作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物的制作方法

技术特征：

1.一种具有式(i)的化合物

其互变异构体或立体异构形式，其中

y表示cr³或n；

l表示-ch(c1-4烷基)-ch2-、-ch2-ch(c1-4烷基)-、-ch(c1-4烷基)-ch(c1-4烷基)-、-chr^1a-x-或-x-chr^1c-；

x表示o、s或nr^1b；

r^1a表示c1-4烷基；

r^1c表示氢或c1-4烷基；

r^1b表示氢、c1-4烷基、-ch2-c(＝o)-nr^6ar^6b或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基和-nr^6cr^6d；

或者r^1b与r^1a或r^1c一起形成-(ch2)3-；

或者r^1b与r^1c一起形成-(ch2)2-或-(ch2)4-；

r²表示

r^6a和r^6b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；

r^6c和r^6d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；

r³表示r⁷、-(c＝o)h、-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-nr^5ar^5b、-(c＝o)-or^5c、-c(＝o)-het¹、-c(＝o)-nh-het²、c1-4烷基、-ch＝n-oh、-ch(oh)-ch2-nr^5dr^5e、-ch(oh)-ch2-het¹、-ch(oh)-c1-4烷基、-c(oh)(c1-4烷基)2、卤素，或者r3表示被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、氟、-nr^5fr^5g、het¹、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、-o-c1-4烷基-oh和-o-c1-4烷基-nh2；

r^5a和r^5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-nh2、-s(＝o)2-c1-4烷基、-s(＝o)2-c3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-4烷基、-o-c1-4烷基-nh2、-o-c1-4烷基-nh(c1-4烷基)、-o-c1-4烷基-n(c1-4烷基)2、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；

r^5c表示氢或c1-4烷基；

r^5d和r^5e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；

r^5f和r^5g各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-4烷基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；

环

表示含有1个或2个n-原子的6元芳族环；

r^4a、r^4b和r^4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、氰基、c1-4烷基、卤素、-c(＝o)h、-nr^6er^6f、-o-c1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、卤素和-nr^6gr^6h；

r^6e和r^6f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-nh2、-nh(c1-4烷基)和羟基；

r^6g和r^6h各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-nh2、-nh(c1-4烷基)和羟基；

het¹表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者het¹表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；

各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-nr^9ar^9b、c1-4烷基、-(c＝o)-or^5h、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-o-c1-4烷基、氰基、被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-nh2、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；或者所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b；

r^9a和r^9b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；

het²表示

n1表示1或2；

n2表示1或2；

r⁸表示氢、c1-4烷基或被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；

r^5h表示氢或c1-4烷基；

环b表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基或被一个羟基取代基取代；

p表示1或2；

ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；

r⁷表示

或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

y表示cr³；

r³表示-(c＝o)h、-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-nr^5ar^5b、-(c＝o)-or^5c、-c(＝o)-het¹、或-c(＝o)-nh-het²。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中

y表示cr³；

l表示-chr^1a-x-或-x-chr^1c-；

x表示nr^1b；

r^1a表示c1-4烷基；

r^1c表示氢；

r^1b表示氢；

或者r^1b与r^1a或r^1c一起形成-(ch2)3-；

r²表示

r³表示-(c＝o)-nr^5ar^5b、-(c＝o)-or^5c、或-c(＝o)-het¹；

r^5a和r^5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、和被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-o-c1-4烷基-nh(c1-4烷基)、-nh(c1-4烷基)和-n(c1-4烷基)2；

r^5c表示氢或c1-4烷基；

环

表示含有1个或2个n-原子的6元芳族环；

r^4a、r^4b和r^4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、卤素、-o-c1-4烷基、和被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

het¹表示含有至少一个n-原子的单环4元饱和的杂环基；其中所述杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环b；

环b表示含有至少一个s(＝o)p的4元饱和的杂环基；

p表示2。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中

het¹表示

5.根据权利要求1所述的化合物，其中

根据权利要求1所述的化合物，其中

r^1b与r^1a或r^1c一起形成-(ch2)3-。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中

l表示-chr^1a-x-；

x表示nr^1b；

r^1b与r^1a一起形成-(ch2)3-。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中

r²表示

8.根据权利要求1所述的化合物，其中y表示cr³。

9.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用作药剂。

11.根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防如下疾病或病症，该疾病或病症选自癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中该疾病或病症是癌症。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中该疾病或病症是前列腺癌。

技术总结
本发明涉及具有式(I)的经取代的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物其中这些变量具有在这些权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物作为pI3Kβ抑制剂是有用的。本发明进一步涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药剂的用途。

技术研发人员：P.R.安吉鲍德;O.A.G.凯罗勒;D.J-C.博瑟劳特;C.梅耶;M.P.V.维劳特;L.梅尔保尔;T.F.A.J.乔瑟奥梅
受保护的技术使用者：詹森药业有限公司
技术研发日：2018.03.29
技术公布日：2019.11.15