本发明属于药物化学领域，具体涉及一种meriolin的合成方法。
背景技术：
meridianins是从海鞘aplidiummeridianum中分离提取的，对周期蛋白依赖性激酶(cdks)具有高度的抑制活性，variolins是从稀少以及难获取的海绵kirkpatrickiavariolosa中分离出来的，其中variolinb对周期蛋白依赖性激酶的抑制活性最为突出。它们所具有的独特的杂环结构为设计新的周期蛋白依赖性激酶抑制剂提供了骨架和新思路。根据meridianins和variolins的结构的相似性，设计出了一类新的氮杂吲哚衍生物，被命名为meriolins，meriolins对细胞周期素依赖性激酶(cdk)和其他激酶(gsk-3，dyrk1a)表现出较强的抑制活性，从已有研究中显示，meriolins比variolinb具有更强的抗癌作用。
meriolins(3-(嘧啶-4-基)-7-偶氮吲哚)的结构式如下式所示：
目前meriolins合成方法较少。f.minisci等人以7-氮杂吲哚为起始原料，经碘代，取代，成环得到meriolin1。其具体合成路线如下：
此方案使用了较为昂贵的试剂及金属催化剂，且需要在高温高压、co条件下反应，后处理较为繁琐，收率较低。
技术实现要素：
为了克服现有meriolins的合成方法，存在成本高，合成条件苛刻，后处理复杂，收率不高等缺点。本发明采用廉价的原料，简单的操作步骤，温和的反应条件，以较高的收率得到了meriolin10和meriolin7，为meriolins系列化合物的合成提供一种新思路。具体合成路线如下：
本发明提供的meriolins的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经氧化反应生成中间体(2)；中间体(2)经卤代反应生成中间体(3)；中间体(3)经傅克酰基化反应生成中间体(4)；对中间体(4)进行氨基的保护得中间体(5)，中间体(5)经烃化反应生成中间体(6)，中间体(6)成环得目标产物meriolin10和meriolin7。
具体合成方法步骤如下:
(1)中间体2的合成
在圆底烧瓶中，加入7-氮杂吲哚，再加乙酸乙酯将其溶解，缓慢加入间氯过氧苯甲酸mcpba，室温搅拌反应后，经tlc(薄层色谱)检测，反应结束。静置，抽滤，取滤饼，干燥，得灰白色固体，即中间体2。
其中，7-氮杂吲哚、间氯过氧苯甲酸的摩尔比：1：1.1-1.4；室温搅拌反应时间优选为6-8h。
(2)中间体3的合成
在圆底烧瓶中，加入中间体2，再加入dmf(n,n-二甲基甲酰胺)将其溶解，冰浴下搅拌，缓慢滴加甲磺酰氯，加毕移至水浴加热反应后，经tlc检测，反应结束。滴加20％naoh溶液调ph＝10，加入200ml冰水直至有固体析出，搅拌10min，静置，抽滤，取滤饼，干燥得黄色固体，即中间体3。
其中，中间体2、甲磺酰氯摩尔比为：1：2.5-4.0；水浴加热反应温度优选为40-80℃；反应时间优选为8-12h。
还可以采用三氯氧磷代替甲磺酰氯，制备中间体3，具体反应过程如下式：
在圆底烧瓶中，加入中间体2，冰浴下缓慢滴加三氯氧磷，加毕移至水浴加热反应后，经tlc检测，反应结束。缓慢滴加冰水淬灭，再滴加20％naoh溶液调ph＝10，再加入冰水直至有固体析出，搅拌10min，静置，抽滤，取滤饼，干燥得黄色固体，即中间体3。
其中，中间体2、三氯氧磷的质量体积比为：1：4-6，水浴加热反应温度优选为60-100℃；反应时间优选为12-16h。
(3)中间体4的合成
在圆底烧瓶中，加入无水三氯化铝，无水二氯甲烷，搅拌5min后，加入中间体3，氮气保护，冰浴下搅拌，缓慢滴加乙酰氯，滴毕移至室温搅拌反应后，经tlc检测，反应结束。将反应液滴加至100ml冰水中淬灭，水相用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到深黄色固体，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)得淡黄色固体，即中间体4。
其中，无水三氯化铝、中间体3、乙酰氯的摩尔比为：3.0-5.0：1：4.0-8.0；反应时间优选为8-14h。
(4)中间体5的合成
在圆底烧瓶中，加入中间体4，再加入四氢呋喃将其溶解，冰浴下搅拌，加入叔丁醇钾，搅拌20min后，再缓慢加入对甲苯磺酰氯，加毕，加热至回流反应后，经tlc检测，反应结束。冷却至室温，倒入300ml冰水中，析出淡棕色固体，静置，抽滤，干燥得淡棕色固体，即中间体5。
其中，中间体4、叔丁醇钾、对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1：1.5-3.0：1.0-2.0；加热回流反应时间优选为1-3h。
(5)中间体6的合成
在圆底烧瓶中，加入中间体5，n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，室温搅拌反应2h后转100-120℃加热回流，反应20-26h后经tlc检测，反应结束。加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得棕色油状物，即中间体6，无需进一步纯化，直接投下一步。
其中，中间体5和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量体积比为：1：35-60。
还可以采用如下所示的方法制备中间体(6)
在圆底烧瓶中，加入吡咯烷，n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，110-120℃加热回流2-4h，冷却，加入中间体5，室温搅拌1-2h后，加热回流6-8h。后经tlc检测，反应结束。加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得棕色油状物，即中间体6，无需进一步纯化，直接投下一步。
其中，中间体5，吡咯烷，n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量体积比为：1:15-30:15-30。
(6)meriolin10和meriolin7的合成
在圆底烧瓶中，加入中间体6，加入乙二醇甲醚将其溶解，再加入碳酸钾，盐酸胍，加热至90-110℃反应，反应16-24h后经tlc检测，反应结束。加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得深红色半油半固物质，柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:100)得淡黄色固体，即meriolin10，微黄色固体，即meriolin7。
其中，中间体6，盐酸胍，碳酸钾的摩尔比为：1:2-4:1.5-3.0。
meriolins是天然产物meridianins和variolins两者混合的结构，对细胞周期素依赖性激酶(cdk)和其他激酶(gsk-3，dyrk1a)表现出较强的抑制活性，并构成有效的激酶抑制支架。对多种癌细胞都具有强烈的抗增殖和促凋亡作用，meriolin已知系列化合物对sh-sy5y细胞，hek293细胞，胶质瘤gbm细胞，骨髓瘤kms-11的ic50值能达到nmol/l级。对于非癌症病症，在药理学方面，meriolins也是一个很有潜力的cdks抑制剂，例如多囊肾病，各种神经变性疾病，中风，炎症和一些病毒感染。是一种具有潜在开发性的医药物，具有良好的医药应用前景，所以合成meriolin化合物具有很大的市场应用空间。
有益效果：
与现有合成meriolin的路线相比，本路线采用相对廉价的7-氮杂吲哚为原料，简单的操作步骤，温和的反应条件，避免使用了co、高温高压以及较为昂贵的pd催化试剂、危化试剂等，能以较高的收率得到meriolin10和meriolin7为meriolins系列新衍生物的合成提供了一种新思路。
具体实施方式
实施例1
(1)中间体2的合成
取一个1l(毫升)圆底烧瓶，加入7-氮杂吲哚(10.0g(克)，84.65mmol(毫摩尔))，加乙酸乙酯(300ml)将其溶解，缓慢加入间氯过氧苯甲酸mcpba(19.0g，110.10mmol)，室温搅拌反应。反应7h(小时)后经tlc(薄层色谱)检测，反应结束。静置，抽滤，取滤饼，干燥，得灰白色固体21.5g，产率82.82％。1hnmr(400mhz,dmso)δ：13.71(1h,bs),12.66(1h,s),8.23(1h,d,j＝8.0hz),7.87-7.90(2h,m),7.64-7.70(2h,m),7.48-7.52(2h,dd,j＝12.0hz),7.10(1,dd,j＝8.0hz),6.58(1h,d,j＝4.0hz)。
(2)中间体3的合成
取一个50ml圆底烧瓶，加入2(20.0g，65.21mmol)，加入dmf(n,n-二甲基甲酰胺)(120ml)将其溶解，冰浴下搅拌，缓慢滴加甲磺酰氯(36ml，195.62mmol)，加毕移至60℃水浴加热反应，反应8h后经tlc检测，反应结束。滴加20％naoh溶液调ph＝10，加入200ml冰水直至有固体析出，搅拌10min，静置，抽滤，取滤饼，干燥得黄色固体8.9g。用30ml石油醚打浆抽滤得棕色固体7.6g，产率76.38％。1hnmr(300mhz,dmso)δ：12.06(1h,s),8.19(1h,d,j＝5.1hz),7.60(1h,t,j＝3.5hz),7.21(1h,d,j＝5.1hz),6.52(1h,dd,j＝3.4hz)。
(3)中间体4的合成
取一个100ml圆底烧瓶，加入无水三氯化铝(21.8g，163.49mmol)，无水二氯甲烷(150ml)，搅拌5min后，加入3(5.0g，32.77mmol)，氮气保护，冰浴下搅拌，缓慢滴加乙酰氯(11.65ml，163.85mmol)，滴毕移至室温搅拌。反应12h后经tlc检测，反应结束。将反应液滴加至100ml冰水中淬灭，水相用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，最后用无水硫酸钠干燥，旋干得到深黄色固体8.5g，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)得淡黄色固体4.9g，收率76.80％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：8.56(1h,d,j＝2.8hz),8.23(1h,d,j＝5.2hz),7.29(1h,d,j＝5.2hz),3.35(3h,s)。
(4)中间体5的合成
取一个100ml圆底烧瓶，加入4(4.0g，20.55mmol)，加入四氢呋喃(100ml)将其溶解，冰浴下搅拌，加入叔丁醇钾(4.6g，41.00mmol)，搅拌20min后，再缓慢加入对甲苯磺酰氯(5.9g，30.95mmol)，加毕，加热至回流反应，反应1.5h后经tlc检测，反应结束。冷却至室温，倒入300ml冰水中，析出淡棕色固体，静置，抽滤，干燥得淡棕色固体7.0g，收率97.22％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：8.36(1h,s),8.34(1h,d,j＝5.2hz),8.14(2h,d,j＝8.4hz),7.35(2h,d,j＝8.4hz),7.31(1h,d,j＝5.2hz),2.64(3h,s),2.42(3h,s)。
(5)中间体6的合成
取一个100ml圆底烧瓶，加入5(1.0g，2.87mmol)，n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(40ml)，室温搅拌反应2h后转110℃加热回流，反应20h后经tlc检测，反应结束。加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得棕色油状物1.3g，无需进一步纯化，直接投下一步。
(6)meriolin10和meriolin7的合成
取一个100ml圆底烧瓶，加入6(0.5g，1.24mmol)，加入乙二醇甲醚(30ml)将其溶解，再加入碳酸钾(342.2mg，2.48mmol)，盐酸胍(354.8mg，3.71mmol)，加热至110℃反应，反应20h后经tlc检测，反应结束。加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，最后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，得深红色半油半固物质0.4g，柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:100)得淡黄色固体192mg，即meriolin10，收率63.14％。1hnmr(400mhz,dmso)δ：12.55(br,1h),8.23(t,2h),7.95(s,1h),7.26(d,1h,j＝5.2hz),6.86(d,1h,j＝4.8hz),1.95(s,1h)。微黄色固体55mg，即meriolin7，收率15.57％.1hnmr(400mhz,dmso)δ：12.00(br,1h),8.18(s,1h),8.06(s,1h),7.74(s,1h),6.94(s,1h),6.62(s,1h),6.39(s,2h),4.48(t,2h,j＝5.2hz),4.02(s,3h),3.72(t,2h,j＝5.2hz)。
实施例2
(1)中间体2的合成
步骤(1)中所述7-氮杂吲哚、间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1：1.2，反应时间优选为8h，中间体2的收率为83.22％。
(2)中间体3的合成
步骤(2)中所述用采用三氯氧磷代替甲磺酰氯时，其中，中间体2、三氯氧磷的质量体积比为：1：6，反应温度优选为85℃，反应时间优选为15h，中间体3的收率为70.58％。
(3)中间体4的合成
步骤(3)中所述无水三氯化铝、中间体3和乙酰氯的摩尔比为：4：1：6，反应时间优选为10h，中间体4的收率为75.69％。
(4)中间体5的合成
步骤(4)中所述中间体4、叔丁醇钾、对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1：2.5：2，反应时间优选为2h，中间体5的收率为98.10％。
(5)中间体6的合成
步骤(5)中所述中间体5和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量体积比为：1：50，反应温度优选为110℃，反应时间优选为24h。
(6)meriolin10和meriolin7的合成
步骤(6)中所述中间体6、盐酸胍、碳酸钾的摩尔比为：1:2.5:2.5，反应温度优选为100℃，反应时间优选为22h，meriolin10的收率为60.78％，meriolin7的收率为15.34％。
实施例3
(1)中间体2的合成
步骤(1)中所述7-氮杂吲哚、间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1：1.1，反应时间优选为7h，中间体2的收率为80.63％。
(2)中间体3的合成
步骤(2)中所述用采用三氯氧磷代替甲磺酰氯时，其中中间体2和三氯氧磷的质量体积比为：1：6，反应温度优选为85℃，反应时间优选为15h，中间体3的收率为70.58％。
(3)中间体4的合成
步骤(3)中所述无水三氯化铝、中间体3、乙酰氯的摩尔比为：4.5:1：7，反应时间优选为12h，中间体4的收率为74.98％。
(4)中间体5的合成
步骤(4)中所述中间体4、叔丁醇钾和对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1：2.5：1.5，反应时间优选为2.5h，中间体5的收率为97.18％。
(5)中间体6的合成
步骤(5)中所述加入吡咯烷时，其中，中间体5、吡咯烷、n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量体积比为：1:25:25，反应温度优选为110℃，反应时间优选为24h。
(6)meriolin10和meriolin7的合成
步骤(6)中所述中间体6，盐酸胍，碳酸钾的摩尔比为：1:3.5:2.5，反应温度优选为100℃，反应时间优选为23h，meriolin10的收率为61.58％，meriolin7的收率为13.74％。