一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，涉及一种地西泮、地西泮注射液及其制备方法。

背景技术：

地西泮：化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2h-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮，地西泮是为苯二氮类（bdz）类抗焦虑药，随用药量增大而具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。①抗焦虑作用选择性很强，是氯氮䓬的5倍，这可能与其选择性地作用于大脑边缘系统，与中枢bdz受体结合而促进γ-氨基丁酸（gaba)的释放或促进突触传递功能有关。bdz类还作用在gaba依赖性受体，通过刺激上行性网状激活系统内的gaba受体，提高gaba在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。②较大剂量时可诱导人睡,与巴比妥类催眠药比较,它具有治疗指数高、对呼吸影响小、对快波睡眠（rem)几无影响，对肝药酶无影响，以及大剂量时亦不引起麻醉等特点，是目前临床上最常用的催眠药。③还具有较好的抗癫痫作用,对癫痫持续状态极有效，静脉注射时可使70%〜80%的癫痫得到控制，但对癫痫小发作及小儿阵挛性发作不如硝西泮。④中枢性肌肉松弛作用比氯氮䓬强，为其5倍，而抗惊厥作用很强，为氯氮䓬的10倍。口服吸收快且完全，生物利用度约76%。约1小时达血浓度高峰。本品有肝肠循环，长期用药有蓄积作用。肌内注射后吸收不规则而慢。血浆半衰期为20〜50小时，属长效药。经肝脏代谢,主要代谢酶为cyp2c19,主要代谢产物为去甲西泮，还有替马西泮和奥沙西泮，仍有生物活性,故连续应用可蓄积。可透过胎盘屏障进入胎儿体内。主要自肾脏排出，亦可从乳汁排泄。常用剂型有注射剂、片剂等。

因为地西泮的积极疗效，研究一种更加稳定的地西泮化合物对于地西泮的应用有积极作用。本发明人在长期对地西泮的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的地西泮化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术，同时研究出稳定性极高的地西泮注射液，明显优于现有技术。

技术实现要素：

本发明提供一种稳定的地西泮化合物。

本发明提供的地西泮化合物结构式如式（ⅰ）所示：

式（ⅰ）

所述的地西泮化合物为晶体，采用x-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为6.8°、11.3°、12.6°、14.7°、15.8°、17.8°、19.3°、20.2°、21.7°、24.0°、27.2°、30.6°、33.4°显示。

所述的地西泮化合物的x射线粉末衍射图见图1。

所述的地西泮化合物的熔点为136～138℃。

本发明所述的地西泮化合物制备方法包括如下步骤：

1、将地西泮原料按重量体积比（g/ml）1:2溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中。

2、保持溶液温度为24～26℃，在100～110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以80ml～90ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6～8倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.4～0.6℃/min速度降温至1～2℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼。

3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，60℃～65℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。

本发明所述地西泮化合物制备过程中的地西泮原料为市售原料药。

需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的地西泮化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。

本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的地西泮化合物的药物组合物，基于本发明制备的地西泮的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的地西泮化合物制成多种药物制剂，包括注射剂、片剂，本发明提供一种基于本发明所述地西泮化合物制备稳定性极佳的地西泮药物注射液，该注射液不需要添加很多辅料即有很好的稳定性。

所述地西泮药物组合物注射液。

其组成为：

地西泮化合物：5g

丙二醇：350ml

乙醇：100ml

注射用水加至1000ml

其制备方法为：

1、按处方量将乙醇、丙二醇加入配液罐中，搅拌均匀，然后加入处方量的地西泮搅拌至完全溶解；

2、往步骤1的溶液中加注射用水至1000ml，搅拌均匀；

3、往步骤2的溶液中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液ph值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得地西泮注射液。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的地西泮化合物的x-射线粉末衍射图。

具体实施方式：

实施例1地西泮化合物的制备

1、将地西泮原料溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中；地西泮原料与丙酮和乙醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；

2、保持溶液温度为24℃，在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边以80ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.4℃/min速度降温至1℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼；

3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，60℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。

x-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为6.8°、11.3°、12.6°、14.7°、15.8°、17.8°、19.3°、20.2°、21.7°、24.0°、27.2°、30.6°、33.4°显示。含量：99.92%。熔点：136～138℃。

实施例2地西泮化合物的制备

1、将地西泮原料溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中；地西泮原料与丙酮和乙醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；

2、保持溶液温度为26℃，在110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以90ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.6℃/min速度降温至2℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼；

3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，65℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。

x-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93%。熔点：136～138℃。

实施例3地西泮化合物的制备

1、将地西泮原料溶于体积比为3:2的丙酮和乙醇的混合溶液中；地西泮原料与丙酮和乙醇的混合溶液的用量比为1g:2ml；

2、保持溶液温度为25℃，在105转/分的搅拌速度下，边搅拌边以85ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中丙酮和乙醇混合溶液6倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.5℃/min速度降温至1.5℃，静置养晶5小时，过滤，得滤饼；

3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，63℃干燥6小时，即得到所述的地西泮化合物。

x-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93%。熔点：136～138℃。

实施例4地西泮注射液制备（规格：2ml:10mg）

处方：

地西泮化合物：5g

丙二醇：350ml

乙醇：100ml

注射用水加至1000ml

制成500支

其制备方法为：

1、按处方量将乙醇、丙二醇加入配液罐中，搅拌均匀，然后加入处方量的地西泮搅拌至完全溶解；

2、往步骤1的溶液中加注射用水至1000ml，搅拌均匀；

3、往步骤2的溶液中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液ph值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得地西泮注射液。

本发明提供以下试验及对比结果：

样品1：本发明实施例1制备的地西泮化合物

样品2：市售的地西泮原料药

样品3：本发明实施例4制备的地西泮注射液

样品4：市售的地西泮注射液

将样品1～2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，rh75%±5%），结果见表1。

表1地西泮加速试验结果

由表1的结果可以看出，本发明制备的地西泮化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的地西泮化合物也进行了相同的试验，得到了相似的结果。

将样品3～4进行加速稳定性考察（40℃±2℃，rh75%±5%），结果见表2。

表2地西泮注射液加速试验结果

由表2的结果可以看出，本发明制备的地西泮注射液与现有技术相比稳定性显著提高。