，例如纳武单抗(nivolumab)(抗pd-1)、拉立珠单抗(lambrolizumab)(抗pd-1)、易普利单抗(ipilimumab)(抗ctla4)和mpdl3280a(抗pd-l1)。
本发明的化合物也可以在pten阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。
本发明进一步涉及如下产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗患有癌症的患者。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或整体组合物形式)或以任一顺序连续给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式给予。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给予途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于本文陈述的信息而容易地确定。
当以组合形式给予时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的技术人员确定。如本领域的技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予时间和一般身体状况，给予方式以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，该有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(i)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1、更特别是在1/5至5/1、甚至更特别是在1/3至3/1的范围内。
每个疗程，铂配位化合物有利地以1至500mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如50至400mg/m2的剂量给予，特别地对于顺铂，以约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以约300mg/m2给予。
每个疗程，紫杉烷化合物有利地以50至400mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如75至250mg/m2的剂量给予，特别地对于紫杉醇，约175至250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，约75至150mg/m2给予。
喜树碱化合物有利地以0.1至400毫克/平方米(mg/m2)、例如1至300mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于伊立替康，以每个疗程约100至350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1至2mg/m2给予。
每个疗程，抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如50至250mg/m2的剂量给予，特别地对于依托泊苷，约35至100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，约50至250mg/m2给予。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，具体地对于长春碱，以每个疗程约3至12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1至2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10至30mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500mg/平方米(mg/m2)、例如700至1500mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于5-fu，以每个疗程200至500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800至1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000至2500mg/m2的剂量给予。
每个疗程，烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100至500mg/平方米(mg/m2)体表面积，例如120至200mg/m2的剂量给予，特别地对于环磷酰胺，以约100至500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以约0.1至0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以约150至200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以约100至150mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10至75毫克/平方米(mg/m2)，例如15至60mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于多柔比星，以每个疗程约40至75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25至45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10至15mg/m2的剂量给予。
抗雌激素剂有利地以每天约1至100mg的剂量给予，这取决于具体药剂和所治疗的病症。他莫西芬有利地以5至50mg，优选地10至20mg的剂量一天两次口服给予，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量口服给予，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。阿那曲唑有利地以约1mg的剂量一天一次口服给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量口服给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量口服给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量口服给予。
抗体有利地以约1至5mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。每个疗程，曲妥珠单抗有利地以每个疗程1至5mg/平方米(mg/m2)体表面积，特别地2至4mg/m2的剂量给予。
这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。
实例
以下实例说明了本发明。
在下文中，术语‘boc’、‘boc’或‘boc’意指叔丁氧基羰基，‘dcm’意指二氯甲烷，‘meoh’意指甲醇，‘etoh’意指乙醇，‘acn’意指乙腈，‘thf’意指四氢呋喃，‘me-thf’意指甲基四氢呋喃，‘dmf’意指二甲基甲酰胺，‘etoac’意指乙酸乙酯，‘h2o’意指水，‘et2o’意指二乙醚，‘k2co3’意指碳酸钾，‘k3po4’意指磷酸钾，‘nh4oh’意指氨水溶液，‘nahco3’意指碳酸氢钠，‘naoh’意指氢氧化钠，‘nacl’意指氯化钠，
当立体中心用‘rs’表示时，这意指获得了外消旋混合物。
a.中间体的制备
实例a1
中间体1a和中间体1b的制备
在-40℃下，向甲基-3，4-二氨基-5-溴苯甲酸酯(190g；775.28mmol)在meoh(2l)中的溶液中逐滴添加在h2o(35ml)中的2，2-二羟基-乙酸(85.61g；930mmol)。然后，允许将该反应混合物加温至室温并且搅拌2h。将固体进行过滤，用et2o洗涤并且在真空下干燥，以给出214g(98％)两种中间体1a和1b的混合物(比率约85/15，通过1hnmr)。
可替代的途径：
向甲基-3，4-二氨基-5-溴苯甲酸酯(8.1g；33.05mmol)在etoh(150ml)中的溶液中添加乙醛酸乙酯溶液(6.6ml；66.1mmol；50％，在甲苯中)。将该反应混合物在回流下加热3h。将该混合物冷却至室温并且将沉淀物进行过滤，用乙醚洗涤并且在真空下干燥，以给出7.3g(78％)中间体1a和1b的混合物。
中间体1a的替代制备
中间体1c的制备：
在室温下，向甲基-3-溴-5-氟-4-硝基苯甲酸酯(2g；7.2mmol)和甘氨酸乙基酯盐酸盐(1.1g；7.9mmol)在dma(20ml)中的溶液中添加dipea(4.9ml；28.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌2天。添加h2o和etoac。将有机层进行萃取，经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发至干燥，以给出3.3g的粗中间体。通过硅胶层析(不规则sioh20-45μm，40g，流动相：梯度从100％庚烷至70％庚烷、30％etoac)进行纯化。混合含有产物的级分并蒸发以给出2.1g(81％)的中间体1c。
中间体1d的制备：
将中间体1c(200mg；0.55mmol)溶解在etoh(5ml)中。添加氯化锡(ii)二水合物(315mg；1.66mmol)并且将该混合物在80℃下加热4小时，并且冷却至室温。将得到的沉淀物进行过滤，用etoh洗涤并且干燥(真空，60℃，过夜)以给出90mg(57％)的中间体1d。
中间体1a的制备：
向中间体1d(90mg；0.32mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加二氧化锰(110mg；1.26mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。再次添加二氧化锰(55mg；0.63mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物经
中间体2a和中间体2b的制备
将中间体1a和1b(85/15)的混合物(25g；75.07mmol)缓慢添加至pocl3(300ml)中。将反应混合物在80℃下加热3h。将pocl3蒸发并且添加dcm至残余物中。将该混合物倾倒于冰水中，并且用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并进行蒸发。将残余物通过硅胶层析(洗脱液：从9/1石油醚/etoac至4/1石油醚/etoac)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出17g(75％)中间体2a和3g(13％)中间体2b。
可替代的途径：
将中间体1a(5g；17.7mmol)在pocl3(75ml)中的混合物在80℃下加热4h。将该混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物吸收在冰水和dcm中。将该混合物用k2co3的10％水溶液缓慢碱化并在室温下搅拌2h。分离出水层并且用dcm(2x)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出4.89g(92％；米色固体)的中间体2a。
中间体3a和中间体3b的制备
在0℃下，将三乙胺(95.4ml；660mmol)添加到在thf(3l)中的中间体1a和1b的混合物(75g；132.47mmol)(比率1a/1b未确定)中。将该反应混合物在0℃下搅拌10min。然后，添加吗啉(55.8ml；634mmol)和溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻(135.2g；290mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12h。将溶剂蒸发并且将残余物用h2o进行洗涤。将固体(黄色)进行过滤，用acn然后et2o洗涤，并且在真空下干燥，以给出80g(85％)中间体3a和3b的混合物(比率约4/1，通过1hnmr)。
可替代的途径：
将中间体2a(3.3g；10.94mmol)和吗啉(2.9ml；32.83mmol)在thf(50ml)中的混合物在回流下加热3h。将该反应混合物冷却至室温，然后倾倒于冰水中并用etoac萃取。将有机层用盐水(2x)洗涤，然后用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发以给出3.7g(95％)中间体3a。
中间体3a的替代制备：
将中间体27溶于二氯甲烷(10体积)中并添加二甲基二溴乙内酰脲(0.8当量)。在30℃-40℃下反应30小时后，将该反应混合物用氯化铵饱和溶液洗涤，并且浓缩有机相以给定量产率的中间体3a(78纯度)。
中间体4的制备：
在室温下，将氢氧化锂一水合物(5.96mg；141.97mmol)在h2o(60ml)中的溶液添加至在thf(200ml)中的中间体3a和3b的混合物(5/1)(10g；28.39mmol)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，将该溶液用3nhcl水溶液缓慢酸化，并在10℃下搅拌1h。将沉淀物进行过滤，然后用水洗涤，并且干燥以给出7.4g(70％，黄色固体，纯度91％，通过lc/ms评价)中间体4。m.p.：＞260℃(科夫勒)。
可替代的途径：
将3mnaoh水溶液(11.6ml；34.8mmol)添加至中间体3a和3b(4.08g；11.6mmol)在etoh(60ml)和thf(60ml)中的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且在真空下蒸发。将残余物用0.5nhcl水溶液酸化以给出沉淀物。将固体滤出，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，并且在真空下干燥，以给出3.86g(99％，黄色固体)的中间体4。
实例a2
中间体5的制备：
在10℃下，将hbtu(10.093g，26.615mmol)分部分添加至中间体4(9g，26.615mmol)、n，n-二异丙基乙基胺(11.621ml，66.536mmol)以及2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基乙胺(7g，39.922mmol)在dmf(165ml)中的混合物中。将该反应混合物搅拌18h。添加h2o和etoac。将该反应混合物进行萃取并分离有机层，经mgso4干燥，过滤并浓缩以给出22g的用dcm吸收的中间体残余物。将沉淀物过滤。将母层浓缩并通过硅胶层析(330g的sio2，20-45μm，梯度从100％dcm至95％dcm5％meoh0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发直至干燥以提供9.6g(73％)的中间体5。
中间体6的制备：
在密封的管中，将中间体5(0.5g；1.01mmol)、(4-甲基吡啶-3-基)甲胺(0.108ml；1.21mmol)和碳酸铯(0.66g，2.02mmol)在叔戊醇(5ml)中的混合物用n2脱气。添加2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1’-联苯基(23.544mg，0.0505mmol)以及brettphos预催化剂第一代(40.305mg，0.0505mmol)，将该反应混合物用n2吹扫并在100℃下加热18h。添加水和乙酸乙酯。萃取该水层，并将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将该粗品(578mg)通过硅胶层析(25g的sioh，15μm，梯度为从100％dcm至90/10/0.1dcm/meoh/nh4oh)纯化。收集含有该产物的级分并蒸发直至干燥以提供405mg(74％)的中间体6，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤中。
中间体7的制备：
根据针对中间体6合成所述的类似程序制备中间体7，使用中间体5和3-氨基甲基-5-氟吡啶作为起始材料(400mg，74％)。
实例a3
中间体8a和中间体8b的制备
在n2下，向中间体3a和3b的混合物(60g；85.18mmol)在无水1，4-二噁烷(1.2l)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(67.68g；187.40mmol)。添加二氯双(三苯基膦)钯(ii)(3.59mg；5.11mmol)并将该混合物再次用n2吹扫。将该反应混合物在100℃加热过夜。在冷却至室温后，添加3mhcl水溶液并将该混合物在室温下搅拌40min。将该混合物用饱和的nahco3水溶液碱化并添加etoac。将该混合物用etoac萃取，并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：从dcm/etoac10/1至dcm/etoac8/1)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出10g的中间体8a和中间体8b的混合物以及30.5g(54％)的中间体8a。将10g的中间体10a和中间体8b的混合物通过硅胶层析(洗脱液：从dcm/etoac10/1至dcm/etoac4/1)进一步纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出1.6g(3％)的中间体8b和7g的混合物(中间体8a和中间体8b)(比率1/1，通过nmr)。
可替代制备：
在n2气氛下，向中间体3a和3b的混合物(75/25，通过lc/ms评价)(195g，554mmol)在dmso(2000ml)中的溶液中添加乙烯基丁醚(166g，1661.mmol)和三乙胺(400ml，2768mmol，0.7g/ml)。添加pd(oac)2(12.4g，55mmol)和dppp(45.6g，111mmol)。将该混合物再次用n2吹扫并且加热至100℃过夜。在冷却至室温后，在冰浴下分部分添加hcl(3m，1845ml，5536mmol)并将该混合物搅拌1小时。用nahco3将该混合物的ph调节至8。将混合物过滤。将滤饼用乙酸乙酯(1000ml)洗涤，然后溶解在ch2cl2(1500ml*2)中并且过滤。将滤液用盐水(500ml)洗涤，蒸发，以给出主要含有中间体8a的粗的黄色固体(200g)。将此残余物通过硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯＝100％)进行纯化。收集希望的级分并将溶剂在真空下浓缩至干燥以给出100g(57％)的呈黄色固体的中间体8a。
可替代地，也在温度70℃下使用etoh作为溶剂进行前述反应。
中间体9的制备：
向中间体8a(10g；31.7mmol)在meoh(220ml)和dcm(100ml)中的溶液中添加氯化铈(iii)(8.2g；33.3mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，并且分部分添加nabh4(1.32g；34.9mmol)(在该混合物中鼓泡)。将该反应混合物在室温下搅拌1h30。然后，添加dcm和水。分离各层，将水层用dcm(2x)萃取，并且将合并的有机层经mgso4干燥，滤出并且在真空中蒸发。将残余物(9.65g)用meoh和乙醚重结晶。将沉淀物进行过滤并干燥以给出7.98g(79％)的中间体9。
可替代的途径：
在0℃下，向中间体8a(7.94g；22.2mmol)在meoh(140ml)和dcm(70ml)中的溶液中添加nabh4(1.01g；26.6mmol)。将该反应混合物缓慢加温至室温并且搅拌30min。将该混合物缓慢用水淬灭。添加dcm并且分离各层。将水层用dcm(2x)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(7.9g，橙色固体)通过硅胶层析(规则sioh；30μm；300g；梯度：从70％dcm、30％etoac至30％dcm、70％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(5.35g，黄色固体)在乙醚中研磨并过滤以给出4.95g(70％，淡黄色固体)的中间体9。
中间体10的制备：
在0℃下，将亚硫酰氯(6.2ml；85.08mmol)滴加至中间体9(13.5g；42.54mmol)在dcm(500ml)中的溶液中。将该溶液在10℃下搅拌4小时。然后，将溶剂蒸发至干燥，以给出15g的中间体10，将其不经任何进一步纯化而使用
实例a4
中间体11的制备：
在10℃下，将hbtu(10.7g；28.1mmol)分部分添加至中间体4(9.5g；28.1mmol)、dipea(12.3ml；70.2mmol)和二甲胺(2m，在thf中)(21.1ml；42.1mmol)在dmf(180ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将该溶液倾倒于冰水中，用etoac(2x)萃取。将有机层用盐水(2x)洗涤，然后经mgso4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将残余物用乙醚吸收，过滤并干燥，以给出9.5g(93％)中间体5。
中间体12a和中间体12b的制备
在密封的容器中，将中间体11(8g；21.9mmol)、n-boc-2，3-二氢-1h-吡咯(5.3ml；30.67mmol)和k2co3(9.08g；65.71mmol)在无水dmf(200ml)中的混合物在n2下脱气。添加pph3(1.15g；4.38mmol)，然后添加pd(oac)2(492mg；2.19mmol)并将该反应混合物在100℃加热15h。将该反应冷却至室温，倾倒于h2o中并且添加etoac。将该混合物通过
中间体13的制备：
在室温下，将中间体12a和12b(7g；15.43mmol)和氧化铂(iv)(713mg；3.09mmol)在etoh(200ml)中的混合物在1.2巴h2压力下氢化4h。将反应通过
中间体14的制备：
将中间体13(6.8g；14.86mmol)、氧化锰(3.9g；44.58mmol)在dcm(150ml)中的混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物通过
中间体15的制备：
在3.5g的中间体14上进行两次实验：
在10℃下，向中间体14(3.5g；7.68mmol)在dcm(115ml)中的溶液中逐滴添加hcl(4m，在1，4-二噁烷中)(9.6ml；38.41mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5h。将该混合物用dcm和冰水吸收，用nh4oh碱化并用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将合并的残余物(从2次实验获得的5.46g)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；120g；流动相：0.1％nh4oh、90％dcm、10％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出3.94g(72％)的中间体15。
实例a4
中间体16a和中间体16b的制备
根据针对中间体12a和12b合成所述的类似程序制备中间体16a和中间体16b的混合物，使用中间体3a作为起始材料。将残余物(3.2g)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；80g；洗脱液：99％dcm、1％meoh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出1.9g(79％)的中间体16a和中间体16b的混合物。
可替代的途径：
在密封的玻璃器皿中，将在1，4-二噁烷(250ml)中的中间体3a和中间体3b的混合物(75/25)(10g；28.39mmol)、n-boc-2，3-二氢-1h-吡咯(6.86ml；39.75mmol)和k2co3(11.8g；85.18mmol)用n2鼓泡。然后，添加pph3(1.49g；5.68mmol)和pd(oac)2(640mg；2.84mmol)。将该反应混合物加热至100℃持续5h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒于水上并且用etoac萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(21g)通过硅胶层析(不规则sioh；20-45μm；450g；流动相：62％庚烷、3％meoh(+10％nh4oh)、35％etoac)进行纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥，产生2.3g(17％，不纯)的中间体16a和8.2g(59％)的中间体16a。
中间体17的制备：
根据针对中间体13合成所述的类似程序制备中间体17，使用中间体16a作为起始材料。将该反应混合物在室温下搅拌45min。将中间体17(11g，100％)不经任何进一步纯化直接用于下一步中。
中间体18a、中间体18b和中间体18c的制备
根据针对中间体14合成所述的类似程序制备中间体18a，使用中间体17作为起始材料。将残余物(12g)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；800g；流动相：99％dcm、1％meoh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以分别给出3.7g(31％)中间体18a和另外7.3g(61％)中间体18a。将此最后一个级分通过手性sfc(whelko1(s，s)5μm；250*21.1mm；流动相：60％co2、40％etoh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出3.45g(29％)中间体18b和3.38g(28％)中间体18c。
中间体19的制备：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体19，使用中间体18a作为起始材料。将反应混合物在室温下搅拌15h。将该混合物倾倒于dcm和nahco3的饱和水溶液中，然后用dcm(3x)萃取。将该有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物用et2o吸收。将沉淀物进行过滤并干燥以给出3.5g(90％)的中间体19。
中间体20的制备：
根据针对中间体15合成所述的类似程序制备中间体20，使用中间体18b作为起始材料。获得了8.4g(88％)的中间体20。
实例a5
中间体20的制备：
根据针对中间体4合成所述的类似程序制备中间体20，使用中间体9作为起始材料。在0℃，将该溶液用3nhcl水溶液缓慢酸化，并在10℃下搅拌1h。将沉淀物进行过滤并干燥以给出1.4g(39％)的中间体20。将滤液用dcm(2x)萃取。合并有机层，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发以给出另外的1.8g(50％，黄色固体)的中间体20。合并2个批次以给出3.2g(89％总产率)的中间体20，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步中。
可替代的途径：
向中间体9(1.83g；4.50mmol)在thf(22ml)和meoh(22ml)中的溶液中添加1m氢氧化钠水溶液(13.5ml；13.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并且然后在真空下蒸发。将残余物用1n盐酸水溶液缓慢酸化，并在玻璃料上过滤沉淀物，以给出1.4g(定量)的中间体20，呈灰白色固体。
中间体21的制备：
根据针对中间体5合成所述的类似程序制备中间体21，使用中间体20作为起始材料。将残余物吸收于etoac中并且添加nahco3的饱和水溶液的混合物。分离水层并用etoac(2x)和dcm/meoh(9/1)(2x)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物(2.1g，橙色油)通过硅胶层析(规则sioh；30μm；80g；梯度：100％dcm至30％dcm、70％etoac)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出220mg(14％，橙色泡沫，通过nmr不是纯的)的中间体21和905mg(59％，黄色泡沫)的中间体21。
可替代的途径：
根据针对中间体9合成(替代途径)所述的类似程序制备中间体21，使用中间体29作为起始材料。将该反应混合物在0℃搅拌15min。将该混合物用水淬灭并缓慢加温至室温。将水层用dcm(2x)萃取，然后用dcm/meoh(9/1)(2x)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，滤出并在真空中蒸发。将残余物(1.68g，淡黄色泡沫)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；50g；洗脱液：从100％dcm至96％dcm、4％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.29g(79％，淡黄色泡沫)中间体21。
可替代的途径：
根据针对中间体9合成所述的类似程序制备中间体21，使用中间体29作为起始材料。将反应混合物在室温下搅拌15h。然后，添加dcm和冰水，并将该混合物在室温下搅拌1h。将水层用dcm(2x)萃取，并且将合并的有机层经mgso4干燥，滤出并且在真空下蒸发。将残余物用乙醚吸收，将沉淀物过滤并干燥，以给出1.73g(87％)中间体21。
中间体22的制备：
根据针对中间体10合成所述的类似程序制备中间体22，使用中间体17作为起始材料(1g，＞100％)。将该粗产物不经纯化用于下一步中。
实例a6
中间体23的制备
向化合物17(400mg，0.91mmol)在dmf(15ml)中的溶液中添加hbtu(690mg；1.82mmol)和dipea(0.94ml，5.46mmol)。然后添加n-boc-n-甲基乙二胺(317mg；1.82mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将残余物吸收在etoac中并用10％k2co3水溶液洗涤。将水层用etoac提取。将合并的有机层用盐水洗涤(2x)，经mgso4干燥，过滤出并且蒸发以给出630mg的中间体23。
中间体24的制备
根据针对中间体23合成所述的类似程序制备中间体24，使用化合物17和叔丁基-n-甲基-n-[2-(2-甲基氨基乙氧基)乙基]氨基甲酸酯作为起始材料。(400mg，43％)。
实例a7：
中间体25的制备：
在回流下用甲苯(10体积)中的草酸二乙酯(8.0当量)进行3，4-二氨基苯甲酸甲酯的缩合持续88小时。完全转化后，将该混合物浓缩至残余物，将其用甲基叔丁基醚洗涤。干燥后，获得中间体25，产率为90％。
中间体26的制备：
将中间体25溶解在1，2-二氯乙烷(10体积)中。然后，添加二甲基甲酰胺(1.0当量)，随后添加亚硫酰氯(4.0当量)。将该混合物加热至80℃持续3小时，冷却至15℃并缓慢添加水(5体积)。在分相后，将有机层用水(10体积)洗涤两次，并将溶剂交换为me-thf(15体积)。添加三乙胺(3.0当量)，随后添加吗啉(1.0当量)，并将反应在室温下搅拌。完全转化后，添加水(10体积)并分离各层。然后，将水相用me-thf(5体积)洗涤。将合并的有机层用水(5体积)洗涤，浓缩至残余物以获得固体，将其在甲基叔丁基醚(5体积)中浆化。将沉淀物过滤并干燥以给出中间体26，产率为70％。
中间体27的制备：
将中间体26溶解在二氯甲烷(10体积)中并添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.0当量)。添加pd/c(10％，50％湿，7％mol)并将该混合物氢化(50psi)24小时。当完全转化后，将该混合物通过
实例a8
中间体28的制备：
根据针对中间体4合成所述的类似程序制备中间体28，使用中间体8a作为起始材料。将水层用dcm(2x)萃取。将有机层分离，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物用乙醚吸收，将沉淀物滤出并在真空下干燥以给出3g(63％，黄色固体)中间体28。将该产物无需纯化用于下一步。
可替代的途径：
将1mnaoh水溶液(89ml；89.0mmol)添加至中间体8a(9.35g；29.7mmol)在thf(140ml)和meoh(140ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下蒸发直至干燥。将获得的固体用1nhcl水溶液缓慢酸化并且过滤。将滤饼在真空下干燥，然后吸收于etoh中并且在真空下蒸发以给出8.90g(定量，黄色固体)的中间体28。将该产物无需纯化用于下一步。
中间体29的制备：
根据针对中间体11合成所述的类似程序制备中间体29，使用中间体28作为起始材料。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下蒸发。将残余物吸收于etoac中并且添加nahco3和水(50/50)的饱和水溶液。将水层分离并用etoac(3x)萃取。将合并的有机层用盐水饱和水溶液(3x)洗涤，经mgso4干燥，滤出并在真空中蒸发。将残余物(14.2g，橙色泡沫)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；300g；流动相：30％庚烷、70％etoac/meoh(9/1))进行纯化。收集纯的级分并且蒸发溶剂，以给出7.80g(80％；黄色固体)中间体29。
最终化合物的制备
实例b1
化合物1的制备
在氮气下，在密封管中，向中间体15(100mg；0.28mmol)、4，6-二氯嘧啶(63mg；0.42mmol)和碳酸铯(183mg；0.56mmol)在1，4-二噁烷(3ml)中的混合物中添加johnphos(17mg；0.06mmol)和pd2(dba)3(26mg；0.03mmol)。将该反应混合物加热至100℃持续24h。将混合物倾倒进水中，通过
化合物2的制备
根据针对化合物1合成所述的类似程序制备化合物2，使用中间体15和4-溴-2，6-二甲基吡啶作为起始材料(81mg，42％)。m.p＝138℃(胶，科夫勒)。
化合物3的制备：
将在dmf(3ml)中的中间体154-氯-2，6-二甲基嘧啶(150mg；0.42mmol)和碳酸铯(165mg；0.51mmol)的混合物在100℃下加热18h。将该反应冷却至室温并且倒入水中。添加etoac并分离该有机层。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶层析(5μm150*30mm；流动相：梯度从98％dcm、2％meoh(+10％nh4oh)至88％dcm、12％meoh(10％nh4oh))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物从庚烷中结晶以给出38mg(20％)的化合物3。m.p：186℃(科夫勒)
化合物4的制备：
根据针对化合物3合成所述的类似程序制备化合物4，使用中间体15和4-氯-2-甲基嘧啶作为起始材料(69mg，37％)。m.p.：110℃(胶，科夫勒)。
化合物5的制备：
根据针对化合物3合成所述的类似程序制备化合物5，使用中间体15和2-氯-4，6-二甲基嘧啶作为起始材料(55mg，28％)。m.p.100℃(胶，科夫勒)。
实例b2
化合物6的制备：
在shlenk装置中，将在dmf(180ml)中的中间体10(12.7g；37.8mmol)和3-氨基-5-氟吡啶(21.2g；189mmol)在60℃加热3天。将溶液冷却，倾倒进冰水中，用k2co3粉末碱化并用etoac萃取。将有机层用h2o和饱和nacl溶液洗涤，经mgso4干燥，并蒸发至干燥。将残余物(18g)从meoh和et2o中结晶，将沉淀物过滤并干燥以给出8.3g(54％)的化合物6。m.p.：240℃(科夫勒)
化合物7的制备：
在室温下向化合物6(1.9g；4.62mmol)在thf(95ml)中的混合物中添加氢氧化锂(1.11g；46.2mmol)和水(19ml)。将该混合物在50℃下加热15h。将该混合物在室温下冷却。蒸发除去thf，并将残余物倾倒入冰水中。然后，将混合物用6nhcl水溶液酸化。将沉淀物过滤并干燥以给出1.28g(64％)的化合物7。
实例b3
化合物8的制备：
在密封的管中，将中间体19(0.15g；0.44mmol)、3-溴-5-氟吡啶(0.154g；0.88mmol)和cs2co3(0.29g；0.88mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在n2下脱气。添加2-(二-叔丁基膦基)联苯基(53mg；0.18mmol)以及pd2(dba)3(80mg；0.088mmol)。将该反应混合物在100℃下加热18h。然后将溶液冷却，添加3-溴-5-氟吡啶(0.154g；0.88mmol)和cs2co3(0.29g；0.88mmol)并在n2下脱气。添加2-(二-叔丁基膦基)联苯基(53mg；0.18mmol)以及pd2(dba)3(80mg；0.088mmol)。将该反应混合物在100℃下加热18h。将该反应混合物倾倒于冰水中。添加etoac。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶层析(不规则，24g；流动相梯度：100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出115mg(60％)的化合物8。
化合物9的制备：
在室温下，将氢氧化钠1m在水中的溶液(0.8ml；0.79mmol)添加至化合物8(0.12g；0.26mmol)在me-thf(1-2ml)和meoh(1.2ml)中的混合物的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h然后在60℃下加热1h。冷却至室温后，蒸发粗产物，并将残余物用1nhcl水溶液缓慢酸化。将沉淀物过滤并干燥以给出95.2mg的化合物9(85％，黄色固体)。
化合物10的制备：
在密封的玻璃器皿中，将在nmp(1.5ml)中的中间体19(250mg；0.73mmol)、2，4-二氟吡啶(93mg；0.81mmol)和k2co3(404mg；2.92mmol)在80℃下加热18小时。冷却至室温后，将溶液倾倒进水中并添加etoac。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶层析(不规则sioh，30g；流动相梯度：100％dcm至98％dcm、2％meoh)进行纯化。收集含有产物的这些级分，并且将溶剂蒸发。将残余物(392mg)稀释于dcm(70ml)中并用水(3x)洗涤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥以给出320mg的呈黄色固体的化合物10。
化合物11的制备：
根据针对化合物9合成所述的类似程序制备中间体8，使用化合物10作为起始材料(271mg，87％)。
化合物12的制备：
根据针对化合物8合成所述的类似程序制备化合物12，使用中间体20和3-溴-5-氟吡啶作为起始材料(630mg，28％)。对来自300mg的中间体20的6个批次进行反应
化合物13的制备：
根据针对化合物9合成所述的类似程序制备化合物13，使用化合物12作为起始材料(242mg，90％)。
化合物14的制备：
在密封的玻璃器皿中，将在dmso(0.6ml)中的中间体20(200mg；0.58mmol)、2，4-二氯-6-氟吡啶(97mg；0.58mmol)和dipea(0.251ml；1.47mmol)在60℃下加热3小时。冷却至室温后，将溶液倾倒进水中并添加etoac。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(273mg)通过硅胶层析(不规则sioh，30g；流动相梯度：100％dcm至99％dcm、1％meoh)进行纯化。收集含有产物的级分并溶剂蒸发以给出320mg(79％)的化合物14。
化合物15的制备：
根据针对化合物9合成所述的类似程序制备化合物15，使用化合物14作为起始材料(207mg，95％)。
化合物16的制备：
根据针对化合物8合成所述的类似程序制备化合物16，使用中间体20和4-溴-2-氯吡啶作为起始材料(750mg，57％)。
化合物17的制备：
根据针对化合物9合成所述的类似程序制备化合物17，使用化合物16作为起始材料。
化合物18的制备：
根据针对化合物14合成所述的类似程序制备化合物18，使用中间体20和2，6-二氯吡嗪作为起始材料。(205mg，85％)。
化合物19的制备：
根据针对化合物9合成所述的类似程序制备化合物19，使用化合物18作为起始材料(189mg，95％)。
化合物20的制备：
在微波小瓶中，将中间体20(200mg；0.58mmol)、2-溴-6-氟吡嗪(124mg；0.70mmol)和et3n(97.4μl；0.70mmol)在dmf(5ml)中的溶液在100℃下加热，使用功率输出范围从0至400w的单一模式的微波(微波反应器引发者60(biotageinitiatorexp60))加热1h[固定的保持时间]。冷却至室温后，将粗品用dcm稀释，并添加水。分离有机层，并用dcm萃取水层。将合并的有机层用nacl(3x)饱和水溶液洗涤，经mgso4干燥，滤出并在真空下蒸发。将残余物(368mg)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm，10g，流动相梯度：从dcm100％至dcm99％、meoh1％)进行纯化。收集含有产物的级分并将溶剂蒸发以给出呈黄色固体的240mg(82％)的化合物20。
化合物21的制备：
根据针对化合物9合成所述的类似程序制备化合物21，使用化合物20作为起始材料(213mg，91％)。
化合物22的制备：
根据针对化合物21合成所述的类似程序制备化合物22，使用中间体20作为起始材料(213mg，83％)。
化合物23的制备：
根据针对化合物9合成所述的类似程序制备化合物23，使用化合物22作为起始材料(208mg，定量)。
实例b4
化合物24的制备：
在密封管中，将5-氨基-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(551mg；2.87mmol)添加至中间体22(250mg；0.72mmol)在dmf(5ml)中的溶液中。在60℃，将反应混合物加热72小时。将溶液冷却至室温，倒入冷却的水中，用k2co3碱化。添加etoac并分离该有机层。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发直至干燥。将残余物(365mg)通过硅胶层析(流动相：从45％庚烷、5％meoh、50％etoac、0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。将残余物(200mg)通过反相层析(5μm30*150mm，流动相梯度从60％nh4co3、40％meoh至60％nh4co3、100％dcm)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出110mg(30％)的化合物24。m.p：80℃(胶，科夫勒)
化合物25的制备：
根据针对化合物24合成所述的类似程序制备化合物25，使用中间体22和2-氨基-6-氯吡嗪作为起始材料(33mg，11％)。m.p：225℃(dsc)。
化合物26的制备：
根据针对化合物24合成所述的类似程序制备化合物26，使用中间体22和5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺作为起始材料(39mg，12％)。m.p：80℃(胶，科夫勒)。
化合物27的制备：
根据针对化合物24合成所述的类似程序制备化合物27，使用中间体10和3-氨基5-氟吡啶作为起始材料(8.3g，54％)。m.p：240℃(科夫勒)。
实例b5
化合物28的制备：
将tbaf(0.83ml，0.83mmol，1m在thf中)添加至中间体6(405mg，0.755mmol)在thf(11ml)中的混合物中并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶层析(sioh，25g，流动相：98％dcm2％meoh0.2％nh4oh至85％dcm15％meoh1.5％nh4oh)进行纯化以给出260mg的级分a。
将级分a从dipe中结晶，以提供259mg的级分b，将其用etoac吸收，并用水洗涤，然后用10％nacl水溶液洗涤。将水层用etoac提取。将有机层混合，干燥(mgso4)，过滤，然后在真空下浓缩，以提供194mg(61％)化合物28。m.p：244℃(dsc)。
化合物29的制备：
根据针对化合物28合成所述的类似程序制备化合物29，使用中间体7作为起始材料(0.182g，58％)。
m.p：198℃(dsc)。
化合物30、化合物31以及化合物32的制备
在n2下，将2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，2，2-二氧化物(0.58mg；2.2mmol)添加至化合物7(0.64g；1.475mmol)、hbtu(0.84g；2.2mmol)和dipea(1.3ml；7.4mmol)在dmf(20ml)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌24h。将产物倾倒于冰水中并用etoac萃取。将有机层用盐水(x2)洗涤，然后经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(950mg)通过硅胶层析(不规则sioh；40g，流动相0.3％nh4oh、95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯级分并蒸发溶剂以提供770mg(99％)的化合物30，将其通过手性sfc(固定相：chiralceloj-h5μm250x20mm，流动相：60％co2，40％(0.3％iprnh2))纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。从et2o中结晶第一级分(195mg)。将沉淀物过滤并干燥以给出166mg(22％)的化合物31(r或s)(m.p.：160℃(科夫勒))。从et2o中结晶第二级分。将沉淀物过滤并干燥以给出174mg(22％)的化合物32(s或r)(m.p：180℃(科夫勒))。
化合物33、化合物34以及化合物35的制备
根据针对化合物30合成所述的类似程序制备化合物33、化合物34和化合物35，使用n，n-二甲基乙二胺作为起始材料。在从et2o中结晶后，第一级分给出182mg(27％)的化合物34(r或s)。m.p：194℃(dsc)。第二级分给出186mg(27％)的化合物35(s或r)，m.p.：190℃(dsc)。
化合物36
将
化合物37、化合物38以及化合物39的制备
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物37、化合物38和化合物39，使用化合物11作为起始材料。通过手性sfc(固定相：chiralpakad-h5μm250x20mm，流动相：60％co2，40％etoh)纯化化合物37(197mg)。收集纯级分并将溶剂蒸发。将第一级分从戊烷/et2o(5/1)中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出53.9mg(17％)的化合物38(r或s)(m.p.：177℃(dsc))。将第二级分从戊烷/et2o(5/1)中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出51.1mg(16％)的化合物39(s或r)。
化合物40
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物40，使用化合物13作为起始材料。(136mg；62％)。
化合物41
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物41，使用化合物13和在thf中的二甲胺溶液2m作为起始材料。(137mg；81％)。
化合物42
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物42，使用化合物13和n，n，n-三甲基乙二胺作为起始材料。(195mg；81％)。
化合物43
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物43，使用化合物13和2-氨基乙醇作为起始材料。(194mg；88％)。m.p：191℃(科夫勒)
化合物44
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物44，使用化合物13和2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-2，2-二氧化物作为起始材料。(84mg；32％)。m.p：130℃(科夫勒)。
化合物45
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物45，使用化合物15和n，n-二甲基乙二胺作为起始材料。(152mg；64％)。
化合物46
根据针对化合物30合成所述的类似程序制备化合物46，使用化合物17和n，n-二甲基乙二胺作为起始材料。(143mg；20％)。
化合物47
根据针对化合物30合成所述的类似程序制备化合物47，使用化合物17和乙醇胺作为起始材料。(52mg；12％)。
化合物48
向中间体23(630mg，1.06mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加在环戊基甲醚中的3m盐酸(1.0ml，6.34mmol)并将混合物在50℃搅拌2小时30分钟。添加水并且将该混合物缓慢用10％nahco3水溶液碱化。将有机层用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，并蒸发直至干燥。将粗品(234mg)通过硅胶层析(sioh，24g，流动相：梯度：90％dcm10％meoh1％nh4oh至85％dcm15％meoh1.5％nh4oh)纯化。收集含有产物的级分并蒸发直至干燥，以给出48mg的级分a，将其在et2o中结晶，过滤并在真空下干燥，以给出29mg的级分b(不够纯)。将级分b和结晶的滤液混合并通过硅胶层析(sioh，24g，流动相：梯度从：90％dcm10％meoh1％nh4oh至85％dcm15％meoh1.5％nh4oh)一起纯化。收集含有产物的级分并蒸发直至干燥，以给出18mg，将其用乙腈/水(20/80)冷冻干燥，以给出16mg(3％)的化合物48。m.p：80℃(胶，科夫勒)。
化合物49
根据针对化合物48合成所述的类似程序制备化合物49，使用中间体24作为起始材料。将反应在50℃加热2小时30分钟，而不是在室温下搅拌(12mg；36％)。
化合物50
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物50，使用化合物19和n，n-二甲基乙二胺作为起始材料(98mg；45％)。
化合物51
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物51，使用化合物21和n，n-二甲基乙二胺作为起始材料(115mg；48％)。
化合物52
根据针对化合物36合成所述的类似程序制备化合物52，使用化合物23和n，n-二甲基乙二胺作为起始材料(115mg；48％)。
分析部分
lcms(液相层析/质谱)
使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(hplc)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m+h]+(质子化的分子)和/或[m-h]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m+nh4]+、[m+hcoo]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(例如br、cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
在下文中，“sqd”意指单四极检测器，“rt”意指室温，“beh”意指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“dad”意指二极管阵列检测器。
表：lcms(hplc)方法代码(以ml/min表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)。
dsc
对于多种化合物，熔点(mp)是用dsc1(梅特勒-托利多(mettler-toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是350℃。值是峰值。
对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(koflerhotbench)获得的，科夫勒热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成。
nmr
nmr实验使用brukeravance500iii进行，其使用内部氘锁并配备反向三重共振(1h、13c、15n、txi)探针头并且针对质子在500mhz下工作，以及针对碳在100mhz下工作。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。
or
旋光度(or)用偏振计341perkinelmer进行测量。使偏振光通过样品，路径长度为1分米并且样品浓度为0.2至0.4克/100毫升。将2至4mg的小瓶中的产物称重，然后用1至1.2ml的光谱溶剂(例如二甲基甲酰胺)溶解。将池充满溶液，并在20℃的温度下放入偏振计中。or以0.004°的精度读取。
浓度的计算：重量以克x100/体积(以ml计)
比旋光度：[α]d20：(读数旋转x100)/(1.000dmx浓度)。
d是钠d线(589纳米)。
表：co.no.意指化合物编号；以min表示保留时间(rt)；mp意指熔点(℃)；dec意指分解；n.d.意指未确定。
or数据：溶剂：dmf；温度：20℃；波长：589nm(‘co.no.’意指化合物编号；‘or’意指旋光度(比旋光度)；‘conc.’意指以g/100ml计的浓度)
1hnmr数据：
化合物44：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.96(s，1h)7.96(d，j＝1.3hz，1h)7.73(d，j＝1.9hz，1h)7.55(brs，1h)7.41(s，1h)6.62(brd，j＝12.0hz，1h)5.66(brd，j＝8.2hz，1h)4.32-4.62(m，6h)4.25(brs，2h)3.70-3.98(m，9h)3.41-3.53(m，1h)2.53-2.60(m，1h，部分被溶剂峰隐藏)2.01-2.10(m，1h)1.83-2.00(m，2h)
化合物40：1hnmr(500mhz，氯仿-d)δppm8.67(s，1h)8.16(d，j＝0.9hz，1h)7.79(d，j＝1.3hz，1h)7.72(d，j＝1.9hz，1h)7.65(s，1h)6.90-7.14(m，1h)6.40(brd，j＝11.7hz，1h)5.68(brd，j＝7.6hz，1h)3.73-4.02(m，9h)3.41-3.58(m，3h)2.46-2.61(m，3h)2.27(s，6h)1.97-2.21(m，3h)
化合物34：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.94(s，1h)8.53(brt，j＝5.5hz，1h)8.26(d，j＝1.6hz，1h)8.10(s，1h)7.74(s，1h)7.59(d，j＝2.2hz，1h)7.05(brd，j＝6.9hz，1h)6.51(brd，j＝12.3hz，1h)5.48(quin，j＝6.6hz，1h)3.72-3.95(m，8h)3.35-3.38(m，2h)2.39(t，j＝6.8hz，2h)2.16(s，6h)1.52(d，j＝6.9hz，3h)
药理学更新
酶结合测定
使用由discoverx公司，圣地亚哥，加利福尼亚，usa(www.kinomescan.com)进行的kinomescan技术来确定本文披露的化合物的激酶酶结合亲和力。表a报告了获得的kd值(nm)，其中kd是抑制剂结合常数：
细胞测定：
通过量化pc-3细胞中akt的磷酸化来确定pi3kβ抑制剂的细胞活性。使用酶联免疫吸附测定(elisa；细观发现公司(mesoscalediscovery，msd)，盖瑟斯堡，马里兰州)和来自msd的特异性一级抗体测量在ser473和thr308上磷酸化的akt。
在第1天，将pc3细胞(atcc#crl-14351)以25.000个细胞/孔接种到perkinelmermw96板中，在75μl含有10％热灭活的fcs的完全培养基(dmem高葡萄糖，aqmediatm，d0819，西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich))中，并在37℃、5％co2下孵育24小时。在第2天，添加化合物或dmso(0.3％)，并且将细胞在37℃、5％co2下，在总体积为100μl的培养基中进一步孵育60min。
根据磷酸化-akt(ser473)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k15100d-3)和磷酸化-akt(thr308)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k151dyd-3)中的供应商说明书，使用所提供的裂解、封闭和洗涤缓冲液来执行磷酸化蛋白测定法。
简而言之，在细胞处理阶段的末期，通过抽吸去除培养基，并且将粘附细胞在50μl冰冷的裂解缓冲液中裂解。提供msd板，预先用磷酸化-akt(ser473和thr308)的捕获抗体进行涂覆。在封闭之后，添加来自组织培养板的裂解物，并且洗板。然后，添加含有检测抗体(与电化学发光的msd硫标签标记的化合物共轭的总抗akt)的溶液。信号使用msdsectorimager6000检测并与磷酸化-akt滴度成比例。
处理数据。针对测试化合物的对数浓度绘制抑制百分比，并且通过非线性回归分析计算出最佳拟合的s形对数浓度-效应曲线。由这些浓度-响应曲线来计算ic50值。将五种浓度用于曲线拟合。
表b报告了获得的ic50值(nm)：
预示组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(i)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式、或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及这些示例性化合物中的任一种。
用于本发明的制剂的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备用于口服给予的水性悬浮液，这样使得每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(补足到1ml)。
3.注射剂
通过在0.9％nacl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。
4.软膏
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。