一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法与流程

本发明涉及有机合成领域，尤其是一种新的盐酸法舒地尔半水合物制备方法。

背景技术：

盐酸法舒地尔结构式：

盐酸法舒地尔法舒地尔是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物，商品名为eril/依立卢。作为一种新型、高效的血管紧张药，法舒地尔可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(sah)患者的预后。

中国专利cn1183782、cn103450157、cn102020635等，公开了盐酸法舒地尔半水合物的制备方法。

cn1183782的具体方法是，盐酸法舒地尔无水物，用水重结晶，得到盐酸法舒地尔三水合物，放置40℃、75％湿度条件下，干燥得盐酸法舒地尔半水合物。干燥操作条件相对苛刻，不容易在工业中实现。

cn103450157的具体方法是，法舒地尔在甲醇-水的混合溶液中，加盐酸成盐酸法舒地尔，过滤，滤液加入四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚等，析晶，过滤、干燥得盐酸法舒地尔半水合物。该方法引入了更多的残留溶剂，而且操作也相对繁琐。

cn102020635的具体方法是，法舒地尔在甲醇中溶解，加盐酸成盐酸法舒地尔，减压浓缩，再往残余物中加入乙醇、甲醇、丙酮、乙腈等溶剂，析晶，过滤，干燥，得盐酸法舒地尔半水合物。该方法加乙醇前需要减压蒸馏，加入乙醇后组成为少量甲醇、少量水、乙醇、盐酸法舒地尔。减压蒸馏与真空度、真空泵排气量、蒸馏温度等有关，影响因素较多，减压蒸馏剩余物的质量指标存在较多的变数。溶液浓度及溶剂的组成比例是变量，收率、质量也相应会发生变化，工艺稳定性存在问题，不易实现工业化。

使用盐酸法舒地尔无水物，用浓度70％～95％乙醇进行盐酸法舒地尔半水合物的制备，经检索，该方法没有文献报道过，也没有专利保护。

技术实现要素：

本发明所要解决的问题是寻找一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，简化操作，并避开目前已有的专利保护方法。

为解决上述问题，通过实验，选择浓度70％～95％乙醇为结晶溶剂，回流溶解，降温析晶，过滤，鼓风或真空干燥得到盐酸法舒地尔半水合物，具体包括以下步骤：

第一步：盐酸法舒地尔无水物在回流条件下溶于浓度为70％～95％乙醇中；

第二步：降温至0～5℃，析晶；

第三步：过滤后无水乙醇洗涤滤饼；

第四步：40～60℃鼓风干燥或真空干燥至恒重。

所述的一种盐酸法舒地尔半水合物的的制备方法，其特征是：盐酸法舒地尔无水物：70％～95％乙醇＝1：2～5(g/ml)。

所述的溶剂0％～95％乙醇用量为在回流条件下，盐酸法舒地尔半水合物可以全溶为宜。

使用本发明工艺制备盐酸法舒地尔半水合物，工艺简单，操作容易。

使用本发明工艺制备的盐酸法舒地尔半水合物，分别进行了水分测试、热失重分析、粉末x-衍射分析，结果如下：

1.水分测试。本发明得到的样品(实施例1的实验方法)按卡氏水分测定法，进行水分测试，水分结果为2.77％，与样品中含半个结晶水的结果(理论值2.67％)一致。

2.热失重分析。本发明得到的样品(实施例1的实验方法)结果显示，90℃以前无失重现象，90～150℃失重2.88％，与样品中含半个结晶水的结果一致。见附图1。

在热分析中，盐酸法舒地尔半水合物显示吸热峰，为半水合物的特征峰。见附图1。

3.粉末x-衍射分析。

cn1183782给出的盐酸法舒地尔半水合物粉末x-衍射数据(2θ)为：大约8.4,12.4,14.0,16.2,16.8,18.2,19.5,22.4,25.6。本发明得到的样品(实施例1的实验方法)的粉末x-衍射数据(2θ)，与文献报道的基本一致，符合半水合物的特征。见附图2。

附图说明

图1是实施例1得到的盐酸法舒地尔半水合物的热失重分析图；

图2是实施例1得到的盐酸法舒地尔半水合物的粉末x-衍射分析图。

具体实施方式

通过以下实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：

在洁净的反应瓶内投入20g盐酸法舒地尔、40ml乙醇(75％)。升温至回流，溶解。降温至0～5℃，析晶，过滤，10ml无水乙醇洗涤滤饼。50℃鼓风干燥至恒重，得17.8g产品。收率：89％；水分(卡氏)：2.77％。

实施例2：

在洁净的反应瓶内投入20g盐酸法舒地尔、100ml乙醇(95％)。升温至回流，溶解。降温至0～5℃，析晶，过滤，10ml无水乙醇洗涤滤饼。40℃真空干燥至恒重，得19.4g产品。收率：97％；水分(卡氏)：2.72％。

技术特征：

技术总结
本发明提供了一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法，具体包括以下步骤：1、盐酸法舒地尔回流条件下溶于浓度为70％～95％乙醇中，溶剂用量为在回流条件下，可以全溶为宜；2、降温至0～5℃，析晶；3、过滤；4、40～60℃鼓风干燥或真空干燥；本发明提供的制备盐酸法舒地尔半水合物的方法，工艺简单，操作容易。

技术研发人员：吴辉;王剑平;朱连博;王付荣;窦国华;石军
受保护的技术使用者：山东新华制药股份有限公司
技术研发日：2019.03.07
技术公布日：2019.05.21