专利名称：一种3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化工领域，特别涉及一种3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物及其制备 方法和用途。
背景技术：
芳基香豆素(arylcoumarin，芳基_2Η_1_苯并吡喃_2_酮)主要包括3_芳基 香豆素和4-芳基香豆素两大类，是一些天然产物的基本结构。由于它与众多活性天然产 物如异黄酮、二苯乙烯类化合物等具有相似的骨架结构，因而受到研究人员的关注。研究 表明，芳基香豆素类化合物具有多种有益的生理活性，如抗白血病(LeuLRes. 2008,32 1914 ； J. Med. Chem, 2003,46 5437 ；Exp.Hema,2008,36 1625),抗真菌(Life. Sci. 2002， 711449 ；Microbiology,2005,151 1691),抗凝血(Bioorg. Med. Chem. Lett,2006,16 257)，抗氧化(Bioorg. Med. Chem, 2007，15 1516)，抗病毒(Nat. Prod. Res. 2002，17 (2) 91)、抗炎(Nat. Prod. Res, 2007, 21 (12) 1104 ；Immu. Inve. 2007,36 203)及抗糖尿病活性 (Phytochemistry，2007，68 :2087)等。2003 年，日本东京大学的 Minpei Kuroda 等人发 现了多个具有PPAR- Y配体结合活性的3-芳基香豆素，这些3-芳基香豆素可以通过激活 PPAR- γ受体从而降低糖尿病小鼠的血糖水平(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003,13 :4267)。 同年，Christian Bailly等人证实4_芳基香豆素类化合物具有明显的细胞毒性，能抑制微 管蛋白的组装，从而使肿瘤细胞死亡(J. Med. Chem. 2003. 46 5437)。然而，3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物作为一种氢化的4-芳基香豆素衍生 物，关于其生物活性的研究报道较少。2005年，Ajit Kumar发现4-芳基香豆素可以作为 蛋白乙酰转移酶底物时提到3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物作用与4-芳基香豆素相 似(Bioorg. Med. Chem. 2005，13 4300)。同年 Frederik Roelens 等人发现 4-(4，-羟基苯 基)-5，7- 二羟基-8-烷基-3，4- 二氢香豆素具有雌激素样活性(Eur. J. Med. Chem. 2005， 40:1042)。3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物在结构上与Combretastatin A-4、鬼臼毒 素具有一定的相似性，因而其生物活性研究和进一步的结构修饰工作非常值得关注。现有 的3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法多数都存在反应条件剧烈，产率不高等缺 点，而此类分子在剧烈条件下并不稳定，这使得现有的多数方法在使用上受到限制。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种3，4- 二氢-4-芳基香豆 素类化合物。本发明的另一目的在于提供一种上述3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备 方法。本发明的再一目的在于提供一种上述3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物的用途。本发明的目的通过下述技术方案实现
一种3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物，其结构式为式1 式1 中，礼、R2、R3> R4>R5>R7 为 H、OCH3 或 0H，礼、R2、R3、R4> R5> R7 可以相同也可以不 同；r6 为 och3。上述3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，包括下述步骤(1)在吡啶和六氢吡啶存在条件下，丙二酸和取代苯甲醛发生Perkin缩合和脱羧 反应，再经分离纯化，得到取代苯基丙烯酸类化合物；(2)在三氯氧磷(POCl3)和三氟化硼乙醚(BF3-Et2O)存在条件下，所述取代苯基丙 烯酸类化合物和酚类化合物发生环合反应，再经分离纯化，得到3，4- 二氢-4-芳基香豆素 类化合物。步骤1中，丙二酸与取代苯甲醛的摩尔比为(1 1.5) 1，优选为1.2 1 ；吡啶 与六氢吡啶的摩尔比为20 (1 6)；吡啶与丙二酸的摩尔比为(1 5) 1;反应温度为 70 90°C，反应时间为4 12小时。步骤1中，所述分离纯化是将步骤1的反应产物冷却IOmin 30min，加入1 5M 盐酸溶液，放置时间不少于2小时，抽滤，用水洗涤沉淀，得到取代苯基丙烯酸类化合物粗 品；再用无水乙醇重结晶，得到纯化后的取代苯基丙烯酸类化合物。步骤2中，取代苯基丙烯酸类化合物酚类化合物三氯氧磷三氟化硼乙醚的 摩尔比为1 (1 1.2) (2 3) (3 6)；所述环合反应的温度为0 40°C，反应时 间为4 18小时。步骤2中，所述分离纯化是将步骤2的反应液倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去 乙醚，得3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物粗品；再用丙酮_水或乙酸乙酯-石油醚重结 晶粗品，得到纯化后的3，4_二氢-4-芳基香豆素类化合物；也可以用硅胶柱层析分离粗品， 洗脱液为石油醚乙酸乙酯=1 1，得到纯化后的3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物。所述3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，可采用下述反应式表示 一种药物组合物，活性组分是上述3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物，还含有一 种或多种惰性无毒可药用的载体。上述3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物的用途，是在制备抗肿瘤、抗血管异常增 生、抗氧化、抗菌药物中的应用。本发明与现有技术相比具有如下优点和效果(1)本发明提供的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，具有与顺式二苯乙烯类化 合物、鬼白毒素等类似的化学结构及相关生物活性。(2)本发明的制备方法，操作简单，收率高。(3)本发明提供的3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物可用于制备抗肿瘤、抗血管 异常增生、抗菌、抗氧化药物。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例13，4_ 二甲氧基苯基丙烯酸的制备在IOOml 的双口 反应瓶中加入 2. 08g(0. 02mol)丙二酸，2. 8g(0. 017mol) 3，4_ 二甲 氧基苯甲醛，3ml(0. 037mol)吡啶，0. 3ml (0. 003mol)六氢吡啶，加热至95°C后回流3h，反应 完毕，冷却lOmin，加入50ml3mol/L盐酸溶液，放置2h，抽滤，用200ml水洗涤沉淀，得到粗 品；粗品用无水乙醇重结晶，得纯品3，4_ 二甲氧基苯基丙烯酸3. lg，收率88. 3%。实施例23-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸的制备在IOOml 的双口 反应瓶中加入 12. 98g(0. 125mol)丙二酸，12. 65g (0. 083mol) 3_羟 基-4-甲氧基苯甲醛，15ml (0. 168mol)吡啶，1. 5ml (0. 015mol)六氢吡啶，加热至95°C后回 流3h，反应完毕，冷却lOmin，加入50ml3mol/L盐酸溶液，放置2h，抽滤，用IOOOml水洗涤沉 淀，得到粗品；粗品用无水乙醇重结晶，得纯品3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸14. 63g，收率 90. 6%。实施例34-(3，，4，- 二甲氧基苯基)-7-羟基-3，4-二氢香豆素的制备将IOOml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入2. 08g(0. Olmol) 3，4_ 二甲氧基苯基 丙烯酸，1. lg(O.Olmol)间苯二酚，3g(0.02mol)三氯氧磷，5. 6g(0. 04mol)三氟化硼乙醚， 搅拌均勻，IOmin后撤去冰浴，常温搅拌(15-30°C )，TLC监测反应进程(展开剂石油醚 乙酸乙酯=2 l)，12h后停止反应，倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得粗品；用丙酮和水重结晶得纯品4-(3’，4’_ 二甲氧基苯基)-7_羟基-3，4-二氢香豆素1.82g，产率 60. 7%。IR :3429(0H)，1761 (CO)，1626，1597，1516，1462，1419，1335，1271，1244，1159， 1103，1024，991，847and 812cm_11HNMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 98 (2Η, m, C-3H)，3· 79and 3. 84(6H,2s,3H and 3H each, 2 X OCH3) ,4. 20 (1H, t, J = 6.0Hz，C-4H) ,6. 56 (1H, dd, 2. 4and 8. 4Hz, C-6H) 6. 63-6. 67 (3H, m, C_6，H, C_5，H, C-5H)，6. 80and 6. 82 (2H, 2 X d，J = 2. 4Hz，C-8H and C-2， H).Ms :m/Z 300 (M+)，282 (M+-H2O)，267 (M+-CH3-H2O)，257，243，227，190，163，129.实施例44_(3，，4，，5，-三甲氧基苯基)-6_羟基-3，4_ 二氢香豆素的制备 将IOOml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入4. 76g (0. 02mol) 3,4,5-三甲氧基苯 基丙烯酸，2. 2g(0. 02mol)间苯二酚，6g(0. 04mol)三氯氧磷，11. 2g(0. 08mol)三氟化硼乙 醚，搅拌均勻，IOmin后撤去冰浴，常温搅拌(15-30°C )，TLC监测反应进程(展开剂石油 醚乙酸乙酯=2 l)，18h后停止反应，倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得粗品； 用丙酮和水重结晶得纯品4-(3，，4，，5，-三甲氧基苯基)-6-羟基-3，4-二氢香豆素4.7化， 产率71. 4%。IR:3421(OH)，1757(CO)，1504，1454，1232，1195and 1122cm-11HNMR(400MHz, CDCl3) δ :2· 98 (2Η，m，C-3H)，3· 77and 3. 80(9H,2s,6H and 3H each, 3 X OCH3) ,4. 17 (1H, t, J = 6. 4Hz, C-4H)，6. 33 (2H, s, C_2，H and C_6，H) ,6. 55 (1H, dd, J = 2. 4Hz and 8. 6Hz, C-6H)，6. 64 (1H, d, J = 2. 4Hz, C-8H)，6. 85 (1H, d, J = 8. 6Hz, C-5H)Ms :m/Z 330 (M+)，312 (M+-H2O)，297 (M+-H2O-CH3)，257，213，181，128.实施例54-(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-7-羟基-3，4-二氢香豆素的制备将IOOml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入1. 94g(0. Olmol) 3_羟基_4_甲氧基 苯基丙烯酸，1. Ig (0. Olmo)间苯二酚，3g(0.02mol)三氯氧磷，5. 6g (0. 04mol)三氟化硼乙 醚，搅拌均勻，IOmin后撤去冰浴，常温搅拌(15-30°C )，TLC监测反应进程(展开剂石油 醚乙酸乙酯=2 l)，12h后停止反应，倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得粗品； 粗品用硅胶柱层析分离，洗脱液石油醚乙酸乙酯=1 1，得纯品4-(3’_羟基-4’-甲氧 基苯基)-7-羟基-3，4- 二氢香豆素1. 58g，产率55. 2 %。IR :3513 (OH)，3334，1733(CO)，1627，1597，1513，1450，1300，1273，1223，1151， 815CHT11HNMR(400MHz, CDCl3) δ :2· 98 (2Η, m, C—3H)，3· 86 (3Η, s, OCH3), 4. 16 (1Η, t, J = 6. 4Hz, C-4H)，6. 54and 6. 59 (2Η, 2 Xdd, J = 2. 4Hz and 8. 4HzC_6，H and C-6H)，6. 6land 6. 69 (2Η, 2 X d，J = 2. 4Hz，C-2，H and C-8H)，6. 77-6. 83 (2H, 2 X d，J = 8. 4Hz，C_5，H and C-5H)Ms :m/Z 286 (M+)，268 (M+-H2O)，253 (M+-CH3-H2O)，243，227，213，176. 115.实施例6
6
4-(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)_7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备将IOOml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入1. 94g(0. Olmol) 3_羟基_4_甲氧基 苯基丙烯酸，1. 26g(0. Olmol)连苯三酚，4g(0. 026mol)三氯氧磷，5. 6g(0. 04mol)三氟化硼 乙醚，搅拌均勻，IOmin后撤去冰浴，常温搅拌(15-30°C)，TLC监测反应进程(展开剂石油 醚乙酸乙酯=2 l)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤，得粗品；再用石 油醚与乙酸乙酯重结晶得纯品4-(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-7，8- 二羟基-3，4- 二氢香 豆素2. lg，产率69. 5%0IR :3498(OH),3417，1753(CO)，1516，1468，1271，1198，1174 and 1126cm-11HNMR(400MHz, CDCl3) δ :2· 99 (2Η, m, C—3H)，3· 86 (3Η, s, OCH3), 4. 19 (1Η, t, J = 6. 4Ηζ，C-4H)，6. 43and 6. 65 (2Η, 2 X d，J = 8. 4Hz，C_6，H andC-5，H)，6. 59and 6. 78 (2H, 2Xd, J = 8Hz, C-6H and C-5H)，6. 69 (1H, s, C-2H)，Ms :m/Z 302 (M+)，284 (M+-H2O)，269 (M+-CH3_H20)，259，243，229，194. 179.实施例74-(3’，4’ - 二甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入2. 08g (0. Olmol) 3，4_ 二甲氧基苯 基丙烯酸，1.26g(0. Olmol)连苯三酚，4g(0. 026mol)三氯氧磷，5. 6g(0. 04mol)三氟化硼乙 醚，搅拌均勻，IOmin后撤去冰浴，常温搅拌(15-30°C )，TLC监测反应进程(展开剂石油 醚乙酸乙酯=2 l)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤，得粗品；再用石 油醚与乙酸乙酯重结晶得纯品4-(3’，4’ - 二甲氧基苯基)-7，8_ 二羟基-3，4-二氢香豆素 2. 3g，产率 72. 8%。IR 3423(OH)，1755(CO)，1516，1468，1275，1238，1192，1169and 1020cm-11HNMR (400MHz, CDCl3) δ 3. 03 (2Η, m, C—3H)，3· 81and 3. 85 (6H, s，3H and 3H each, 2 X OCH3) ,4. 24 (1H, dd, J = 7. 6Hz and 6. 4Hz，C-4H)，6. 41，6. 66and 6. 80(4H，4Xd， J = 8. 4Hz, C-6，H, C-5，H, C-6H and C-5H)，6. 64 (1H, s, C-2H)Ms :m/Z 316 (M+)，298 (M+-H2O)，283 (M+-CH3_H20)，273，259，243，190.实施例84-(3，，4，，5，-三甲氧基苯基)-7，8_ 二羟基-3，4_ 二氢香豆素的制备将100ml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入1. 19g (0. 005mol) 3，4，5_三 甲氧基苯基甲氧基丙烯酸，0.63g(0.005mol)连苯三酚，2. 3g(0.015mol)三氯氧磷， 2. 8g(0. 02mol)三氟化硼乙醚，搅拌均勻，IOmin后撤去冰浴，常温搅拌，TLC监测反应进程 (展开剂石油醚乙酸乙酯=2 l)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤， 得粗品；再用石油醚与乙酸乙酯重结晶得纯品4-(3’，4’，5’ -三甲氧基苯基)-7，8_ 二羟 基-3，4- 二氢香豆素0. 91g，产率52. 6%。IR3471(OH)，1751(CO)，1597，1512，1466，1311，1246，1122and 1007cm-11HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 03 (2Η, m, C—3H)，3· 78 (6Η，s, 2 X OCH3) ,3. 82 (3H, s, OCH3)，4. 22 (2H，dd, J = 6Hz and 7. 6Hz)，6. 33 (2H，s，2，H and6，H)，6. 45and 6. 67 (2H, 2Xd，J = 8. 8Hz，C-5H and C-6H).Ms :m/Z :346 (M+)，328 (M+-H2O)，313 (M+-CH3-H2O)，273，257，243，229，181，115.实施例9
4-(4’ -甲氧基苯基)_7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备将IOOml的双口反应瓶置于冰浴中，然后加入0.89g(0.005mol)4-甲氧基苯基丙 烯酸，0. 63g(0. 05mol)连苯三酚，2. 3g(0. 015mol)三氯氧磷，2. 8g (0. 02mol)三氟化硼乙 醚，搅拌均勻，IOmin后撤去冰浴，常温搅拌，TLC监测反应进程(展开剂石油醚乙酸乙酯 =2 l)，12h后停止反应，倒入冰水中，陈化4h后直接抽滤，得粗品；再用石油醚与乙酸乙 酯重结晶得纯品4-(4’-甲氧基苯基)-7，8- 二羟基-3，4- 二氢香豆素0. 89g，产率62. 2%。IR 3413(OH)，1751(CO)，1612，1514，1311，1284，1247，1180，1144andl007cm_11HNMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 01 (2Η, m, C—3H)，3· 78 (3H，s, OCH3) ,4. 24 (1H, t, J = 6. 8Hz，C-4H)，6. 39(2H，2Xd，J = 8. 4Hz，C-5H and C-6H)，6. 85and 7. 04 (4H，2 X d，J = 8. 8Hz, C-2’ H, C-6’ H, C_3’ H and C_5’ H).Ms :m/Z 286 (M+)，268 (M+-H2O)，243，229，200，115.实施例10本发明合成的3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物的抗肿瘤活性的测定样品用DMSO溶解后，用培养液(含10%小牛血清和双抗的RPMI-1640培养 液)按一定浓度稀释，实验DMSO的浓度控制在1.5% (V/V)之内。取96孔细胞培养板，每 孔中加50 μ 1含约5000个肿瘤细胞(胃癌细胞BGC823)的培养液，在37°C 5% CO2的饱和 水汽二氧化碳培养箱中培养2小时让细胞帖壁。每孔加50 μ 1 —定浓度的样品，每个样品 3个重复孔。对照孔6个3个阳性对照孔，每孔加50 μ 1氯氨钼(10 μ g/ml)，3个阴性对 照孔每孔加50 μ 1培养液。在37°C 5% CO2的饱和水汽二氧化碳培养箱中培养48小时。每 孔加10 μ 1 MTT(5mg/ml)染液。在37°C 5% CO2的饱和水汽二氧化碳培养箱中培养4h后 加入IOOyl 10% (W/V)SDS，过夜培养，测其在570nm下的吸光度值。根据下式计算出样品 对细胞增殖的抑制率(IR) =IR= l-0Dr/0Dc (ODr :实验组；ODc 阴性对照组)根据标准曲线 计算样品的IC5tl，测定结果用又土 SD表示，如表1所示表1 抗肿瘤活性的测定结果 从表1中可以看出，3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物对胃癌细胞具有不同程 度的杀伤活性。其中4-(4’ -甲氧基苯基)-7，8_ 二羟基-3，4-二氢香豆素，4-(3’ -羟 基-4’ -甲氧基苯基)-7，8-二羟基_3，4-二氢香豆素等化合物抗肿瘤活性较强。实施例11本发明合成的3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物的抗氧化活性的测定称量DPPH(WaKo公司生产)5mg，定容到50ml无水乙醇中，实验时稀释到10 μ g/ mL，吸取100 μ 1加入96孔板中，并与等体积用无水乙醇按一定浓度配制的样品混合，在酶 标仪中每隔Imin测定一次517nm波长下的吸光度值，阴性对照加入100 μ 1无水乙醇，每组 实验做三个重复，抗坏血酸钠(Vc)设置为阳性对照组。样品在某一时刻对DPPH自由基的 清除率⑴按下式计算Y(% ) = [(ODc-ODs)/ODc] X 100 (ODc 阴性对照在517nm处的吸 光度值；ODs 样品在517nm处的吸光度值)，根据样品在30min处的清除率，计算样品的半 数抑制剂量EC5tl，测定结果用用又土SD表示，如表2所示表2 清除DPPH自由基的活性 表2数据显示，3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物具有不同程度的清除自由基能 力。其中以4-(3，，4，，5，-三甲氧基苯基)-7，8_ 二羟基-3，4-二氢香豆素的活性为最强。实施例12本发明合成的3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物的抗菌活性的测定将每毫升含IO6细菌或孢子的菌液均勻涂布于固体细菌培养基表面，将经过灭菌 的0. 5cm直径的滤纸片置于培养基表面，滴加2. 5 μ 1 100 μ g/ μ 1的待测样品溶液，于37°C 培养18-20h，观察抑菌圈形成与否，有抑菌圈形成的表明有抗菌活性。供试菌包括大肠杆 菌 Escherichia coli (ATCC25922)，金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus (ATCC2592)， 枯草芽孢杆菌Bacillus dysenteriae,以及白色念珠菌Candida albicans (ATCC43300)。测 定结果如表3所示表3 抑菌活性的测定结果 注“_”表示没有抑菌圈；“ + ”表示抑菌圈大小0 0. 2cm之内；“++”表示抑菌圈 大小在0. 2 0. 5cm范围内；“+++”表示抑菌圈大于0. 5cm。表3数据说明，3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物具有不同程度的抗菌活性。选 取表3中有抑菌圈的样品测定其最小抑菌浓度和最小杀菌浓度。供试菌在LB培养液中37°C过夜培养后，用无菌LB液稀释成105CUF/ml菌体浓度， 取190 μ 1种在96孔板中，加入10 μ 1用DMSO 二倍稀释的样品(浓度在48 25000 μ g/ ml范围)。37°C培养24h，对微生物生长产生明显抑制作用的最低样品浓度记为最小抑菌浓 度MIC (Minimumlnhibitory Concentration)，吸取10 μ 1样品处理后的菌液，滴加在LB平 板上，观察是否有菌落形成，37°C培养48h后没有菌落形成或者只有一个菌落形成的最低 样品浓度记为最低杀菌浓度MBC(Minimum BactericidalConcentration)。阴性对照为5% (v/v)DMS0,阳性对照为加入10 μ 1用DMSO配制的氨苄青霉素和氯霉素(Amresco)，每次试 验在96孔板的四个角各设计一个无菌验证孔(200 μ 1的LB培养基)。MICs结果用有抑菌 效果孔和相邻的无效孔对应的样品浓度的均值显示，MICs和MBCs结果见表4。表4.样品的抑菌试验 从表4可以看出，3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物具有不同程度的抗菌活性。 其中4-(4’_甲氧基苯基)-6-羟基-3，4-二氢香豆素等化合物对枯草芽孢杆菌具有很强抑 制作用，尤为值得关注。实施例13 药物组合物制备每片含有IOmg活性组分的100片片剂的配方(1) 4-(3，，4，- 二甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素 l.Og(2)羟丙基纤维素0.2g(3)小麦淀粉l.Og(4)乳糖10. Og(5)硬脂酸镁0.3g(6)滑石粉0.3g实施例14 剂型为散剂将4- (3’，4’- 二甲氧基苯基)-7，8- 二羟基_3，4_ 二氢香豆素100克 和乳糖100克经研磨、100目过筛、混合均勻后分装成1000包(每包200毫克，含活性物质 100毫克)。
权利要求
一种3，4 二氢 4 芳基香豆素类化合物，其结构式为其中，R1、R2、R3、R4、R5、R7为H、OCH3或OH，R1、R2、R3、R4、R5、R7可以相同也可以不同；R6为OCH3。FSA00000148921600011.tif
2.—种权利要求1所述的3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在于 包括下述步骤 (1)在吡啶和六氢吡啶存在条件下，丙二酸和取代苯甲醛发生Perkin缩合和脱羧反 应，再经分离纯化，得到取代苯基丙烯酸类化合物；(2)在三氯氧磷和三氟化硼乙醚存在条件下，所述取代苯基丙烯酸类化合物和酚类化 合物发生环合反应，再经分离纯化，得到3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物。
3.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在 于步骤1中，丙二酸与取代苯甲醛的摩尔比为(1 1.5) 1 ；吡啶与六氢吡啶的摩尔比 为20 (1 6)；吡啶与丙二酸的摩尔比为(1 5) 1 ；反应温度为70 90°C，反应时 间为4 12小时。
4.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在 于步骤1中，所述分离纯化是将步骤1的反应产物冷却IOmin 30min，加入1 5M盐酸 溶液，放置时间不少于2小时，抽滤，用水洗涤沉淀，得到取代苯基丙烯酸类化合物粗品；再 用无水乙醇重结晶，得到纯化后的取代苯基丙烯酸类化合物。
5.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在 于步骤2中，取代苯基丙烯酸类化合物酚类化合物三氯氧磷三氟化硼乙醚的摩尔 比为1 (1 1.2) (2 3) (3 6)；所述环合反应的温度为0 40°C，反应时间为 4 18小时。
6.根据权利要求2所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特征在 于步骤2中，所述分离纯化是将步骤2的反应液倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚， 得3，4- 二氢-4-芳基香豆素类化合物粗品；再用丙酮-水或乙酸乙酯-石油醚重结晶粗 品，得到纯化后的3，4_二氢-4-芳基香豆素类化合物；或用硅胶柱层析分离粗品，洗脱液为 石油醚乙酸乙酯=1 1，得到纯化后的3，4_ 二氢-4-芳基香豆素类化合物。
7.—种药物组合物，其特征在于活性组分是权利要求1所述的3，4-二氢-4-芳基香 豆素类化合物，以及一种或多种惰性无毒可药用的载体。
8.—种权利要求1所述的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的用途，其特征在于是 在制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗氧化、抗菌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种3，4-二氢-4-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途。以取代苯甲醛及丙二酸为原料，在吡啶与哌啶存在条件下加热，发生Perkin反应及脱羧反应，得到取代苯基丙烯酸衍生物；然后取代苯基丙烯酸衍生物与酚类化合物在三氟化硼乙醚与三氯氧磷的催化下进行反应，得到3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。此类化合物可用于制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗菌、抗氧化药物。
文档编号A61P31/00GK101906090SQ201010195208
公开日2010年12月8日 申请日期2010年6月4日 优先权日2010年6月4日
发明者丁为现, 孙捷, 张克云, 邹永, 高艳明, 高蓝 申请人:中科院广州化学有限公司