本发明涉及2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
抗菌药物对于对抗致病菌感染，降低疾病发生率，增强体质具有十分重要的作用。但是，随着抗菌药的广泛使用，抗菌药物的滥用情况也越来越严重，致病菌的耐药性逐渐增加，导致抗菌药的抗菌效力不断下降。由耐药性病原体引起的感染病越来越具有挑战性，革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体的耐药性不断增加，导致高的发病率和死亡率。在细菌耐药性增加的时代，急性细菌性皮肤和皮肤感染(absssi)作为临床常见的疾病之一，其发病率和住院率逐年上升，并伴有严重的并发症，是一个具有挑战性的医学难题。
德拉沙星是2017年6月美国fda批准其用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(absssi)的一种新型的氟喹诺酮类广谱抗菌药，它具有阴离子特性，在酸性条件下具有较好的抗菌活性，通过抑制细菌dna的复制过程，从而达到杀菌的作用。德拉沙星对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，它有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染，肺炎，心内膜炎以及其他重感染性疾病。2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶作为德拉沙星的重要中间体，由于其分子结构上含氟和氨基，其合成工艺的开发引起化学工作者的关注。
目前已报道的制备2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的方法主要有：
方法一：journaloffluorinechemistry,2009,130,461-465。文献中作者将2,3,5,6-四氟吡啶和氨水在150℃、高压釜中反应67小时。该方法需要高温高压，对反应釜有强烈的腐蚀性。条件比较苛刻，且收率低，不适合工业化生产。
方法二：cn109251167。专利中作者同样使用2,3,5,6-四氟吡啶和氨水反应，30℃密闭反应3小时，由于氨水刺激性和腐蚀性较大，需要在密闭器中反应，对反应装置要求较高，不利于工业化生产。
方法三：专利wo200615194。专利中作者以2,3,5,6-四氟吡啶为原料，先和苄胺生成n2,n6-二苄基-3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶，然后使用20％氢氧化钯氢化得到目标产物2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶，该方法用到价格昂贵的钯催化剂，同时第一步反应中需要150-170℃高温，不适合工业化生产。
从以上文献报道的方法可以看到，有的反应温度高，反应条件苛刻，有的用到比较贵的催化剂，还存在收率低的缺点，目前工业化生产尚缺少一种简单、方便的方法，
为了解决工业化生产问题，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的路线，为国内外仿制药企业提供一个新的合成方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，提供一种新的2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，该方法步骤容易控制、条件比较温和且收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，以2,3,5,6-四氟吡啶作为原料，通过与磺酰胺的亲核反应得到中间体(i)，(i)经过脱除反应得到2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶(ii)，
合成路线如下：
其中r为甲基、乙基、叔丁基、苯基或对甲苯基。
进一步的，具体包括以下步骤：
步骤1)以2,3,5,6-四氟吡啶为原料，在非质子极性溶剂中，在碱的作用下，通过亲核反应得到i；
步骤2)化合物i在酸的作用下，通过脱除反应得到化合物ii，即得。
进一步的，步骤1)中，所用碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺中的一种或两种以上混合碱。
进一步的，步骤1)中，所用溶剂为n-甲基吡咯烷酮、dmf、dma中的一种或两种以上混合溶剂。
进一步的，步骤1)中，反应温度为80-100℃，反应时间为10-16h。
进一步的，步骤2)中，所用酸为盐酸、硫酸中的一种。
进一步的，步骤2)中，反应溶剂为乙酸、乙醇、水中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为0-25℃，反应时间为1-2h。
本发明所达到的有益效果：本发明提供了一种新的2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法，运用2,3,5,6-四氟吡啶和磺酰胺通过亲核反应得到中间体i，之后中间体i在酸的作用下脱除rso2-基团得到目标化合物，反应条件比较温和，对反应装置要求不高，第二步脱除反应避免使用价格昂贵的钯试剂，不仅降低了成本，而且简化了操作步骤，且取得较好的收率，目前还没有相关文献报道这种合成2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的方法，且通过对比各种胺的亲核取代反应发现，烷基胺类虽然也可以取得较好的收率，但是反应条件都比较苛刻，且会产生大量废固，后处理很复杂，不利于放大；磺酰胺类的反应后处理简单，不会产生很多废固，绿色环保，这对于研发2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例一：
将2,3,5,6-四氟吡啶(151g)溶于100gn-甲基吡咯烷酮中，缓慢加入130g碳酸钾，之后加入叔丁基磺酰胺(302g)的n-甲基吡咯烷酮溶液，室温搅拌一段时间，升温至40-50℃反应1h，再升温至80-100℃反应10-16h。采用液相色谱(lc)中控原料反应完毕，停止反应，降温，加入2400g水，用500gdcm萃取三次，有机相用1500g3m盐酸调节ph＝5-6，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗一次，水洗一次，蒸干得380g化合物i(收率99％)。1hnmr(cdcl3)δ7.05(s,1h),4.7(m,2h),1.28(m,18h)。
实施例二：
将3l浓盐酸加入化合物i(实施例一产物，380g)中，室温反应2h，lc原料消失，加入1l水稀释，静置，得到的固体水洗、干燥得到粗品，用异丙醇精制得到136g化合物ii(收率95％)。1hnmr(cdcl3)δ7.02(s,1h),4.23(m,4h)；mp：155-159℃。
实施例三：
将2,3,5,6-四氟吡啶(151g)溶于100gdmf中，缓慢加入130g碳酸钾，之后加入苯磺酰胺(314g)的dmf溶液，室温搅拌一段时间，升温至40-50℃反应1h，再升温至80-100℃反应10-13h。lc中控原料反应完毕，停止反应，降温，加入2400g水，用500g乙酸乙酯萃取三次，有机相用1500g3m盐酸调节ph＝5-6，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干得412g化合物i(收率97％)。1hnmr(cdcl3)δ7.07(s,1h),7.68-7.60(m,4h),7.87(m,2h),7.99-7.90(m,4h),4.9(m,2h)。
实施例四：
将500ml浓硫酸加入化合物i(实施例三产物，412g)中，室温反应1h，lc原料消失，缓慢加入1l饱和碳酸钠溶液，1l乙醚萃取两次，合并有机相，水洗，盐水洗，减压蒸馏得到粗品，用异丙醇精制得到139g化合物ii(收率96％)。1hnmr(cdcl3)δ7.02(s,1h),4.23(m,4h)；mp：155-159℃。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。