本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种诺孕美特的合成方法。
背景技术：
诺孕美特(norgestomet)，化学名为17α-乙酰氧基-11β-甲基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮，是一种gnrh激动剂，最初用于促生育和治疗卵巢囊肿。诺孕美特还作为兽药，可以单独使用或与雌二醇单苯甲酸酯做成复方制剂使用。诺孕美特广泛地用于治疗卵巢功能异常引起的不孕、刺激排卵和提高妊娠率；在哺乳性家养雌性动物的排卵期同步使用，可以大大提高动物的受精概率。
诺孕美特的结构式如下：
一种技术公开了诺孕美特的合成方法如下，该合成路线经过16步反应制得诺孕美特，合成路线长，收率低，成本高；且路线中有3步反应产物是通过柱层析进行分离纯化，不适合工业化生产。
另外一条诺孕美特的合成路线和上述诺孕美特的合成路线区别不大，伯奇还原前的合成路线完全一致，后续路线做了调整。把20-位羟基先氧化成羰基，然后乙二醇保护，再进行伯奇还原。此合成路线的步骤比上述合成路线的步骤还要多一步。该诺孕美特的合成路线如下：
还有一种技术公开了诺孕美特的如下合成路线，该合成路线相对于上面两条合成路线来说，比较简短，但是原料是目前还未商业化的产品，需要自行制备。具体地，该合成路线中起始原料可以通过商业化的3-缩酮，经过炔化，硅醚保护，环氧三步反应自行制得，但是该原料的合成收率低，造成原料的成本较高。该诺孕美特的合成路线文献报道总收率为9.3％，收率低，成本高，且其中有一步反应产物是通过柱层析进行分离纯化，不适合工业化生产。
上述诺孕美特的合成方法的缺陷如下：合成路线长，大量生产困难。原料较贵，收率低，成本高。另外，反应的副反应多，操作繁琐，需柱层析分离纯化，不适用于工业化生产。
技术实现要素：
基于此，有必要提供一种路线短、收率高、适合工业化生产的诺孕美特合成方法。
一种诺孕美特的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)、化合物ⅱ与过氧化物发生环氧化反应，得到化合物ⅲ；
步骤(2)、所述化合物ⅲ与格氏试剂在催化剂铜盐作用下发生1,4加成反应，得到化合物ⅳ；
步骤(3)、所述化合物ⅳ与酸在有机溶剂中脱去保护基和羟基，得到化合物ⅴ；
步骤(4)、所述化合物ⅴ与碱金属在液氨溶剂中发生伯奇还原反应，得到化合物ⅵ；
步骤(5)、所述化合物ⅵ与酸在有机溶剂中发生双键异构化反应，得到化合物ⅶ；
步骤(6)、所述化合物ⅶ与乙酰化试剂在碱催化下发生酯化反应得到化合物ⅰ，所述化合物ⅰ即为诺孕美特；合成路线如下：
在其中一个实施例中，所述步骤(1)中所述环氧化反应的温度为-20250℃；
所述步骤(2)中所述化合物ⅲ与所述格氏试剂发生1,4加成反应的温度为-20250℃；
所述步骤(3)中所述化合物ⅳ与酸脱去保护基和羟基的反应温度为0200℃；
所述步骤(4)中所述伯奇还原反应的温度为-002-30℃；
所述步骤(5)中所述双键异构化反应的温度为20200℃；
所述步骤(6)中所述酯化反应的温度为-10260℃。
在其中一个实施例中，所述步骤(1)中所述过氧化物选自双氧水、过氧乙酸、过氧丙酸、过氧化氢叔丁基、过氧化氢异丙苯和过氧苯甲酰中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述步骤(2)中所述格氏试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁和甲基碘化镁中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述步骤(2)中所采用的催化剂铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜及乙酸铜中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述步骤(3)中所采用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、高氯酸和硫酸氢钾中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述步骤(4)中所采用的碱金属选自锂、钠和钾中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述步骤(5)中所采用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、高氯酸和硫酸氢钾中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述步骤(6)中所述乙酰化试剂选自乙酸酐和乙酰氯中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述步骤(6)中所述酯化反应所采用的缚酸剂选自吡啶、三乙胺、n-甲基吗啉、二异丙基乙胺，碳酸钠、碳酸钾和醋酸钾中的至少一种。
本发明诺孕美特的合成方法，以双缩酮化合物ⅱ为原料，进行环氧反应制得化合物ⅲ，再与格氏试剂反应制得化合物ⅳ；化合物ⅳ脱保护制得化合物ⅴ，化合物ⅴ进行伯奇还原反应制得化合物ⅵ；化合物ⅵ在酸性条件下双键异构化制得化合物ⅶ，化合物ⅶ发生酯化反应制得化合物ⅰ，即诺孕美特。
本发明诺孕美特的合成方法，路线短、起始原料和其他所用试剂成本较低，且该合成方法的纯化方便，无需柱层析分离纯化，制得的诺孕美特产品的收率和纯度较高，因此适合于工业化生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施方式提供了一种诺孕美特的合成方法，包括以下步骤(1)2(6)。其中，涉及的化合物ⅰ2化合物ⅶ的结构式如下。其中，化合物ⅰ即为诺孕美特，又名诺司孕甾酮。
步骤(1)、化合物ⅱ与过氧化物发生环氧化反应，得到化合物ⅲ。
化合物ⅱ为双缩酮化合物，作为起始原料，原料易得，成本较低。
在其中一个实施例中，步骤(1)中环氧化反应的温度为-20250℃。在一具体示例中，环氧化反应的温度为025℃。
在其中一个实施例中，步骤(1)中过氧化物选自双氧水、过氧乙酸、过氧丙酸、过氧化氢叔丁基、过氧化氢异丙苯和过氧苯甲酰中的至少一种。
在其中一个实施例中，步骤(1)中环氧反应在如下催化剂的作用下进行：六氯丙酮、三水六氟丙酮及三氟苯乙酮中的至少一种。
进一步地，步骤(1)在反应结束后采用二氯甲烷萃取，得到油状物，再加入异丙醚回流打浆，冷却至室温，抽滤，无需柱层析分离纯化即可分离得到纯化的化合物ⅲ。
步骤(2)、化合物ⅲ与格氏试剂在催化剂铜盐作用下发生1,4加成反应，得到化合物ⅳ。
化合物ⅳ的化学名为3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-5α,17α-二羟基-11β-甲基-19-去甲孕甾-9(10)-烯。
在其中一个实施例中，步骤(2)中化合物ⅲ与格氏试剂发生1,4加成反应的温度为-20250℃。在一具体示例中，1,4加成反应的温度为025℃。
在其中一个实施例中，步骤(2)中格氏试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁和甲基碘化镁中的至少一种。
在其中一个实施例中，化合物ⅲ和甲基格氏试剂的投料摩尔比为1:(226)。其中，化合物ⅲ的化学名为3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5a,10a-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯。
在其中一个实施例中，步骤(2)中所采用的催化剂铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜及乙酸铜中的至少一种。
在其中一个实施例中，步骤(2)中化合物ⅲ与格氏试剂发生1,4加成反应所采用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环和甲苯中的至少一种。
进一步地，步骤(2)在反应结束后采用乙酸乙酯萃取，得到有机相，浓缩蒸发，冷却析晶，抽滤，无需柱层析分离纯化即可分离得到纯化的化合物ⅳ。
步骤(3)、化合物ⅳ与酸在有机溶剂中脱去保护基和羟基，得到化合物ⅴ。
化合物ⅴ的化学名为11β-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。
在其中一个实施例中，步骤(3)中化合物ⅳ与酸脱去保护基和羟基的反应温度为0200℃。
在其中一个实施例中，步骤(3)中所采用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、高氯酸和硫酸氢钾中的至少一种。
进一步地，步骤(3)在反应结束后将反应体系浓缩蒸发，冷却，抽滤，无需柱层析分离纯化即可分离得到纯化的化合物ⅴ。
步骤(4)、化合物ⅴ与碱金属在液氨溶剂中发生伯奇还原反应，得到化合物ⅵ。
在其中一个实施例中，步骤(4)中伯奇还原反应的温度为-002-30℃。在一具体示例中，伯奇还原反应的温度为-702-60℃。
在其中一个实施例中，步骤(4)中所采用的碱金属选自锂、钠和钾中的至少一种。
进一步地，步骤(4)在反应结束后采用乙酸乙酯萃取，得到有机相，加入甲醇打浆，冷却析晶，抽滤，无需柱层析分离纯化即可分离得到纯化的化合物ⅵ。
步骤(5)、化合物ⅵ与酸在有机溶剂中发生双键异构化反应，得到化合物ⅶ。
在其中一个实施例中，步骤(5)中双键异构化反应的温度为20200℃。双键异构化反应的温度为20200℃。
在其中一个实施例中，步骤(5)中所采用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、高氯酸和硫酸氢钾中的至少一种。
进一步地，步骤(5)在反应结束后滴入10％碳酸钠溶液调节体系ph＝627，减压浓缩甲醇，加入二氯甲烷萃取，得到有机相水，蒸干得到油状物；将油状物甲醇结晶，抽滤，无需柱层析分离纯化即可分离得到纯化的化合物ⅶ。
步骤(6)、化合物ⅶ与乙酰化试剂在碱催化下发生酯化反应得到化合物ⅰ。
在其中一个实施例中，步骤(6)中酯化反应的温度为-10260℃。在一具体示例中，酯化反应的温度为-302-20℃
在其中一个实施例中，步骤(6)中乙酰化试剂选自乙酸酐和乙酰氯中的至少一种。
在其中一个实施例中，步骤(6)中酯化反应所采用的缚酸剂选自吡啶、三乙胺、n-甲基吗啉、二异丙基乙胺，碳酸钠、碳酸钾和醋酸钾中的至少一种。
进一步地，步骤(6)在反应结束后滴入10％碳酸钠溶液调节体系ph＝627，减压浓缩甲醇，加入二氯甲烷萃取，得到有机相水，蒸干得到油状物；将油状物甲醇结晶，抽滤，无需柱层析分离纯化即可分离得到纯化的化合物ⅰ。
本发明上述诺孕美特的合成方法的合成路线如下：
本发明上述诺孕美特的合成方法，以双缩酮类的化合物ⅱ为原料，进行环氧反应制得化合物ⅲ，再与格氏试剂反应制得化合物ⅳ；化合物ⅳ脱保护制得化合物ⅴ，化合物ⅴ进行伯奇还原反应制得化合物ⅵ；化合物ⅵ在酸性条件下双键异构化制得化合物ⅶ，化合物ⅶ发生酯化反应制得化合物ⅰ，即诺孕美特。
本发明上述诺孕美特的合成方法，路线短、起始原料和其他所用试剂成本较低，且该合成方法的纯化方便，无需柱层析分离纯化，制得的诺孕美特产品的收率和纯度较高，因此适合于工业化生产。
以下为具体实施例
实施例1
(1)将化合物ⅱ(100g，0.240mol)、六氯丙酮(22.6ml，0.149mol)、吡啶(4ml)、二氯甲烷(600ml)加入到1l三口瓶中，冷却至025℃，加入双氧水(101ml，0.992mol)，保温反应7h。tlc检测原料反应完全，滴入20％亚硫酸钠溶液(400ml)淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取2次，有机相水洗1次，蒸干得到油状物。加入异丙醚(400ml)回流打浆2小时，冷却至室温，抽滤，得到类白色固体(66g，摩尔收率63.5％(下同))。
将步骤(1)制得的类白色固体进行质谱核磁检测，确定得到的产物为化合物ⅲ。核磁数据如下：
esi-ms(m/z):419；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.77(s,3h,c10-me),0.0422.44(m,10h),1.39(s,3h,c21-me),3,0324.06(m,0h,och2ch2o),6.02(t,j＝6.6hz,1h,c11-hofa-epoxide:)。
(2)在1l三口瓶中加入镁(10.6g，0.765mol)、四氢呋喃(400ml)，通入氮气，加入少量碘，室温下通入氯甲烷气体，升温至50255℃引发，继续通氯甲烷至镁完全消失，得到棕色溶液。体系冷却至025℃，加入氯化亚铜(4g)，搅拌10分钟，滴加化合物ⅲ(00g，0.191mol)和四氢呋喃(400ml)配成的溶液，滴毕，保温反应2小时，tlc检测原料反应完全，加入20％氯化铵溶液(500ml)淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取2次，有机相水洗2次，蒸至少量，冷却025℃析晶，抽滤，得到类白色固体(69g，03.1％)，纯度90.2％。esi-ms(m/z):435。
(3)将化合物ⅳ(60g，0.130mol)、甲醇(000ml)、浓盐酸(60g)加入到1l三口瓶中，升温64266℃回流反应5小时，tlc检测原料反应完全，滴入20％碳酸钠溶液(200ml)淬灭反应，减压浓缩至约300ml体积，冷却至室温，抽滤，得到黄色固体(42g，92.6％)，纯度90.6％。esi-ms(m/z):329。
(4)在2l三口瓶中加入液氨(400ml)，体系冷却至-40℃，加入金属锂(3.4g，0.400mol)，搅拌至锂完全消失。体系冷却至-702-60℃，滴加化合物ⅴ(40g，0.122mol)和四氢呋喃(600ml)配成的溶液，滴毕，保温反应0.5小时，tlc检测原料反应完全，加入甲醇(00ml)淬灭反应，升温至室温蒸发掉液氨，滴入10％的盐酸调节体系ph＝720，分液，乙酸乙酯萃取2次，有机相水洗2次，蒸干为黄色粗品。加入甲醇(100ml)，升温回流打浆2h，冷却025℃析晶，抽滤，得到黄色固体(21g，52.2％)，纯度92.2％。
将步骤(4)制得的黄色固体进行质谱核磁检测，确定得到的产物为化合物ⅶ。核磁数据如下：
esi-ms(m/z):331；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.62(s,3h,c11-me),0.09(s,3h,c10-me),0.0622.69(m,10h),2.26(s,3h,c21-me),3.22(s,2h),4.91(s,1h,17-oh)。
(5)将化合物ⅵ(15g，0.045mol)、甲醇(300ml)、10wt％盐酸(30ml)加入到500ml三口瓶中，升温回流反应1小时，tlc检测原料反应完全，滴入10％碳酸钠溶液调节体系ph＝627，减压浓缩甲醇，加入二氯甲烷150ml萃取，有机相水洗1次，蒸干得到油状物。油状物甲醇结晶，抽滤，得到黄色固体(11.5g，76.7％)，纯度96.0％。
将步骤(5)制得的黄色固体进行质谱核磁检测，确定得到的产物为化合物ⅶ。核磁数据如下：
esi-ms(m/z):331；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.02(s,3h,c11-me),1.06(s,3h,c10-me),1.1222.70(m,17h),2.21(s,3h,c21-me),2.0223.01(m,2h),4.12(s,1h,17-oh),5.92(s,1h,c4-h)。
(6)将化合物ⅶ(10g，0.03mol)、二氯甲烷(100ml)、乙酸酐(10ml，0.106mol)加入到250ml三口瓶中，冷却至-302-20℃，滴加入70％高氯酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)配成的溶液，滴毕，保温反应1h。tlc检测原料反应完全，加入水(40ml)淬灭反应，然后滴入10％碳酸钠溶液调节体系ph＝627，分液，二氯甲烷萃取2次，有机相水洗1次，蒸干得到油状物。油状物经过2次甲醇结晶，得到类白色固体(0g，71％)，纯度90.3％。熔点109.52190.6℃。
将步骤(6)制得的类白色固体进行核磁检测，确定得到的产物为化合物ⅰ即为诺孕美特。核磁数据如下：
esi-ms(m/z):373；1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:0.67(s,3h,c11-me),0.97(s,3h,c10-me),1.0222.62(m,17h),2.12(s,3h,c21-me),2.20(s,3h,c17-me),2.7223.06(m,2h),5.06(s,1h,c4-h)；13cnmr(cdcl3):203.6,199.0,170.5,167.2,124.0,96.3,52.3,51.9,46.0,42.1,30.4,36.6,35.5,34.6,31.5,30.0,20.7,26.4,26.1,23.6,21.3,17.5,17.3。
实施例2
实施例2与实施例1基本相同，不同在于，步骤(1)采用采用三水六氟丙酮替代实施例1中的六氯丙酮；
步骤(2)采用乙酸铜替代实施例1中的氯化亚铜；
步骤(3)采用40％稀硫酸替代实施例1中的浓盐酸。
实施例3
实施例3与实施例1基本相同，不同在于，步骤(4)采用钠替代实施例1中的锂；
步骤(5)采用10wt％的硫酸氢钾替代实施例1中的10wt％盐酸。
步骤(6)采用乙酰氯替代实施例1中的乙酸酐。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。