本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯苯那敏和马来酸氯苯那敏的制备方法。
背景技术：
马来酸氯苯那敏，英文名称：chlorphenaminemaleate，化学名称：2-[对-氯-a-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]吡啶马来酸盐分子式：c16h19cln2.c4h4o4，分子量：390.87，cas号：113-92-8。
马来酸氯苯那敏制剂有片剂、注射剂，又名扑尔敏，抗组胺类药，本品通过对h1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。适应症用于感冒及皮肤粘膜过敏性疾病，功能主治荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎、也可用于过敏性皮炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏等。
cn106883167a公开了一种马来酸氯苯那敏合成方法，具体路线如下：
但是，该合成需要在高温高压下进行，条件较苛刻，对设备要求高。
因此，亟需提供一种条件温和、成本低，可操作性强，易于工业化的方法来制备马来酸氯苯那敏。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种条件温和、成本低，可操作性强，易于工业化的方法来制备马来酸氯苯那敏。
本发明提供了一种氯苯那敏的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)对氯苯乙腈和2-氯吡啶反应，得到中间体1；
(2)中间体1与2-二甲氨基氯乙烷反应，得到中间体2；
(3)中间体2与碱反应，得到氯苯那敏；
其中，中间体1的结构为
进一步地，步骤(1)中，对氯苯乙腈和2-氯吡啶的质量比为2：(0.5～2)；反应溶剂为有机溶剂；氯苯乙腈与有机溶剂的质量体积比为1：(3～8)g/ml；反应是在催化剂的作用下完成的，氯苯乙腈与催化剂的质量比为(2～4)：1；加入催化剂之前控制体系温度为10～20℃，加入催化剂之后反应温度为20～30℃，反应时间为2～10h；
和/或，步骤(1)反应结束后，还包括提纯操作，所述提纯操作为：向体系中依次加入水、盐水洗涤，取有机层，浓缩。
进一步地，步骤(1)中，对氯苯乙腈和2-氯吡啶的质量比为2：1；反应溶剂为甲苯或二甲苯；氯苯乙腈与有机溶剂的质量体积比为1：3g/ml；所述催化剂为氨基钠；氯苯乙腈与催化剂的质量比为3.8：1；加入催化剂之前控制体系温度为15℃；加入催化剂之后反应温度为室温，反应时间为2～5h；
进一步地，步骤(2)中，中间体1和2-二甲氨基氯乙烷的质量比为1：(0.5～1.5)；反应溶剂为有机溶剂；中间体1与有机溶剂的质量体积比为1:(3～8)g/ml；反应是在催化剂的作用下完成的，中间体1与催化剂的质量比为(2～5)：1；加入催化剂之前控制体系温度为20～25℃；加入催化剂之后反应温度为90～110℃，反应时间为2～10h；
和/或，步骤(2)反应结束后，还包括提纯操作，所述提纯操作为：降低体系温度至5～15℃，依次加入水、盐水洗涤，取有机层，浓缩。
进一步地，步骤(2)中，中间体1和2-二甲氨基氯乙烷的质量比为1：1；反应溶剂为甲苯或二甲苯；中间体1与有机溶剂的质量体积比为1:5g/ml；所述催化剂为氨基钠；中间体1与催化剂的质量比为2.9：1；反应时间为2～5h。
进一步地，步骤(2)中，所述2-二甲氨基氯乙烷是由以下步骤制备得到的：2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐在水中溶解，加入甲苯，降温至0-5℃，加入氢氧化钠溶液，搅拌，分层，取有机层。
进一步地，步骤(3)中，中间体2和碱的质量比为(5～10)：1；所述碱选自强碱；反应溶剂为有机溶剂；中间体2与有机溶剂的质量体积比为1:(2.0～4.0)g/ml；反应条件为加热回流，反应时间为12～36h；
和/或，步骤(3)反应结束后，还包括提纯操作，所述提纯操作为：向体系中依次加入水、盐水洗涤，取有机层，浓缩。
进一步地，步骤(3)中，中间体2和碱的质量比为7.4：1；所述碱选自氢氧化钠；反应溶剂为甲苯或二甲苯；中间体2与有机溶剂的质量体积比为1:3g/ml；反应条件为加热回流，反应时间为24h。
本发明还提供了一种马来酸氯苯那敏的制备方法，包括如下步骤：取前述方法制备的氯苯那敏，与马来酸反应，得马来酸氯苯那敏。
进一步地，所述反应的溶剂为乙酸乙酯；氯苯那敏和马来酸的质量比为(1～2)：1；氯苯那敏与溶剂的质量体积比为1:(2.0～4.0)g/ml；反应条件为加热回流，反应时间为1～3小时；
和/或，反应结束后，还包括提纯操作，所述提纯操作为：降温，过滤，取固体用乙酸乙酯洗涤。
本发明提供了一种氯苯那敏和马来酸氯苯那敏的制备方法，该方法合成路线短，原料易得，成本低；总收率较高，产品质量可控；反应条件温和，对设备要求低，易于工业化生产。
本文所述“185～190/15mm馏分”是指：温度在185～190℃，压力15mm/hg时的馏出物。
本文所述“室温”是指温度为25±2℃。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
材料：本发明所用原料和试剂均为市售产品。
实施例1、合成本发明氯苯那敏、马来酸氯苯那敏的方法
根据以下合成路线，制备氯苯那敏和马来酸氯苯那敏。
(1)中间体1的制备
对氯苯乙腈200g、2-氯吡啶100g、甲苯600ml加入到反应瓶中，冰水冷却至15℃，加入氨基钠51.5g，加完后室温反应2～5h，tlc监控反应完全。
将反应液加水淬灭反应，分出水层，有机层用盐水200ml洗涤，有机相浓缩，得中间体1油状物190g，收率95％。
(2)中间体2的制备
2.1二甲胺基氯乙烷溶液的制备：
称取95g2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐溶于水中，搅拌溶解，向其中加入甲苯，搅拌，降温至0-5℃，加入氢氧化钠溶液，搅拌5min，静置分层，收集有机层，水层继续用甲苯萃取一次，合并有机层，加入无水硫酸钠搅拌30min，过滤，得2-二甲氨基氯乙烷的甲苯溶液，备用。
2.2中间体2的制备：
将100g中间体1、500ml甲苯加入到反应瓶中，20～25℃搅拌下加入氨基钠35g，搅拌25分钟，加入上述二甲胺基氯乙烷的甲苯溶液。加热，在90～110℃反应2～5h，tlc检测原料消失，冷却至10℃，加入水、盐水洗涤，浓缩得115g中间体2，收率：88％。
(3)氯苯那敏的制备
反应瓶中加入100g中间体2、二甲苯300ml、氢氧化钠13.5g，加热回流，反应24h，tlc检测反应完全，用水、盐水洗涤，浓缩，减压蒸馏，收集185～190/15mm馏分，得淡黄色液体73g，即氯苯那敏，收率80％。
取本步骤得到的氯苯那敏进行质谱检测，其质谱数据：ms(m/z):275[m+h]+，与已知氯苯那敏的质谱数据一致，证明本发明方法制备的产物的确是氯苯那敏。
(4)马来酸氯苯那敏的制备
反应瓶中加入氯苯那敏50g、乙酸乙酯100ml、马来酸31g，加热回流2h，反应过程中有固体析出，降温，搅拌析晶，过滤，滤饼中加冰乙酸乙酯洗涤，固体于50℃鼓风干燥。得白色固体64g，即马来酸氯苯那敏，收率：90％。
综上，本发明提供了一种氯苯那敏和马来酸氯苯那敏的制备方法，该方法合成路线短，原料易得，成本低；总收率较高，产品质量可控；反应条件温和，对设备要求低，易于工业化生产。