一种高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的制备方法。

背景技术：

索拉非尼(sorafenib)，化学名称为：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐，具有式i所示的化学结构，是新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物，同时也是第一个口服多激酶抑制剂，由德国bayer和onxy公司共同研制开发的多靶点的生物靶向新药。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由raf/mek/erk介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于vegfr，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国fda批准上市，用于先前使用α-干扰素或il-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(rcc)患者，商品名为nexavar。2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批证；2007年欧盟再次批准索拉非尼片用于肝细胞癌的治疗；

专利文献wo0042012首次公开了包括索拉非尼在内的、用作raf激酶抑制剂的ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物或其药物上可接受的盐以及其制备方法，并在具体实施例中公开了甲苯磺酸索拉非尼的晶型ii、晶型iii及其制备方法。wo2006034796及其中国同族专利cn101052619进一步公开了索拉非尼及其甲苯磺酸盐的制备方法。wo2006/034797公开了索拉非尼甲苯磺酸盐的晶型i和晶型ii；wo2009106825公开了无定形的索拉非尼和甲苯磺酸索拉非尼及其制备方法。在以上专利中公开的多晶型物中，除晶型i外，均存在难以制备、保存的问题，而索拉非尼新的多晶型的研究并不多见。可喜的是，在专利wo2009092070、wo2013175506中，开发了晶型iii的新制备方法。尽管如此，开发新的索拉非尼晶型及新的制备方法，仍具有十分重要的重要意义。

上述文献记载的方法虽然收率较高且易于制备，但是仍存在一定的缺陷：1)常温悬浊液成盐制备甲醇化物，有关物质去除效果较差，需提前对索拉非尼游离碱进行纯化处理；2)制备甲醇化物需使用二类溶剂，如n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜(dmf)等，易残留在产品中难以去除；3)甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物干燥过程中生成基因毒性杂质(对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯等)。而现有的甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的制备方法仍然存在至少一种下列的缺陷：需要使用对环境有害的试剂，产品杂质含量高、基毒杂质含量高等，因此寻找更好的制备方法是十分紧迫的。

技术实现要素：

本发明第一方面提供一种高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的制备方法，该方法使用甲苯磺酸索拉非尼的溶剂化物经加湿干燥制备晶型iii。

更具体地，本发明提供的制备高纯度对甲苯磺晶型iii的方法包括以下步骤：将甲苯磺酸索拉非尼溶剂化物放入干燥器中，设定干燥温度60℃～90℃，控制干燥器内相对湿度30～80％，干燥时间4～12h，得甲苯磺酸索拉非尼晶型iii；

其中，所述溶剂化物选自甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化合物、丙酮溶剂化合物、乙腈溶剂化合物，优选甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物，更优选甲醇溶剂化物；

更具体地，干燥器内的相对湿度可以通过干燥器连接水蒸气发生器来实现和控制；

所述干燥器选自真空干燥器或鼓风干燥器；

优选地，所述相对湿度为40％～60％，或者45％～55％，或者50％～60％；

优选地，所述干燥温度为70℃～90℃、或者80℃～90℃；

优选地，所述干燥时间为6～10h，更优选8～9h；

在本发明的一个技术方案中，本发明第一方面所述高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的制备方法包括如下步骤：

将甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物1.0g放入鼓风干燥器，干燥器连接水蒸气发生器，控制干燥温度80～90℃，干燥器内相对湿度60％，干燥7h～8h得到甲苯磺酸索拉非尼晶型iii。

在本发明第二方面提供一种本发明第一方面所述甲苯磺酸索拉非尼溶剂化物的方法，该方法包括如下步骤：

将甲苯磺酸索拉非尼加入到溶剂i中，室温搅拌2h，抽滤，室温晾干，得甲苯磺酸索拉非尼溶剂化物；

其中，所述室温是指15～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃；

所述溶剂i选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈，且与所要制备的溶剂合物中的溶剂一致；优选甲醇；

优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼为晶型i；

优选地，甲苯磺酸索拉非尼与溶剂i的质量体积比为2：3～7，优选1：4～6，更优选1：5，单位：g/ml；

更为具体地，本发明第二方面的一个技术方案提供一种制备甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物的方法，该方法包括以下步骤：将甲苯磺酸索拉非尼晶型i20g加入到10ml甲醇中，搅拌均匀，25℃搅拌2h，抽滤，晾干，得甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物。

在本发明的一个技术方案中，本发明所述的制备高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的方法，包括以下步骤：

(1)将甲苯磺酸索拉非尼晶型i20g加入到10ml甲醇中，搅拌均匀，25℃搅拌2h，抽滤，晾干，得甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物；

(2)将步骤(1)方法所得甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物2.0g放入真空干燥器中，干燥器连接水蒸气发生器，设定干燥温度75℃，控制干燥器内相对湿度50％，干燥8h，得甲苯磺酸索拉非尼晶型iii。

需要注意的是，在本发明中，所述甲苯磺酸是指对对甲苯磺酸，所述甲苯磺酸索拉非尼是指索拉非尼的对甲苯磺酸盐，其具有式i所示的化学结构。本发明中所述甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物的x-rpd在8.0±0.2°，8.3±0.2°，9.3±0.2°，12.2±0.2°，15.8±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.4±0.2°，19.9±0.2°，21±0.2°，21.7±0.2°，22.4±0.2°，24.7±0.2°，25.2±0.2°处具有衍射峰；更具体地，其具有如图2所示的x-rpd图谱。本发明中，所述高纯度是指所得甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的纯度在99.8％以上，优选99.9％以上，对甲苯磺酸甲酯或乙酯的含量在0.4ppm以下优选0.1ppm以下；

本发明中所述甲苯磺酸索拉非尼晶型乙醇化物的x-rpd衍射图谱在7.8±0.2°，8.3±0.2°，9.2±0.2°，11.9.2±0.2°，12.7.2±0.2°，15.8±0.2°，18.2±0.2°，20.9±0.2°，21.4±0.2°，22.4±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°处具有特征衍射峰；更具体地，本发明中所述甲苯磺酸索拉非尼晶型乙醇化物具有如图3所示的x-rpd图谱。

本发明中所述甲苯磺酸索拉非尼晶型晶型iii的x-rpd图谱在12.0±0.2°，16.0±0.2°，17.7±0.2°，19.9±0.2°，21.6±0.2°，24.2±0.2°，25.8±0.2°，27.7±0.2°处具有特征衍射峰；更具体地，本发明中所述甲苯磺酸索拉非尼晶型晶型iii具有如图4所示的x-rpd图谱。

本发明优点：本发明制备避免或减少使用毒性高和/或对环境有害的溶剂和/或试剂，得到的甲苯磺酸索拉非尼晶型iii的纯度高，降低了产品杂质含量低，特别是有效降低了基因毒性杂质甲苯磺酸甲酯的含量，明显提高了药品的安全性。

附图说明

图1式i化合物晶型i的x-射线粉末衍射图谱

图2式i化合物甲醇化物的x-射线粉末衍射图谱

图3式i化合物晶型iii的x-射线粉末衍射图谱

图4式i化合物乙醇化物的x-射线粉末衍射图谱

具体实施方式

下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

本发明所用的检查仪器：

(1)核磁共振谱

仪器型号：varianinova-400核磁共振仪。

测试条件：溶剂dmso-d6。

(2)高分辨质谱

仪器型号：q-tofmicro质谱仪。

测试条件：esi。

(3)x-射线粉末衍射仪

辐射源：cu靶kα辐射。

样品处理：样品研细后，置于标准样品架中测定。

(4)差示扫描热分析

仪器型号：netzsch热分析仪。

测试条件：10℃/min。

制备例1：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲(化合物ii)的制备：

将10g4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯溶解于100ml二氯甲烷中，得溶液1，将9.9gn-甲基-4-(4-氨基)苯氧基吡啶-2-甲酰胺溶于99ml二氯甲烷中，得溶液2。控温约0℃，将溶液2滴加至溶液1中，滴加完毕，室温搅拌反应70h，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，减压真空干燥，得淡黄色固体16.6g，收率87.5％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6,δppm):2.77(d,3h),7.16(m,3h),7.37(d,1h),7.62(m，4h)，8.11(d,1h)，8.49(d,1h),8.77(dd,1h),8.99(s,1h),9.21(s,1h)。

ms(m/z):m+h⁺＝465.20

制备例2：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(化合物i)晶型i的制备

将化合物ii2g加入到20ml乙腈中，搅拌均匀，加入3.0ml纯化水，1.2g对甲苯磺酸，加热至回流溶清，降温至20～30℃，抽滤，晾干，得2.4g白色固体，收率87.6％。将得到的产物进行x-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物i晶型i，xrpd图谱见图1所示。

实施例1：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(化合物i)甲醇化物的制备

将化合物i晶型i20g加入到100ml甲醇中，搅拌均匀，25℃搅拌2h，抽滤，晾干，得21g白色固体，收率100％，将得到的产物进行x-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物i的甲醇化物，xrpd图谱见图2所示。

实施例2：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(化合物i)乙醇化物的制备

将化合物i2.0g加入到10ml乙醇中，搅拌均匀，25℃搅拌2h，抽滤，晾干，得2.1g白色固体，收率97.9％，将得到的产物进行x-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物i的乙醇化物，xrpd图谱见图3所示。

实施例3：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(化合物i)晶型iii的制备

将化合物i甲醇化物2.0g放入真空干燥器中，干燥器连接水蒸气发生器，设定干燥温度75℃，控制干燥器内相对湿度50％，干燥8h，得1.8g白色固体，收率94.5％，即为化合物i晶型iii，单杂0.01％，总杂为0.03％，甲醇残留0.02％，对甲苯磺酸甲酯未检测到。化合物晶型iii的xprd图谱见图4所示。

实施例4：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入真空干燥器，干燥器连接水蒸气发生器，控制干燥温度80～90℃，干燥器内相对湿度56％，干燥8h得到0.9g白色固体，收率95.2％，即为式i化合物晶型iii，甲醇残留0.02％，对甲苯磺酸甲酯未检测到。

实施例5：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入鼓风干燥器，干燥器连接水蒸气发生器，控制干燥温度80～90℃，干燥器内相对湿度60％，干燥8h得到0.9g白色固体，收率95.2％，即为式i化合物晶型iii，甲醇0.03％，对甲苯磺酸甲酯未检测到。

实施例6：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入真空干燥器，干燥器连接水蒸气发生器，控制干燥温度80～90℃，干燥器内相对湿度60％，干燥11h得到式i化合物晶型iii，甲醇0.01％，对甲苯磺酸甲酯未检测到。

实施例7：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入鼓风干燥器，干燥器连接水蒸气发生器，控制干燥温度80～90℃，干燥器内相对湿度50％，干燥11h得到式i化合物晶型iii，甲醇0.01％，对甲苯磺酸甲酯未检测到。

对比例1：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入真空干燥器，不连接水蒸气发生器，干燥温度80～90℃，干燥8h得到0.9g白色固体，其x-rpd与即为式i化合物晶型iii收率95.2％，，甲醇残留0.01％，对甲苯磺酸甲酯含量25.8ppm。

对比例2：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入鼓风干燥器，不连接水蒸气发生器，85～90℃干燥8h，得到0.9g白色固体，收率95.2％，即为式i化合物晶型iii，甲醇未检测到，对甲苯磺酸甲酯含量16.3ppm。

对比例3：n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入真空干燥器，不连接水蒸气发生器，65～70℃干燥11h得到0.9g白色固体，收率95.2％，即为式i化合物晶型iii，甲醇未检测到，对甲苯磺酸甲酯含量4.9ppm。

对比例4n-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-n′-[4-[2-(n-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐(式i化合物)晶型iii的制备

取化合物i甲醇化物1.0g放入鼓风干燥器，不连接水蒸气发生器，65～70℃干燥11h得到0.9g白色固体，收率95.2％，即为式i化合物晶型iii，甲醇未检测到，对甲苯磺酸甲酯含量4.9ppm。