一种钌催化的3-取代异香豆素的合成方法与流程

本发明公开涉及有机化学合成的技术领域，尤其涉及一种钌催化的3-取代异香豆素的合成方法。

背景技术：

异香豆素是许多天然产物、药物和生物活性化合物中的基本结构单元。大量的异香豆素已经从天然产物中分离出来，尤其是3-取代的异香豆素在药物方面有显著的特效，如，抗肿瘤、抗炎、抗菌以及抗艾滋病等。此外，异香豆素还是有价值的合成中间体，将其进行功能化的修饰可以合成有意义的分子，如，anesin,isochromenes,alkaloids等。鉴于异香豆素的广泛适用性，科学家已经作出了巨大和持久的努力，以寻求有效的方法来合成异香豆素。

传统合成异香豆素的方法主要依靠取代的芳香族炔亲电环化反应以及过渡金属促进的末端炔与2-卤代芳酸/酯的偶联反应等。然而，这些方法大多存在起始原料功能化程度高、产物异构混合物形成、多步合成(多步)等问题，限制了其合成的实用性。

因此，开发新颖、温和、直接和快速的异香豆素的合成方法，以提供其实用性，成为人们亟待解决的问题。

技术实现要素：

鉴于此，本发明公开提供了一种钌催化的3-取代异香豆素的合成方法，以至少解决现有技术在合成异香豆素时，存在合成步骤多、工艺复杂、成本高，导致实用性低等问题。

本发明提供的技术方案，具体为，一种钌催化的3-取代异香豆素的合成方法，该合成方法包括如下步骤：

将反应器置于惰性气体中，依次加入α-羰基硫叶立德、催化剂、银盐、添加剂以及溶剂，在温度为80～120℃条件下，搅拌反应；

反应结束后，用旋转蒸发仪抽调溶剂，粗产物通过柱层析，得产物；

所述催化剂为钌催化剂。

优选，所述α-羰基硫叶立德具有如下结构通式：

其中，r为c1-c8烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、f、cl、br、i中的一种或多种。

进一步优选，所述钌催化剂为[ru(p-cymene)cl2]2。

进一步优选，所述钌催化剂的用量为所述α-羰基硫叶立德的5％倍量。

进一步优选，所述银盐为agno3、agsbf6、ag2co3、agoac以及cf3co2ag中的一种或多种。

进一步优选，所述银盐的用量为所述α-羰基硫叶立德的20％倍量。

进一步优选，所述添加剂为adco2h、acoh、mesco2h、2,4-me2phcooh、pivoh、zn(otf)2以及cu(oac)2·h2o中的一种或多种。

进一步优选，所述添加剂的用量为所述α-羰基硫叶立德的1倍量。

进一步优选，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、三氟乙醇、乙醇以及六氟异丙醇中的一种或多种。

进一步优选，所述溶剂的用量为：每毫摩尔反应物α-羰基硫叶立德用溶剂0.5～10ml。

本发明公开的钌催化的3-取代异香豆素的合成方法，以钌为催化剂，在弱配位氧原子导向的作用下，实现芳烃邻位碳氢键活化和分子内的关环反应，经简单的操作一步高效的合成了多种3-取代异香豆素类化合物，反应物原料廉价易得，反应步骤少，操作简单，具有步骤经济性以及市场经济性。

应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明的公开。

附图说明

此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明公开实施例1中化合物2a的氢谱图；

图2为本发明公开实施例1中化合物2a的碳谱图；

图3为本发明公开实施例2中化合物2b的氢谱图；

图4为本发明公开实施例2中化合物2b的碳谱图；

图5为本发明公开实施例3中化合物2c的氢谱图；

图6为本发明公开实施例3中化合物2c的碳谱图；

图7为本发明公开实施例4中化合物2d的氢谱图；

图8为本发明公开实施例4中化合物2d的碳谱图；

图9为本发明公开实施例5中化合物2e的氢谱图；

图10为本发明公开实施例5中化合物2e的碳谱图。

具体实施方式

这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致方法的例子。

本实施方案提供了一种钌催化的3-取代异香豆素的合成方法，具体的合成过程如下：

将反应器置于惰性气体中，依次加入α-羰基硫叶立德、催化剂、银盐、添加剂以及溶剂，在温度为80～120℃条件下，搅拌反应；

反应结束后，用旋转蒸发仪抽调溶剂，粗产物通过柱层析，得产物；

所述催化剂为钌催化剂。

其中，惰性气体可选用氮气或氩气，柱层析中所采用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。

上述合成方法对应的反应式如下：

经过大量的实验验证：α-羰基硫叶立德具有如下结构通式：

且r为c1-c8烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、f、cl、br、i中的一种或多种；钌催化剂可选用[ru(p-cymene)cl2]2，且钌催化剂的用量为α-羰基硫叶立德的5％倍量；银盐可选用agno3、agsbf6、ag2co3、agoac以及cf3co2ag中的一种或多种，且银盐的用量为α-羰基硫叶立德的20％倍量；添加剂可选用adco2h、acoh、mesco2h、2,4-me2phcooh、pivoh、zn(otf)2以及cu(oac)2·h2o中的一种或多种，且添加剂的用量为α-羰基硫叶立德的1倍量；溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、三氟乙醇、乙醇以及六氟异丙醇中的一种或多种，且每毫摩尔反应物α-羰基硫叶立德用溶剂0.5～10ml。

采用上述方法合成的3-取代异香豆素具有如下结构通式：

其中，

r为c1-c8烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、f、cl、br以及i中的一种或多种；

所述的杂芳基为吡啶基、噻吩基以及呋喃基中的一种或多种。

下面以具体的实施例对本发明进行更进一步的解释说明。

实施例1

将反应器置于氮气中，依次加入0.40mmol(78.4mg)α-羰基硫叶立德(1a)，0.02mmol(12.2mg)[ru(p-cymene)cl2]2，0.08mmol(27.5mg)agsbf6，0.40mmol(24.0mg)acoh，2mltfe，100℃搅拌12h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽调溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，得到40.5mg3-取代异香豆素2a，分离收率为91％。

参加图1、图2，化合物2a的表征数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.4hz,1h),7.87(dd,j＝8.0,1.6hz,2h),7.72-7.68(m,1h),7.50-7.40(m,5h),6.94(s,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.3,153.6,137.5,134.9,132.0,130.0,129.6,128.8,128.2,126.0,125.2,120.5,101.8。

实施例2

将反应器置于氮气中，依次加入0.40mmol(84.0mg)α-羰基硫叶立德(1b)，0.02mmol(12.2mg)[ru(p-cymene)cl2]2，0.08mmol(27.5mg)agsbf6，0.40mmol(24.0mg)acoh，2mltfe，100℃搅拌12h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽调溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，得到45.0mg3-取代异香豆素2b，分离收率为90％。

参加图3、图4，化合物2b的表征数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.0hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.29-7.24(m,4h),6.83(s,1h),2.47(s,3h),2.40(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.5,153.9,145.9,140.2,137.8,129.6,129.5,129.4,129.3,125.8,125.1,118.0,101.1,22.0,21.4。

实施例3

将反应器置于氮气中，依次加入0.40mmol(92.0mg)α-羰基硫叶立德(1c)，0.02mmol(12.2mg)[ru(p-cymene)cl2]2，0.08mmol(27.5mg)agsbf6，0.40mmol(24.0mg)acoh，2mltfe，100℃搅拌12h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽调溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，得到48.9mg3-取代异香豆素2c，分离收率为84％。

参见图5、图6，化合物2c的表征数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝8.4hz,2h),7.49-7.44(m,4h),6.86(s,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.2,153.8,141.7,138.7,136.5,131.4,130.0,129.2,128.9,126.6,125.5,118.8,101.0。

实施例4

将反应器置于氮气中，依次加入0.40mmol(85.6mg)α-羰基硫叶立德(1d)，0.02mmol(12.2mg)[ru(p-cymene)cl2]2，0.08mmol(27.5mg)agsbf6，0.40mmol(24.0mg)acoh，2mltfe，100℃搅拌12h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽调溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，得到41.2mg3-取代异香豆素2d，分离收率为80％。

参见图7、图8，化合物2d的表征数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(dd,j＝7.0,2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.61-7.57(m,1h),7.49-7.41(m,3h),7.16-7.11(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.1(d,j＝245.3hz),160.6(d,j＝3.6hz),157.3(d,j＝251.5hz),152.8(d,j＝4.0hz),133.8(d,j＝8.1hz),130.5(d,j＝8.2hz),128.9(d,j＝7.7hz),126.3(d,j＝16.7hz),125.4(d,j＝3.9hz),122.0(d,j＝3.8hz),121.0(d,j＝3.1hz),120.4(d,j＝19.6hz),117.2(d,j＝21.2hz),112.4(d,j＝23.8hz),95.1(d,j＝5.0hz)。

实施例5

将反应器置于氮气中，依次加入0.40mmol(85.6mg)α-羰基硫叶立德(1e)，0.02mmol(12.2mg)[ru(p-cymene)cl2]2，0.08mmol(27.5mg)agsbf6，0.40mmol(24.0mg)acoh，2mltfe，100℃搅拌12h。反应结束后，用旋转蒸发仪抽调溶剂，粗产物通过柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，得到42.7mg3-取代异香豆素2e，分离收率为76％。

参见图9、图10，化合物2e的表征数据如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.98(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.59(dd,j＝8.4,7.6hz,1h),7.38-7.28(m,1h),7.28(s,1h),7.07-7.02(m,2h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),4.01(s,3h),3.95(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.5,159.4,157.2,150.7,141.0,135.5,130.7,128.9,120.8,120.6,118.5,111.3,109.7,109.4,107.0,56.3,55.6。

下面依据以下反应式为基础，仅对部分成分和比例进行变换的系列实验，具体见表1，其中，反应物1a(0.4mmol),[ru(p-cymene)cl2]2(5mol％),银盐-agsalt，添加剂-additive(0.4mmol)，tfe(2ml)，在氮气环境下，反应12h。实施例13中[ru(p-cymene)cl2]2(2.5mol％)，agsbf6(10mol％)

表1：

下面依据以下反应式为基础，仅对部分成分和比例进行变换的系列实验，具体见表1，其中，反应物1a(0.4mmol),[ru(p-cymene)cl2]2(5mol％),agsbf6(20mol％),添加剂-additive(0.4mmol)，溶剂-solvent(2ml)，在氮气环境下，反应12小时，实施例29中使用[rhcp*cl2]2(5.0mol％)作为催化剂。

注：trace代表检测到微量目标产物。

本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由权利要求指出。

应当理解的是，本发明并不局限于上面已经描述的内容，可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。