一种16a-羟基泼尼松龙产品的新的制备方法与流程

本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种以17-脱羟醋酸泼尼松为原料，经4步反应来合成肾上腺皮质激素药物布地奈德的关键中间体16a-羟基泼尼松龙产品的制备工艺技术。

背景技术：

16a-羟基泼尼松龙(分子式c21h28o6)，化学名为11b,16a,17a,21-四羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种生产奈德类甾体肾上腺皮质激素药物的关键中间体，以其为原料，与丙酮一步缩合反应就制得地奈德，与正丁醛一步缩合就制得布地奈德，奈德类甾体肾上腺皮质激素药物是一类强效局部抗炎剂，如布地奈德在临床上主要用于各种鼻炎、急慢性支气管炎等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。16a-羟基泼尼松龙的传统生产方法，是以泼尼松龙为原料，经17,21位双酯化、17位酯消除、16,17位双键氧化、21位酯水解等四步反应制得，其中前三步制备得到16a-羟基醋酸泼尼松龙，其具体步骤见图1，第四步由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备得到16a-羟基泼尼松龙。该法合成16a-羟基泼尼松龙，合成总收率低，其主要原因是：一方面在于用高锰酸钾氧化16,17位双键时，由于高锰酸钾的强氧化性，会导致分子中11位羟基也会被氧化，其生成的产物16a-羟基醋酸泼尼松龙分子中的16位羟基也会被氧化，造成杂质多，难纯化，使得氧化这步收率低；另一方面是第四步16a-羟基醋酸泼尼松龙在用诸如氢氧化钠或碳酸钠强碱或如盐酸、硫酸类强酸水解时，会在分子中d环产生开环重排扩环反应，生成两个很大的杂质，这两个杂质还很难除去，造成第四步水解反应的收率也很低。因此，用该法生产16a-羟基泼尼松龙，生产成本很高，致使布地奈德类药物市场价格很高，大大增加了该类病人治疗时的用药费用。

本申请人在先申请的专利cn201710765122.3提供一种16a-羟基泼尼松龙的制备方法，是将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入有机溶剂中，加入吸附了强碱的惰性固体载体作为水解反应固相碱催化剂，将21位醋酸酯水解，制得16a-羟基泼尼松龙粗品；粗品经c4以下低碳醇重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品。上述固体载体选自氧化铝或硅胶或碳酸钙；碱催化剂选用碳酸钠；有机溶剂选自甲苯或氯仿等。该方法与传统方法相比，生产操作简单方便，能大大减小传统生产中产生的杂质，大幅提高合成总收率。

也就是说，上述由16a-羟基醋酸泼尼松龙制备16a-羟基泼尼松龙步骤的缺陷已经得到极大改进，但上述图1中最后一步(即上述第三步反应)由16-烯-17-脱羟-醋酸泼尼松龙在高锰酸钾下氧化生成16a-羟基醋酸泼尼松龙的步骤并未得到改进。例如专利cn201410455522也是使用与图1中相似的高锰酸钾氧化泼尼松龙结构的16,17位双键的方法生产16a羟基泼尼松龙，这也会导致11位羟基被氧化。

因此，本领域需要一种新的16a-羟基醋酸泼尼松龙和16a-羟基泼尼松龙的制备方法。

专利cn201010106918.6涉及一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法。该发明采用强的松为起始原料，通过消除、氧化、缩合、还原和水解五步反应制得。该专利的中间体i和中间体ii分别为17-脱羟醋酸泼尼松及其氧化物16a-羟基醋酸泼尼松，其后16a-羟基醋酸泼尼松通过缩合、还原和水解制备得到16α-羟基泼尼松龙，但其中需要使用缩合剂盐酸胺基脲和亚硝酸盐水溶液进行水解。该方案仍然具备环保压力大以及收率不高因而成本高的缺陷。因此，本领域仍然需要开发新的合成16a-羟基泼尼松龙及其中间体16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备方法。

技术实现要素：

因此，本发明针对传统16a-羟基泼尼松龙和16a-羟基醋酸泼尼松龙生产工艺中氧化反应副反应多，杂质多收率低的问题，为了高效环保地制备得到16a-羟基泼尼松龙和16a-羟基醋酸泼尼松龙，本发明中采用先用特定方法先制备16a-羟基醋酸泼尼松龙，再通过16a-羟基醋酸泼尼松龙在特定条件下碱水解的方法得到16a-羟基泼尼松龙。

本发明提供一种16a-羟基泼尼松龙产品的新的制备方法，所述方法包括：

先以17-脱羟醋酸泼尼松为原料，将其溶解于第一有机溶剂中，在酸催化下以氧化剂氧化16,17位双键，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松；

再将上述所制得的16a-羟基醋酸泼尼松溶解于第二有机溶剂中，加入丙酮，酸催化反应得16,17位羟基由丙酮保护的保护物；

然后将上述制得的保护物溶解于第三有机溶剂中，加入还原剂还原11位酮为羟基，并在还原反应后直接加入酸水溶液作为酸催化剂，水解脱下16,17位羟基的丙酮保护，制得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品；将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经c4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品；

最后将16a-羟基醋酸泼尼松龙溶入第四有机溶剂中，在固相碱催化剂的催化作用下，将21位的醋酸酯水解，制备得到16a-羟基泼尼松龙粗品，所述固相碱催化剂为吸附了强碱的惰性固体载体；并将该16a-羟基泼尼松龙粗品经c4以下低碳醇加热回流脱色重结晶，得16a-羟基泼尼松龙产品。

在一种具体实施方式中，所述方法包括：

a、氧化物的制备：

是将17-脱羟醋酸泼尼松溶解于第一有机溶剂中，加入酸催化剂，搅拌，控温至10～50℃，于1～1.5小时内滴加氧化剂高锰酸钾水溶液，滴完后，再反应1～2小时，tlc控制反应终点，反应完后，减压蒸馏回收溶剂，残留物冷却至室温，加入纯水水析，过滤，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松粗品；该粗品用酒精水溶液重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松；

b、保护物的制备：

将上述氧化物溶入第二有机溶剂中，搅拌，加入丙酮与酸催化剂，保温下反应6～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和酸，再减压浓缩回收90～95％的有机溶剂，然后降温至室温，加入纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得保护物；

c、16a-羟基醋酸泼尼松龙产品的制备：

将上述b所制备的保护物溶入第三有机溶剂中，搅拌，保温下慢慢在1～1.5小时内加入还原剂，加完后继续反应3～4小时，tlc确认反应终点，反应完后，在0.5～1.0小时内慢慢滴加5～10％的酸水溶液，加完后，继续水解反应3～4小时，tlc确认水解反应终点，反应完后，减压浓缩回收90～95％的有机溶剂，然后降温至室温，加入纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品；将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品经c4以下低碳醇中活性炭加热回流脱色重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松龙产品；

d、16a-羟基泼尼松龙产品的制备：

将上述c所制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙产品溶入第四有机溶剂中，搅拌，加入固相碱催化剂保温于10～60℃水解反应6～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用第四有机溶剂洗涤，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收第四有机溶剂，降温后加纯水水析，离心，滤液减压回收残余第四有机溶剂，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品；将该16a-羟基泼尼松龙粗品在c4以下低碳醇中活性炭脱色重结晶，得16a-羟基泼尼松龙产品。

在一种具体实施方式中，所述a中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、thf、dme中的一种或两种；氧化剂高锰酸钾浓度为1～10％；酸催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸和甲酸中的一种；反应物间的重量配比是，起始原料：氧化剂：酸催化剂＝1g：0.2～0.8g：0.05～0.25g，反应物与溶剂间的配比是，起始原料：第一有机溶剂＝1g：10～30ml。

在一种具体实施方式中，所述a中氧化物的制备所述第一有机溶剂是丙酮；氧化剂浓度为3～5％；酸催化剂是甲酸；氧化反应温度是20～25℃；反应物间的重量配比是，起始原料：氧化剂：酸催化剂＝1g：0.45g：0.1g，反应物与溶剂间的配比是，起始原料：第一有机溶剂＝1g：20ml。

在一种具体实施方式中，所述b中保护物的制备所述第二有机溶剂是丙酮、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、thf、dme中的一种或两种；酸催化剂是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸或甲酸中的一种；保护反应温度是10～60℃；反应物间的重量配比是，氧化物：丙酮：酸催化剂＝1g：0.4～1.2g：0.01～0.20g，反应物与溶剂间的配比是，氧化物：第二有机溶剂＝1g：2～10ml。

在一种具体实施方式中，所述b中保护物的制备所述第二有机溶剂是丙酮；酸催化剂是对甲苯磺酸；保护反应温度是25～30℃；反应物间的重量配比是，氧化物：丙酮：酸催化剂＝1g：0.6g：0.05g，反应物与溶剂间的配比是，氧化物：第二有机溶剂＝1g：5ml。

在一种具体实施方式中，所述c中16a-羟基醋酸泼尼松龙制备中所述第三有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、thf、dme、二氧六环或者c4及以下低碳醇；还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的一种；还原反应温度是10～60℃；水解反应的酸水中的酸是盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、醋酸或甲酸中的一种；水解反应温度是10～60℃；还原反应反应物间的重量配比是，保护物：还原剂＝1g：0.06～0.20g；水解反应反应物间的重量配比是，保护物：酸催化剂＝1g：0.20～0.40g；反应物与溶剂间的配比是，保护物：第三有机溶剂＝1g：5～15ml。

在一种具体实施方式中，所述c中16a-羟基醋酸泼尼松龙制备中所述第三有机溶剂是酒精；还原剂是硼氢化钠或硼氢化钾；还原反应温度是20～25℃；水解反应的酸是盐酸；水解反应温度是40～45℃；还原反应反应物间的重量配比是，保护物：还原剂＝1g：0.08g；水解反应反应物间的重量配比是，保护物：酸＝1g：0.28g；反应物与溶剂间的配比是，保护物：第三有机溶剂＝1g：10ml。

在一种具体实施方式中，所述固相碱催化剂的制备方法为：将固体强碱溶解于水中，加入吸附能力强的惰性固体载体粉末，于10～50℃搅拌吸附反应3～4小时，反应完后，减压蒸去水至近干，取出后干燥得固相碱催化剂，水分含量3～8％；反应物间的重量配比是，载体：碱：水＝1：0.2～0.4：8～12。

在一种具体实施方式中，所述d中16a-羟基泼尼松龙制备中所述第四有机溶剂是甲苯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、dmf、dme、二氧六环或者c4及以下低碳醇；所述固体载体选自氧化铝或硅胶或碳酸钙；碱催化剂选自碳酸钠、烧碱、氢氧化钾、碳酸氢钠、氟化钾中的一种；反应温度是40～45℃；且该步骤中重量比例为，16a-羟基醋酸泼尼松龙：固相碱催化剂＝1g：0.1～0.8g；反应物与溶剂间的配比是，16a-羟基醋酸泼尼松龙：第四有机溶剂＝1g：10～25ml。

本发明的有益效果包括：

本发明采用17-脱羟醋酸泼尼松为原料，先将其溶解在第一有机溶剂中，在酸催化下用高锰酸钾氧化16,17位双键得16,17双羟物；再将上述16,17双羟物在第二有机溶剂中，用丙酮在酸催化下保护双羟基；然后再在第三有机溶剂中以还原剂还原11位酮，并直接加酸水解脱保护，三步操作制得16a-羟基醋酸泼尼松龙；采用本发明方法生产的16a-羟基醋酸泼尼松龙，再在第四有机溶剂中，用固相碱催化水解方法来生产16a-羟基泼尼松龙。本发明制备16a-羟基泼尼松龙的生产工艺中尽管增加了保护、去保护两步反应，但各步单元反应收率高，还原和去保护反应可以一锅煮，生产操作简单方便，生产工艺经济环保，且大大减小了16a-羟基醋酸泼尼松龙传统生产工艺中氧化反应副反应多，杂质多，且杂质难精制的问题，大幅提高了合成16a-羟基泼尼松龙的总收率，与传统生产16a-羟基泼尼松龙的方法相比，本发明方法的制备成本要降低20～25％。另外，本法生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

综上所述，本发明以一种中间产物杂质少，又高效、环保和平价的方法制备得到16a-羟基泼尼松龙及其中间体16a-羟基醋酸泼尼松龙。

附图说明

图1为传统16a-羟基醋酸泼尼松龙的合成路线图。

图2为本发明中生产16a-羟基泼尼松龙的合成路线图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举几个实施例予以说明。

实施例1

a、氧化物的制备：

在一个5000ml三口瓶中，加入100g17-脱羟醋酸泼尼松，2000ml丙酮，12.5g80％的甲酸，搅拌使固体完全溶解，控温至20～25℃，于1～1.5小时内滴加900g5％的高锰酸钾水溶液，滴完后，于20～25℃下再反应1～2小时，tlc控制反应终点，反应完后，35℃以下减压蒸馏回收90～95％的溶剂丙酮套用于下批氧化反应，残留物冷却至室温，加入1000ml纯水水析，过滤，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松粗品；该粗品用1000ml50％的酒精水溶液重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松93.8g，hplc含量97.5％，重量收率约93.8％；

b、保护物的制备：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述a所制备的氧化物，500ml丙酮，5g对甲苯磺酸，搅拌使固体完全溶解，保温于25～30℃反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入5ml三乙胺中和酸，再减压浓缩回收90～95％的溶剂丙酮，然后降温至室温，加入500ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗至中性，70℃以下干燥，得保护物16,17-丙酮缩-16a-羟基醋酸泼尼松109.2g，hplc含量97.5％，重量收率109.2％；

c、16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述b所制备的保护物，1000ml酒精，搅拌使固体完全溶解，保温于20～25℃，慢慢在约1～1.5小时内加入8g硼氢化钠，加完后继续保温反应3～4小时，tlc确认反应终点，反应完后，在0.5～1.0小时内慢慢滴加280g10％的盐酸水溶液，加完后，继续在40～45℃水解反应3～4小时，tlc确认水解反应终点，反应完后，60℃以下减压浓缩回收90～95％的酒精套用于本步反应，残留物降温至室温，加入500ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基醋酸泼尼松粗品95g，将该16a-醋酸泼尼松粗品溶解在500ml50％酒精中，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，100ml酒精洗炭，滤饼送厂家回收，滤液和洗液合并浓缩至余液体约120～150ml，冷却至-5～0℃结晶4～5小时，过滤，母液回收套用，滤饼70℃以下烘干，得16a-羟基醋酸泼尼松89.6g，hplc含量98.5％，重量收率89.6％。

d、16a-羟基泼尼松龙的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g步骤c中制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙为原料，1500ml甲苯，搅拌下使其完全溶解，再加入30g自制得到的固相碱催化剂，保温于40～45℃搅拌水解反应6-8小时，tlc确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用500ml甲苯分两次泡洗，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收95％甲苯，然后降温，加入纯水水析，离心，滤液先减压回收残余的甲苯，再排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品88.2g，hplc含量98.8％，重量收率88.2％；将上述16a-羟基泼尼松龙粗品溶入800ml酒精中，加入5g活性炭，然后加热回流1.0-1.5小时，趁热压滤，滤饼以100ml酒精分二次泡洗后送厂家回收，滤液和洗液合并后减压浓缩回收95％酒精，冷却至-5-0℃，搅拌结晶2-3小时，过滤，滤饼用5ml冷酒精漂洗，烘干，得16a-羟基泼尼松龙精品78.9g，hplc含量99.4％，精制重量收率89.5％，制备重量总收率78.9％；滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺。

另外，本实施例步骤d中制备固相碱催化剂的具体过程如下：在一个1000ml三口瓶中，加入由50g固体氧化铝，300ml纯水，200ml纯水与15g碳酸钠配成的溶液，于25-30℃搅拌吸附反应3～4小时，反应完后，减压蒸去水至近干，取出干燥得固相碱催化剂50.1g，水分含量5.6％，重量收率102％。

实施例2

a、氧化物的制备：

在一个5000ml三口瓶中，加入100g17-脱羟醋酸泼尼松，1500ml氯仿，15g20％的磷酸，搅拌使固体完全溶解，控温至20～25℃，于1～1.5小时内滴加1500g3％的高锰酸钾水溶液，滴完后，于20～25℃下再反应1～2小时，tlc控制反应终点，反应完后，35℃以下减压蒸馏回收90～95％的溶剂氯仿套用于下批氧化反应，残留物冷却至室温，加入1000ml纯水水析，过滤，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松粗品；该粗品用1000ml50％的酒精水溶液重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松91.6g，hplc含量98.0％，重量收率约91.6％；

b、保护物的制备：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述a所制备的氧化物，50ml丙酮，500ml氯仿，5g对甲苯磺酸，搅拌使固体完全溶解，保温于25～30℃反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入5ml三乙胺中和酸，再减压浓缩回收90～95％的溶剂氯仿，然后降温至室温，加入500ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗至中性，70℃以下干燥，得保护物16,17-丙酮缩-16a-羟基醋酸泼尼松105.2g，hplc含量97.8％，重量收率105.2％；

c、16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述b所制备的保护物，1000ml甲醇，搅拌使固体完全溶解，保温于20～25℃，慢慢在约1～1.5小时内加入8g硼氢化钾，加完后继续保温反应3～4小时，tlc确认反应终点，反应完后，在0.5～1.0小时内慢慢滴加280g10％的硫酸水溶液，加完后，继续在40～45℃水解反应3～4小时，tlc确认水解反应终点，反应完后，40℃以下减压浓缩回收90～95％的甲醇套用于本步反应，残留物降温至室温，加入500ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基醋酸泼尼松粗品95g，将该16a-醋酸泼尼松粗品按所述实施例1c中所述方法重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松86.8g，hplc含量98.7％，重量收率86.8％。

d、16a-羟基泼尼松龙的制备：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g步骤c中制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙为原料，1500ml酒精，搅拌下使其完全溶解，再加入30g自制得到的固相碱催化剂，保温于40～45℃搅拌水解反应6-8小时，tlc确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用500ml酒精分两次泡洗，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收95％酒精，然后降温，加入纯水水析，离心，滤液先减压回收残余的酒精，再排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品87.8g，hplc含量98.6％，重量收率87.8％；将16a-羟基泼尼松龙粗品按照实施例1中步骤c所述方法进行重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品77.6g，hplc含量99.5％，精制重量收率88.4％，制备重量总收率77.6％；滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。

另外，本实施例步骤d中制备固相碱催化剂的具体过程如下：按照上述实施例1中步骤d所述固相碱催化剂的制备方法，只是把氧化铝换成硅胶，制得以硅胶作载体的固相碱催化剂49.8g，水含量6.8％。

实施例3

a、氧化物的制备：

在一个5000ml三口瓶中，加入100g17-脱羟醋酸泼尼松，1500mldme，50g20％的醋酸，搅拌使固体完全溶解，控温至20～25℃，于1～1.5小时内滴加900g5％的高锰酸钾水溶液，滴完后，于20～25℃下再反应1～2小时，tlc控制反应终点，反应完后，35℃以下减压蒸馏回收90～95％的溶剂dme套用于下批氧化反应，残留物冷却至室温，加入1000ml纯水水析，过滤，制得氧化物：16a-羟基醋酸泼尼松粗品；该粗品用1000ml50％的酒精水溶液重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松92.5g，hplc含量97.6％，重量收率约92.5％；

b、保护物的制备：

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述a所制备的氧化物，50ml丙酮，500mlthf，5g硫酸，搅拌使固体完全溶解，保温于25～30℃反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入5ml三乙胺中和酸，再减压浓缩回收90～95％的溶剂thf，然后降温至室温，加入500ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗至中性，70℃以下干燥，得保护物16,17-丙酮缩-16a-羟基醋酸泼尼松106.7g，hplc含量97.6％，重量收率106.7％；

c、16a-羟基醋酸泼尼松龙的制备：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述b所制备的保护物，1000mldme，搅拌使固体完全溶解，保温于20～25℃，慢慢在约1～1.5小时内加入6g四氢铝锂，加完后继续保温反应3～4小时，tlc确认反应终点，反应完后，在0.5～1.0小时内慢慢滴加350g10％的对甲苯磺酸水溶液，加完后，继续在40～45℃水解反应3～4小时，tlc确认水解反应终点，反应完后，40℃以下减压浓缩回收90～95％的dme套用于本步反应，残留物降温至室温，加入500ml纯水水析，过滤，滤液排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品96g，将该16a-羟基醋酸泼尼松龙粗品按所述实施例1c中所述方法重结晶，得16a-羟基醋酸泼尼松龙86.2g，hplc含量98.4％，重量收率86.2％。

d、16a-羟基泼尼松龙的制备：

在一个2000ml三口瓶中，加入100g步骤c中制备的16a-羟基醋酸泼尼松龙为原料，1500ml氯仿，搅拌下使其完全溶解，再加入30g自制得到的碱性碳酸钙固相碱催化剂，保温于40～45℃搅拌水解反应6-8小时，tlc确认反应终点，反应完后，趁热氮气压滤，滤饼用500ml氯仿分两次泡洗，然后回收固相碱催化剂套用；滤液与洗液合并，减压浓缩回收95％氯仿，然后降温，加入自来水水析，离心，滤液先减压回收残余的氯仿，再排入废水处理池，滤饼水洗干燥，得16a-羟基泼尼松龙粗品88.2g，hplc含量98.9％，重量收率88.2％；将上述16a-羟基泼尼松龙粗品按实施例1步骤d所述方法进行重结晶，得16a-羟基泼尼松龙精品78.2g，hplc含量99.3％，精制重量收率88.7％，制备重量总收率78.2％；滤液回收酒精与母液料套用于下批精制工艺中。

另外，本实施例步骤d中制备固相碱催化剂的具体过程如下：按照上述实施例1中步骤d所述固相碱催化剂的制备方法，只是把氧化铝换成碳酸钙，碳酸钠换成氢氧化钠，制得以碳酸钙作载体的固相碱催化剂49.6g，水含量4.8％。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。