一种喹烯酮的合成方法与流程

本发明涉及化工合成技术领域，特别是涉及一种兽药喹烯酮的合成方法。

背景技术：

喹烯酮(quinocetone)是中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所开发的一种兽药，是我国首创的国家级一类新兽药，具有抗菌止腹泻促生长作用；能够作为饲料药物添加剂，用于畜禽，特别是幼小畜禽，抗菌止腹泻促生长，效果非常显著；还可用于水产养殖抗菌促生长，提高成活率，并能澄清水体，改良水质。

喹烯酮的化学名为3-甲基-2-苯乙烯酮基-喹喔啉-1，4-二氧化物，分子式为c18h14n203，分子量为306.5，熔点(m.p.)182.5-189性状为淡黄色或黄绿色粉末，无臭，无味，溶于氯仿、二甲基亚砜、二氧六环，微溶于甲醇、乙醇，不溶于水；对光敏感，较易发生光化学反应。

喹烯酮是通过抑制细菌dna的合成，来抑制消化道内病原微生物的生长繁殖，从而起到防止或减少疾病发生；保护肠道有益菌群和肠壁不受微生物或寄生虫侵害，促进各种养分的消化和吸收，从而加速动物生长，提高饲料转化率。喹烯酮是一种安全、高效、新型的饲料添加剂，可明显促进动物生长，增重效果可达15-20％，大大提高养殖业经济效益；其抗菌谱广，对多种致病菌有抑制作用；在动物体内排泄快，不积蓄，无“三致”作用；靶动物安全性试验表明，靶动物内脏器官均未见异常变化，也未观察到任何毒副作用。

受原料供应的影响，喹烯酮的生产多为采用乙酰甲喹和苯甲醛为原料，在碱性催化剂作用下发生claisen-schmidt缩合反应制备得到，反应式如下：

中国专利zl201110327882.9报道采用甲醇为溶剂，乙醇胺为催化剂，在38-45℃反应8-48小时来生产喹烯酮；中国专利zl201110327413.7报道采用甲醇为溶剂，25％氨水为催化剂，在38-45℃反应8-32小时来生产喹烯酮；中国专利zl201510170186.x报道以吡啶为催化剂，石油醚为脱水剂，在60-90加℃热回流脱水反应6-8小时来生产喹烯酮；中国专利zl201310665289.4报道以有机胺和无机酸为复合催化剂，并加入具有吸水作用的无机盐，在50-60℃反应1-6小时来生产喹烯酮。

由于喹喔啉结构的特殊性和α、β-不饱和羰基化合物的不稳定性，通常生产出来的喹烯酮颜色偏深，更有违砖红色的；并往往会有杂质生成，比如以下2个杂质经常会在反应中生成，并难以除去；这样导致提纯困难，从而难以得到高收率、高纯度的合格产品。

鉴于喹烯酮是一个极其重要的兽药，有着非常良好的市场，寻找一种新颖的合成方法来改善反应状况，抑制杂质的生成，获得高收率、高纯度的产品，并实现其工业化生产是非常有意义的，有着良好的经济和社会效益。

技术实现要素：

本发明的目的在于研究、解决目前现有喹烯酮生产技术中的不足之处，提供一种能够生产出高纯度喹烯酮的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

提供一种喹烯酮的合成方法，其合成路线如下：

具体操作步骤如下：

(1)把氨基酸、碱、渗透剂和水加入到反应瓶中，充分搅拌溶清，再加入乙酰甲喹和苯甲醛，搅拌均匀；

(2)在15-65℃下，继续搅拌反应，hplc检测反应进程，待原料反应完全，抽滤得到喹烯酮粗品；

(3)喹烯酮粗品使用甲醇进行打浆，抽滤，干燥，得到成品喹烯酮。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所采用的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或多种的混合物。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所采用的氨基酸为缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或亮氨酸。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所采用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锶、碳酸锂、吡啶、4-甲基吡啶、4-n,n-二甲氨基吡啶、哌啶、二乙胺和三乙胺中的一种或多种的混合物。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中所采用的渗透剂为乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、聚乙二醇200和聚乙二醇400中的一种或多种的混合物。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中乙酰甲喹与苯甲醛的摩尔质量比为1:1.1-1.5。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中氨基酸的用量为0.05-0.1mol％。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(1)中渗透剂的使用量为溶液总质量的10-20％。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(2)中的反应温度为20-35％。

在本发明一个较佳实施例中，步骤(3)中甲醇的使用量为喹烯酮粗品质量的100-350％。

本发明的有益效果是：氨基酸可以催化醛和酮顺利发生aldol加成反应，如果此时进行加热可以使加成产物顺利发生脱水反应，从而进一步生成α、β-不饱和酮；当反应体系存在碱时候，脱水过程则能够借助碱的催化作用完成，即该脱水反应能够在较低温度下顺利进行；本发明把氨基酸-碱复合催化剂应用于喹烯酮合成，在水相中以较低温度促使乙酰甲喹和苯甲醛快速反应，制备高品质的产品，反应条件温和，收率优良，生产工艺流程简单方便，安全可靠；并且除去产物后，催化体系可以重复使用，重复使用3次，催化效果不变，因此可以降低生产成本。

附图说明

图1是采用本发明中的合成方法生产得到的喹烯酮的核磁图谱。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例1：

称取1.2克缬氨酸、1克4-甲基吡啶、5克二甘醇，加入到250毫升反应瓶中，再加入80毫升纯净水，搅拌使体系澄清。

分别称取21.8克乙酰甲喹和13.8克苯甲醛，加入到上述的催化体系中，加热至40℃反应6小时，hplc检测乙酰甲喹反应完全，冷却，抽滤，得到喹烯酮粗品。

在喹烯酮粗品中加入60毫升甲醇，搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到27.6克产品，收率90％，纯度98.2％。

实施例2：

称取1克苯丙氨酸、0.5克吡啶、2克三甘醇，加入到250毫升反应瓶中，再加入80毫升纯净水，搅拌使体系澄清。

分别称取21.8克乙酰甲喹和12.8克苯甲醛，加入到上述的催化体系中，加热至40℃反应4小时，hplc检测乙酰甲喹反应完全，冷却，抽滤，得到喹烯酮粗品。

在喹烯酮粗品中加入80毫升甲醇，搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到28.1克产品，收率92％，纯度98.1％。

实施例3：

称取1.5克脯氨酸、1.5克碳酸钠、2克聚乙二醇400，加入到250毫升反应瓶中，再加入80毫升纯净水，搅拌使体系澄清。

分别称取21.8克乙酰甲喹和11.8克苯甲醛，加入到上述的催化体系中，加热至25℃反应5小时，hplc检测乙酰甲喹反应完全，冷却，抽滤，得到喹烯酮粗品。

在喹烯酮粗品中加入80毫升甲醇，搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到28.6克产品，收率93％，纯度99.2％。

实施例4：

称取1克甘氨酸、1.8克碳酸钾、5克聚乙二醇200，加入到250毫升反应瓶中，再加入80毫升纯净水，搅拌使体系澄清。

分别称取21.8克乙酰甲喹和14.8克苯甲醛，加入到上述的催化体系中，加热至55℃反应6小时，hplc检测乙酰甲喹反应完全，冷却，抽滤，得到喹烯酮粗品。

在喹烯酮粗品中加入90毫升甲醇，搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到25.6克产品，收率84％，纯度98.1％。

实施例5：

称取1.5克亮氨酸、1克哌啶、2克五甘醇，加入到250毫升反应瓶中，再加入80毫升纯净水，搅拌使体系澄清。

分别称取21.8克乙酰甲喹和13.8克苯甲醛，加入到上述的催化体系中，加热至45℃反应5小时，hplc检测乙酰甲喹反应完全，冷却，抽滤，得到喹烯酮粗品。

在喹烯酮粗品中加入100毫升甲醇，搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到28.2克产品，收率92％，纯度98.8％。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。