本发明属药物技术领域，涉及一类1-苯甲基靛红衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。
技术背景
阿尔茨海默症(alzheimerdisease，ad)是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，是老年期痴呆最常见的一种类型，其发病率随年龄的增长而逐渐升高，已经成为当前老年医学面临的最为严峻的医学问题之一。针对单一靶点的ad治疗效果不理想，这种疾病的药物开发需要考虑多靶点治疗方法。
2002年中国专利cn1309641a公开了一类n-(吲哚羰基)哌嗪衍生物，所发明化合物及其药剂作为强效5-ht2a拮抗剂，适用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病等。2015年专利cn104529866a、cn105367472a公开了吲哚衍生物、吲哚啉衍生物及其在医学上的用途，所发明的化合物及其组合物对5-ht6有较好的亲和能力，可以作为与5-ht6有关的中枢神经系统疾病、胃肠道病症或肥胖症，特别是阿尔茨海默症的治疗药物，2015年专利cn104774193a公开了一类吲哚酮类化合物其制备方法及医药用途，所发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐对蛋白激酶的活性具有调节作用，可以抑制多种蛋白酪氨酸激酶的活性，对多种肿瘤的增殖具有抑制作用。但上述专利都没有公开对乙酰胆碱酯酶或组蛋白去乙酰化酶6的抑制活性。
本发明公开了一类1-苯甲基靛红衍生物以及其合成方法和用途。对乙酰胆碱酯酶及组蛋白去乙酰化酶6具有良好的抑制剂活性，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶及组蛋白去乙酰化酶6抑制活性的1-苯甲基靛红衍生物，具体是两段式芳香结构的羟肟酸。
本发明的两段式芳香结构的羟肟酸，具有通式(i)的结构。
r1r1取代基可为各自独立的h、f、cl、br、no2、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c3h7、c6h5、ch2oh、ch2nh2、cho、cn、cf3、ocf3、c6h4cn；
r2、r3分别为h或者conhoh，且r2和r3不同时为一种基团。
式(i)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。
本发明的另一目的为提供上述具有两段式1-苯基靛红衍生物的制备方法。
本发明的1-苯基靛红衍生物的制备方法，其特征是：4-取代苯胺为原料，经与水合氯醛反应得到5-取代靛红，再与卤代烃反应(r4、r5分别且不同时为h或och3)，然后酯基与盐酸羟胺反应生成羟肟酸，得到相应的化合物，采用的合成反应步骤如下：
本发明所涉及的化合物通过初步药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶及组蛋白去乙酰化酶6抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默病的药物。
具体实施方法
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-((5-氨基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
(1)间甲基苯甲酸甲酯的制备
在干燥的100ml三颈瓶中，加入间甲基苯甲酸8g和干燥后的甲醇50ml，在搅拌状态下逐滴加入0.4ml的浓硫酸到反应体系，回流条件下65℃反应7h。反应过程中tlc监测反应(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，直到反应进行90％以上，终止反应。利用旋转蒸发仪将体系中至少80％甲醇除去，在剩余液体中加入40ml水，经乙酸乙酯(3×20ml)萃取后，有机相用10ml10％nahco3溶液洗2-3次(tlc监测间甲基苯甲酸点完全消失)，再用10ml水将有机相水洗一次，所得有机相用无水mgso4过夜干燥。抽滤、旋转蒸发得产品7.6g，产品呈无色至浅黄色液体，产率86.6％。
(2)间溴甲基苯甲酸甲酯的制备
用30mlccl4将7.6g间甲基苯甲酸甲酯溶解于干燥的100ml三颈瓶中，加入aibn(偶氮二异丁腈)0.23g，9.36gnbs(溴代琥珀酰亚胺)分3次加入反应体系(两次加入间隔时间约2h)，升温至70℃，反应过程中体系由黄色转为橘红色最终变为白色。tlc跟踪(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:5)待反应进行几近完全，过滤除去琥珀酰亚胺及未反应的溴代琥珀酰亚胺，所得滤液经旋转蒸发得黄色油状产品10.2g，产率92％。
(3)5-硝基靛红的制备
将3.3g水合氯醛溶于60ml在去离子水中，然后依次加入40g的na2so4，2.8g的4-硝基苯胺和20ml的浓hcl和3.6g盐酸羟胺，将混合物加热至70℃并回流反应1小时。然后将混合物冷却至60℃，并趁热过滤收集产物，产物用适量去离子水洗涤，减压干燥，得到产物3.1g，产率74.1％。
在100ml圆底烧瓶中加入35ml浓h2so4，并加热至70℃，将上述固体产物在搅拌下分3批加入。将混合物加热到80℃反应1小时，然后倒入冰水中，过滤收集固体，干燥后得到橙黄色固体2.1g，产率72.2％，熔点249-251℃。
(4)3-((5-硝基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.34g的5-硝基靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g对溴甲基苯甲酸甲酯，反应48h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到橙黄色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到橙红色固体0.46g，产率67.6％，熔点120-121℃。
(5)3-((5-氨基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
将0.34g的3-((5-硝基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇和5ml二氯甲烷混合液中，加入2.74g盐酸羟胺，然后将2.32g的koh配置成20％的甲醇溶液并缓慢滴加到反应溶液中，氮气保护室温反应6h，反应结束后向反应体系加入10ml去离子水，用10％的hcl调节溶液ph至5，过滤收集固体，乙酸乙酯和石油醚混合液重结晶，过滤收集固体，40℃真空干燥48h，得到黄灰色固体0.202g，产率59.4％，熔点138-141℃。
实施例2
4-((5-氨基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
(1)对甲基苯甲酸甲酯的制备
在干燥的100ml三颈瓶中，对甲基苯甲酸加入8g和干燥后的甲醇50ml在搅拌状态下逐滴缓慢滴加0.4ml的浓硫酸，65℃回流条件下反应7h。反应过程中tlc监测反应(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，直到反应进行90％以上，终止反应。利用旋转蒸发仪将体系中至少80％甲醇除去，在剩余液体中加入40ml水，经乙酸乙酯(3×20ml)萃取后，有机相用10ml10％nahco3溶液洗2-3次(tlc监测间甲基苯甲酸点完全消失)，再用10ml水将有机相水洗一次，所得有机相用无水mgso4过夜干燥。抽滤、旋转蒸发得产品6.5g，产品呈无色至浅黄色液体，产率70.6％。
(2)对溴甲基苯甲酸甲酯的制备
用35ml的ccl4将6.5g对甲基苯甲酸甲酯溶解于干燥的100ml三颈瓶中，加入aibn(偶氮二异丁腈)0.23g，9.36gnbs(溴代琥珀酰亚胺)分3次加入反应体系(两次加入间隔时间约2h)，升温至70℃，反应过程中体系由黄色转为橘红色最终变为白色。tlc跟踪(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:5)待反应进行几近完全，过滤除去琥珀酰亚胺及未反应的溴代琥珀酰亚胺，所得滤液经旋转蒸发得黄色油状产品8.2g，产率67.2％。
(3)4-((5-氨基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
将0.34g的5-硝基靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g对溴甲基苯甲酸甲酯，反应48h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到橙黄色固体，加入4ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入8ml石油醚后固体重新析出，过滤，干燥，得到橙红色固体0.35g，产率52％，熔点140-142℃。
(4)4-((5-氨基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
将0.34g的4-((5-硝基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇和8ml二氯甲烷混合液中，加入2.74g盐酸羟胺，然后将2.32g的koh配置成20％的甲醇溶液并滴加到反应溶液中，氮气保护下室温反应10h，反应结束后向反应体系加入15ml去离子水，固体全部溶解，用10％的稀盐酸调节溶液ph至5，有固体析出，过滤收集固体，固体用5ml乙酸乙酯溶解，再加10ml石油醚后固体重新析出，过滤收集固体，40℃真空干燥24h，得到黄灰色固体0.116g，产率34.1％，熔点223-225℃。
实施例3
3-((吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
(1)3-((吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.30g的靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g对溴甲基苯甲酸甲酯，反应48h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到橙黄色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到橙红色固体0.324g，产率55％，熔点198-199℃。
(2)3-((吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
将0.30g的3-((吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯溶于12ml甲醇和10ml二氯甲烷混合液中，加入1.5g盐酸羟胺，然后将2.32g的koh配置成20％的甲醇溶液并滴加到反应溶液中，氮气保护室温反应10h，反应结束后向反应体系加入10ml去离子水，溶液出现分层，用10％的稀盐酸调节溶液ph至5，下层有机相用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相，并用5ml乙酸乙酯溶解，10ml石油醚使其重新析出固体，真空40℃干燥36h，得到黄色粉状固体0.182g，产率66.4％，熔点208-210℃。
实施例4
4-((吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
(1)4-((吲哚-2,3-二酮-1-基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.30g的靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g对溴甲基苯甲酸甲酯，反应48h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到橙黄色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到橙黄色固体0.306g，产率52％，熔点150-151℃。
(2)4-((吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺的制备
取0.21g的4-((吲哚-2,3-二酮-1-基)苯甲酸甲酯，用10mlch3oh和8mlch2cl2使固体全部溶解，然后加入1.05g的盐酸羟胺，再将0.84g的koh用甲醇溶解配置成质量分数为20％的溶液，缓慢滴加入反应体系，氮气保护下室温反应7h，反应结束后向反应体系中滴加20ml水，固体逐渐溶解，溶液出现分层，用10％的hcl调节溶液ph至5，出现浑浊，继而变为油状液体沉在底部。下层液体用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相得到黄色固体，固体用6ml的乙酸乙酯溶解，然后再加入12ml的石油醚，固体重新析出，过滤收集固体，固体真空40℃干燥48h，得到黄色粉状固体0.125g，产率59.5％，熔点169-171℃。
实施例5
n-羟基-3-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
(1)5-甲基靛红的制备
3.3g水合氯醛溶于50ml在去离子水中，然后依次加入33gna2so4，1.8g4-甲基苯胺和13ml浓h2so4，和3.6g盐酸羟胺，将混合物加热至130℃并回流反应30分钟。然后将混合物冷却至80℃并趁热过滤收集产物，产物用适量去离子水洗涤，减压干燥，得到产物2.6g，产率73.0％。
在100ml圆底烧瓶中加入30ml浓h2so4，并加热至50℃，将上述固体产物在搅拌下分3批加入。将混合物加热到70℃反应1小时，然后倒入冰水中，过滤收集固体得到橙黄色固体2.6g，产率80％，熔点177-178℃。
(2)3-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.322g(2mmol)的5-甲基靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g间溴甲基苯甲酸甲酯，反应48h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到红褐色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到红褐色固体0.320g，产率51.0％，熔点170-173℃。
(3)n-羟基-3-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
取0.216g的3-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯，加入10ml的ch3oh和8ml的ch2cl2，固体全部溶解，然后加入1.05g的盐酸羟胺，溶液由一开始的红褐色变为青黄色，将0.84g的koh用甲醇溶解配置成质量分数为20％的溶液，缓慢滴加入反应体系，氮气保护下室温反应7h，反应结束后向反应体系中滴加15ml的水，固体逐渐全部溶解，溶液出现分层，用10％的hcl调节ph至5，分离出下层液体，下层液体用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相，用5ml的乙酸乙酯溶解，然后加入10ml的石油醚，固体重新析出，过滤收集，固体真空40℃干燥48h，得到黄色粉状固体0.176g，产率81.5％，熔点192-195℃。
实施例6
n-羟基-4-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
(1)4-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.322g的5-甲基靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g对溴甲基苯甲酸甲酯，反应48h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到红褐色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到红褐色固体0.257g，产率41.6％，熔点196-199℃。
(2)n-羟基-4-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
取0.250g的4-((5-甲基吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯，用12ml的ch3oh和10ml的ch2cl2溶解，然后加入1.20g的盐酸羟胺，溶液由红褐色变为青黄色，将1.20g的koh用甲醇溶解配置成质量分数为20％的溶液，缓慢滴加入反应体系，氮气保护下室温反应9h，反应结束后向反应体系中滴加20ml水，固体逐渐溶解，溶液出现分层，分离出下层液体约，上层液体调节ph至5，溶液分层。下层液体用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相，用5ml乙酸乙酯溶解固体，再加入10ml的石油醚，固体重新析出，过滤收集固体，40℃真空干燥36h，得到黄色固体0.187g，产率74.8％，熔点276-279℃。
实施例7
n-羟基-4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
(1)5-溴靛红的制备
将3.3g水合氯醛溶于50ml在去离子水中，40g的na2so4，4.4g的4-溴苯胺，15ml浓h2so4，和4.0g盐酸羟胺，将混合物加热至130℃并回流1小时。然后将混合物自然冷却至80℃，并趁热过滤，收集产物，产物用适量去离子水洗涤，减压干燥，得到产物4.1g，产率85.1％，然后直接用于下一步，无需进一步纯化。
在100ml三颈烧瓶中加入40ml的浓h2so4，加热至50℃，将上述4.1g的固体产物在搅拌下分3批加入反应体系。将混合物加热到70℃反应1.5小时，然后倒入冰水中，过滤收集固体，干燥后得到橙棕黄色固体3.0g，产率78％，熔点249-251℃。
(2)4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.452g(2mmol)的5-溴靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g间溴甲基苯甲酸甲酯，室温下反应36h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到红褐色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到红褐色固体0.465g，产率62.3％，熔点162-163℃。
(3)n-羟基-4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
取0.373g的4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯，依次加入15ml的ch3oh和12ml的ch2cl2，直至固体全部溶解，然后加入1.71g的盐酸羟胺，将0.96gkoh用甲醇溶解配置成质量分数为20％的溶液，缓慢滴加入反应体系，氮气保护下室温反应9h，反应结束后向反应体系中滴加20ml水，固体逐渐溶解，溶液出现分层，上层液体用10％的hcl调节ph至5，分离出下层液体，下层液体用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相，所得固体用5ml乙酸乙酯全部溶解，然后再加入10ml的石油醚，固体重新析出过滤，40℃真空干燥48h，得到黄色固体0.348g，产率93.3％，熔点227-228℃。
实施例8
n-羟基-4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
(1)4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.452g(2mmol)的5-溴靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g对溴甲基苯甲酸甲酯，室温下反应36h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到红褐色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到红褐色固体0.357g，产率47.9％，熔点186-187℃。
(2)n-羟基-4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
取0.357g4-((5-溴吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯，加15ml的ch3oh和12ml的ch2cl2，固体全部溶解，然后加入1.62g的盐酸羟胺，将1.14g的koh用甲醇溶解配置成质量分数为20％的溶液，然后缓慢滴加入反应体系，氮气保护下室温反应8h，反应结束后向反应体系中滴加25ml水，固体逐渐溶解，溶液出现分层，用10％的hcl调节溶液ph至5，分离出下层液体，下层液体用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相，固体用用4ml的乙酸乙酯溶解，然后再加入8ml的石油醚，固体重新析出，过滤收集固体，40℃真空干燥30h，得到黄色固体0.208g，产率58.2％，熔点263-264℃
实施例9
n-羟基-4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
(1)5-氯靛红的合成
将3.3g水合氯醛溶于65ml在去离子水中，加入60g的na2so4，2.5g的4-氯苯胺，17ml的浓h2so4，和3.6g盐酸羟胺，将混合物加热至130℃并回流45分钟。然后将混合物自然冷却至80℃并趁热过滤，收集固体产物，固体产物用适量去离子水洗涤，减压干燥，得到产物0.29g，产率75.1％。
在100ml的三颈烧瓶中加入20ml浓h2so4，并加热到50℃，将上述固体产物在搅拌下分3批加入。将混合物加热到70℃反应1小时，反应结束后直接倒入冰水中，过滤收集固体得到橙黄色固体2.2g，产率82.3％，熔点254-256℃。
(2)4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.364g(2mmol)的5-氯靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g间溴甲基苯甲酸甲酯，室温下反应48h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到红褐色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到橙红色固体0.319g，产率48.4％，熔点181-182℃。
(3)n-羟基-4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺
取0.330g4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯固体，加15ml的ch3oh和12ml的ch2cl2溶液，固体完全溶解，然后加入1.71g的的盐酸羟胺，再将1.20g的koh用甲醇溶解配置成质量分数为20％的溶液，缓慢滴加入反应体系，在氮气保护下室温反应8h，反应结束后向反应体系中滴加25ml水，固体逐渐溶解，溶液出现分层，用10％的hcl调节溶液ph至5，分离出下层液体，下层液体用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相，用5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤收集固体，40℃真空干燥48h，得到黄色固体0.216g，产率65.6％，熔点233-234℃
实施例10
n-羟基-4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
(1)4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
在干燥的50ml烧瓶中，将0.364g(2mmol)的5-氯靛红溶于10ml干燥的dmf溶液中，冰水浴冷却至0℃左右，加入0.08g的nah，5min后加入0.75g对溴甲基苯甲酸甲酯，室温下反应36h左右终止反应，向反应体系加入50ml去离子水，冰箱冷藏室冷藏过夜，过滤得到红褐色固体，加入5ml乙酸乙酯溶解固体，然后再加入10ml石油醚，固体重新析出，过滤，干燥，得到橙红色固体0.384g，产率58.4％，熔点206-207℃。
(2)n-羟基-4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
取0.330g的4-((5-氯吲哚-2,3-二酮-1-基)甲基)苯甲酸甲酯固体，用15mlch3oh和12mlch2cl2溶解固体，然后加入1.71g的盐酸羟胺，将1.00g的koh用甲醇溶解配置成质量分数为20％的溶液，缓慢滴加入反应体系，在氮气保护下室温反应8h，反应结束后向反应体系中滴加20ml水，固体逐渐溶解，溶液出现分层，用10％的hcl调节ph至5，分离出下层液体，下层溶液用无水mgso4过夜干燥，旋干有机相，用6ml的乙酸乙酯溶解固体，然后再加入12ml的石油醚，固体重新析出，过滤收集固体，40℃真空干燥40h，得到黄色固体0.212g，产率64.2％，熔点285-286℃。
化合物活性测试结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性的测试原理如下：ache能够将底物硫代乙酰胆碱迅速地分解为硫代胆碱及乙酸，硫代胆碱再与显色剂5,5'–二硫代双(2–硝基苯甲酸)(dtnb)定量结合产生黄色物质，该有色物质在405nm下有较强吸收。因黄色物质浓度的指数与对应的吸光度值有线性关系，进而由一定时间段内硫代胆碱产生量得到相应ache活力的高低。
组蛋白去乙酰化酶6抑制活性的测试原理为：试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(elisa)。往预先包被人组蛋白去乙酰化酶6(hdac6)捕获抗体的包被微孔中，依次加入标本、标准品、辣根过氧化物酶标记的检测抗体，经过37℃孵育并彻底洗涤。用底物四甲基联苯胺显色，四甲基联苯胺在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的人组蛋白去乙酰化酶6(hdac6)呈正相关。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(od值)，计算样品浓度。
本发明中化合物的乙酰胆碱酯酶及组蛋白去乙酰化酶6抑制活性结果如下表所示。