一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法与流程

本发明涉及合成医药技术领域，更具体地，涉及一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法。

背景技术：

琥珀酸酯衍生物是一类构建天然产物和药物的重要骨架结构，是重要的有机合成及药物合成中间体，它可以作为重要的药用辅料应用于药剂学来改善药物的理化性质，另外一方面资料显示也对癌细胞有较好的抑制作用，具有光学活性的含吡啶取代的琥珀酸酯衍生物也可用于合成众多抗肿瘤药物。基于其独特的作用，含吡啶取代的光学活性琥珀酸酯衍生物在新药研发等方面占据着极其重要的地位。

但如今报道的众多光学活性琥珀酸酯衍生物大多合成步骤繁琐、耗时长、成本高、原子经济性低下等缺陷，因此寻找高效、快速、绿色的合成途径得到光学活性琥珀酸酯衍生物的衍生物显得尤为重要。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法。本发明所述方法只需要一步反应，即可合成具有两个手性中心光学活性含吡啶基取代的琥珀酸酯衍生物，具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物合成方法，反应过程为：在无水条件下，式1、式2和式3所示化合物在铑、binal骨架的手性磷酸的催化作用下，在-40℃～-20℃的有机溶剂中反应，即可制备得到式(i)所述化合物；

其中，如式(i)所示化合物中，r1为氢或卤素；

r2为c1～4炔基、c1～4取代炔基、c1～4烯基、c1～4取代烯基、苯基或取代苯基；

r3为苯基、取代苯基、联苯或取代联苯；

所述c1～4取代炔基、c1～4取代烯基、取代苯基、取代联苯中的取代基为卤素、c1～4烷基、c1～4卤代烷基或c1～4烷氧基。

本发明通过采用特定的原料以及在铑和手性磷酸的催化下，即可只经一步的三组分反应类型，即可制备得到具有两个手性中心光学活性含吡啶基取代的琥珀酸酯衍生物，所述合成反应具有高效原子经济性，高选择性，收率较好等优点。

优选地，所述c1～4取代炔基、c1～4取代烯基、取代苯基、取代联苯中的取代基为卤素、c1～烷基、c1～卤代烷基或c1～烷氧基。

优选地，所述r1为氟、氯或溴；

所述r2为乙烯基、2-甲基丙烯基、苯乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、卤代苯乙炔基、对甲苯乙炔基、1-萘基、苯基、卤代苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；

所述r3为苯基、卤代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基或3,4-亚甲二氧苯基。

优选地，所述无水条件为，在溶剂中添加吸水剂；更优选地，所述吸水剂为分子筛。

优选地，所述binal骨架的手性磷酸的结构如式(ⅱ)所示：

其中，r4和r5各自独立地为氢，苯基，3,5-二氯苯基，2-萘基，三苯基硅基，9-菲基或2,4,6-三异丙基苯基。

优选地，所述铑催化剂为金属铑；更优选地，为rh2(esp)2。

优选地，所述铑、binal骨架的手性磷酸、式1、式2和式3的反应摩尔比为0.01～0.05:0.1～0.5:1～2:1～2:1～2。

更优选地，所述铑、binal骨架的手性磷酸、式1、式2和式3的反应摩尔比为0.01:0.1:1.0:1.5:1.5。

优选地，所述反应的温度为-10℃。

优选地，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯或三氟甲苯中的一种或多种。

更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。

本发明同时还保护所述合成制备的含吡啶基取代的光学活性琥珀酸酯衍生物，其结构如式(i)所示化合物中：

r1为氢或卤素；

r2为c1～4炔基、c1～4取代炔基、c1～4烯基、c1～4取代烯基、苯基或取代苯基；

r3为苯基、取代苯基、联苯或取代联苯；

所述c1～4取代炔基、c1～4取代烯基、取代苯基、取代联苯中的取代基为卤素、c1～4烷基、c1～4卤代烷基或c1～4烷氧基。

优选地，所述c1～4取代炔基、c1～4取代烯基、取代苯基、取代联苯中的取代基为卤素、c1～烷基、c1～卤代烷基或c1～烷氧基。

优选地，所述r1为氟、氯或溴；

所述r2为乙烯基、2-甲基丙烯基、苯乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、卤代苯乙炔基、对甲苯乙炔基、1-萘基、苯基、卤代苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；

所述r3为苯基、卤代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基或3,4-亚甲二氧苯基。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明所述方法以[1,2,3]三氮唑[1,5-a]吡啶类化合物、取代醇和醛酸酯亚胺为原料，以铑和手性磷酸为共同催化剂，只经过一步反应，即可合成具有两个手性中心光学活性含吡啶基取代的琥珀酸酯衍生物；所述方法采用的原料廉价易得，反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废弃物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

实施例1化合物5a的制备

化合物5a的制备，具体过程为：在干燥的20ml反应管中加入rh2(esp)2(2.18mg,0.003mmol,1.0mol％)，手性磷酸(0.03mmol,10mol％)和活化的分子筛(150mg)，用翻口橡胶塞封好，将对甲氧基苯基乙醛酸乙酯亚胺(62.17mg,0.3mmol,1.0eq)溶于干燥的甲苯(1.0ml)中用注射器加入上述混合物中。室温下搅拌10分钟后，放入低温反应器中冷至-10℃。将苯基炔丙醇(0.45mmol,1.5equiv)和吡啶并三氮唑(0.45mmol,1.5equiv)混合溶于干燥的甲苯(2.0ml)中，用注射器抽取由长针头通过蠕动泵缓慢打入反应体系中，加料速度为1ml/h。待滴加结束后，在-10℃下继续搅拌过夜。tlc点板检测之后，用毛细管蘸取少量反应液经薄层层析硅胶板(tlc)纯化后进行hplc分析，剩余的反应混合液经过硅藻土过滤去除分子筛后，减压浓缩通过柱层析分离纯化(ea:pe＝1:50～1:10)得到纯产物，即化合物5a；产率为73％，dr>95:5,ee＝93％。

反应式为：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.61(t,j＝7.8,1h),7.51(d,j＝7.7,1h),7.36(dd,j＝6.9,2.5,2h),7.30–7.22(m,4h),6.70(dd,j＝20.8,9.0,4h),4.94(d,j＝9.2,1h),4.80–4.70(m,2h),4.46(d,j＝15.7,1h),4.11(q,j＝7.1,2h),3.72(s,3h),1.57(s,9h),1.13(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.7,168.4,156.5,152.9,150.3,140.6,138.9,131.7,128.3,128.2,124.1,122.9,121.4,115.8,114.6,86.3,85.8,85.5,83.7,64.3,61.2,56.3,55.7,28.1,14.1.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.03分钟,tminor＝8.64分钟。

参照化合物5a的制备，替换其中原料的取代基，即可制备得到相应的含有不同取代基的含吡啶基取代的琥珀酸酯衍生物。

实施例2化合物5b的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为对溴苯基炔丙醇。产率为72％，dr>95:5,ee＝95％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.61(t,j＝7.8,1h),7.50(d,j＝7.6,1h),7.41(d,j＝8.4,2h),7.23(t,j＝7.7,3h),6.70(dd,j＝22.2,9.0,4h),4.93(d,j＝10.4,1h),4.80–4.69(m,2h),4.44(d,j＝15.7,1h),4.10(q,j＝7.1,2h),3.72(s,3h),1.57(s,9h),1.12(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.7,168.3,156.4,153.0,150.4,140.51,138.9,133.2,131.5,124.2,122.6,121.8,121.4,115.9,114.6,87.0,86.3,84.4,83.8,64.3,61.2,56.2,55.7,28.0,14.1.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.98分钟,tminor＝12.23分钟。

实施例3化合物5c的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为间溴苯基炔丙醇。产率为68％，dr>95:5,ee＝96％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.63(t,j＝7.8,1h),7.50(d,j＝7.2,2h),7.43(d,j＝8.0,1h),7.29(d,j＝7.7,1h),7.25(d,j＝7.8,1h),7.15(t,j＝7.9,1h),6.70(dd,j＝22.3,8.9,4h),4.92(s,1h),4.76(d,j＝15.7,2h),4.45(d,j＝15.8,1h),4.11(q,j＝7.1,2h),3.72(s,3h),1.57(s,9h),1.13(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.7,168.3,156.3,152.9,150.4,140.5,138.9,134.5,131.5,130.3,129.7,124.8,124.2,122.0,121.4,115.8,114.6,87.2,86.3,83.9,83.8,64.2,61.2,56.1,55.7,28.1,14.1.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.38分钟,tminor＝9.93分钟。

实施例4化合物5d的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为对甲基苯基炔丙醇。产率为74％，dr>95:5,ee＝95％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.61(t,j＝7.8,1h),7.51(d,j＝7.7,1h),7.25(d,j＝5.2,3h),7.09(d,j＝7.9,1h),6.70(dd,j＝21.0,8.9,4h),4.93(d,j＝10.7,1h),4.82–4.71(m,2h),4.45(d,j＝15.6,1h),4.10(q,j＝7.1,2h),3.72(s,3h),2.34(s,3h),1.57(s,9h),1.13(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.7,168.4,156.6,152.9,150.3,140.6,138.9,138.4,131.6,129.0,124.1,121.4,119.8,115.8,114.6,86.3,85.6,85.1,83.7,64.2,61.2,56.4,55.7,28.0,21.5,14.1.hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.08分钟,tminor＝9.30分钟。

实施例5化合物5e的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为1-萘基炔丙醇。产率为58％，dr>95:5,ee＝95％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.24(d,j＝8.0,1h),7.81(t,j＝8.5,2h),7.64–7.46(m,5h),7.43–7.36(m,1h),7.21(dd,j＝6.6,2.0,1h),6.71(q,j＝9.1,4h),4.94(t,j＝13.0,2h),4.80(d,j＝10.6,1h),4.63(d,j＝15.7,1h),4.12(q,j＝7.1,2h),3.72(s,3h),1.59(s,9h),1.13(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.7,168.4,156.6,152.9,150.3,140.6,138.9,133.4,133.1,130.5,128.8,128.2,126.7,126.4,126.3,125.1,124.1,121.5,120.5,115.9,114.7,90.8,86.4,83.7,83.6,64.4,61.17(s),56.54(s),55.68(s),29.71(s),28.07(s),14.07(s).

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.38分钟,tminor＝9.44分钟。

实施例6化合物5f的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为炔丙醇。产率为56％，dr>95:5,ee＝96％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.62(t,j＝7.8hz,1h),7.47(dd,j＝7.7,0.5hz,1h),7.26(dd,j＝7.8,0.5hz,1h),6.76–6.71(m,2h),6.69–6.64(m,2h),4.88(d,j＝11.2hz,1h),4.70(d,j＝11.2hz,1h),4.56(dd,j＝15.5,2.4hz,1h),4.22(dd,j＝15.5,2.4hz,1h),4.09(q,j＝7.1hz,2h),3.72(s,3h),2.34(t,j＝2.4hz,1h),1.55(s,9h),1.12(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ170.6,168.2,156.4,153.0,150.3,140.5,138.9,124.1,121.3,115.9,114.6,86.5,83.8,80.2,73.7,64.4,61.1,55.7,55.6,28.0,14.0.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝5.77分钟,tminor＝10.81分钟。

实施例7化合物5g的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为2-丁炔-1-醇。产率为54％，dr>95:5,ee＝95％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.62(t,j＝7.8,1h),7.47(d,j＝7.7,1h),7.24(d,j＝7.9,1h),6.70(dd,j＝23.4,9.0,4h),4.91(d,j＝11.0,1h),4.70(d,j＝11.0,1h),4.51(dd,j＝15.0,2.2,1h),4.14(dd,j＝15.0,2.3,1h),4.09(q,j＝7.2,1h),3.72(s,3h),1.79(s,3h),1.54(s,9h),1.12(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.7,168.3,156.7,152.9,150.2,140.6,138.8,124.0,121.2,115.8,114.6,86.3,83.6,82.0,75.6,64.2,61.1,56.1,55.7,28.0,14.0,3.8.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝5.72分钟tminor＝14.65分钟。

实施例8化合物5h的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为丙烯醇。产率为64％，dr>95:5,ee＝96％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.42(d,j＝7.7hz,1h),7.23(d,j＝7.9hz,1h),6.70(dd,j＝21.3,9.0hz,4h),5.89(ddd,j＝22.2,10.2,5.0hz,1h),5.28(dd,j＝17.2,1.7hz,1h),5.10(dd,j＝10.5,1.4hz,1h),4.93(d,j＝10.9hz,1h),4.70(d,j＝10.9hz,1h),4.36(dd,j＝13.0,4.9hz,1h),4.08(q,j＝7.0hz,2h),3.92(dd,j＝13.0,5.1hz,1h),3.72(s,3h),1.55(s,9h),1.11(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.9,168.6,157.1,152.9,150.3,140.7,138.8,134.9,123.9,121.0,115.9,115.7,114.6,86.2,83.4,67.9,64.5,61.0,55.7,28.0,14.0.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝4.75分钟,tminor＝7.19分钟。

实施例9化合物5i的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为异戊烯醇。产率为74％，dr>95:5,ee＝90％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.60(t,j＝7.8,1h),7.43(d,j＝7.7,1h),7.22(d,j＝7.8,1h),6.70(dd,j＝21.1,9.0,4h),5.32(t,j＝6.5,1h),4.93(s,1h),4.66(s,1h),4.33(dd,j＝11.1,6.5,1h),4.09(q,j＝7.1,2h),3.92(dd,j＝11.1,6.9,1h),3.72(s,3h),1.69(s,3h),1.54(s,3h),1.54(s,9h),1.12(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.0,168.6,157.4,152.8,150.1,140.9,138.7,135.7,123.7,121.6,121.2,115.8,114.6,86.0,83.2,64.2,63.9,61.0,55.7,28.0,25.8,18.1,14.0.hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝4.33分钟,tminor＝5.32分钟。

实施例10化合物5j的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为3-苯基-2-丙烯-1-醇。产率为60％，dr>95:5,ee＝91％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.60(t,j＝7.8,1h),7.45(d,j＝7.7,1h),7.37–7.27(m,4h),7.22(t,j＝8.6,2h),6.71(dd,j＝19.5,8.9,4h),6.55(d,j＝15.9,1h),6.27(dt,j＝15.9,5.5,1h),4.95(d,j＝10.0,1h),4.71(d,j＝10.0,1h),4.51(dd,j＝12.8,5.1,1h),4.10(dd,j＝13.8,6.7,3h),3.72(s,3h),1.56(s,9h),1.12(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.9,168.6,157.0,152.9,150.3,140.7,138.8,137.0,131.3,128.5,127.5,126.5,124.0,121.2,115.8,114.6,86.3,83.5,67.8,64.4,61.1,55.7,28.1,14.1.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.19分钟,tminor＝8.52分钟。

实施例11化合物5k的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中采用溴代吡啶并三氮唑。产率为37％，dr>95:5,ee＝91％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.56–7.47(m,2h),7.41–7.34(m,3h),7.31–7.27(m,3h),6.70(dd,j＝22.4,9.0,4h),4.91(s,1h),4.77(d,j＝15.7,2h),4.46(d,j＝15.7,1h),4.11(q,j＝7.1,2h),3.72(s,3h),1.57(s,9h),1.14(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.6,168.3,157.0,152.9,140.8,140.6,138.6,131.7,128.3,128.2,127.9,122.9,121.8,115.9,114.7,86.3,85.8,85.5,83.7,64.3,61.2,56.3,55.7,28.1,14.1.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝5.76分钟,tminor＝8.22分钟。

实施例12化合物5l的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中采用氟代吡啶并三氮唑。产率为20％，dr>95:5,ee＝92％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.76(q,j＝7.9,1h),7.49(dd,j＝7.5,1.8,1h),7.37(dd,j＝6.7,2.6,2h),7.29(d,j＝1.6,3h),6.85(dd,j＝8.1,2.8,1h),6.70(q,j＝9.1,4h),4.97(d,j＝11.1,1h),4.83–4.72(m,2h),4.48(d,j＝15.6,1h),4.08(q,j＝7.1,2h),3.72(s,3h),1.56(s,9h),1.11(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝170.72(s),168.29(s),163.56(s),161.17(s),154.82(s),154.69(s),152.94(s),141.37(s),141.29(s),140.62(s),131.71(s),128.32(s),128.22(s),122.85(s),120.21(d,j＝4.2),115.86(s),114.63(s),109.61(s),109.25(s),86.23(s),85.77(s),85.53(s),83.76(s),64.31(s),61.11(s),56.33(s),55.66(s),28.03(s),14.01(s).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ＝-66.66(d,j＝7.9).

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝5.58分钟,tminor＝7.80分钟。

实施例13化合物5m的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为苯甲醇。产率为85％，dr>95:5,ee＝90％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.57(t,j＝7.8,1h),7.38(dd,j＝23.1,7.4,3h),7.29(t,j＝7.3,2h),7.23(t,j＝7.0,2h),6.71(q,j＝9.1,4h),4.99(t,j＝12.2,2h),4.75(d,j＝11.1,1h),4.43(d,j＝11.7,1h),4.09(q,j＝7.1,2h),3.71(s,3h),1.55(s,9h),1.10(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝171.0,168.7,156.9,152.9,150.4,140.7,138.9,138.7,128.1,127.2,127.1,124.0,121.2,115.9,114.6,86.2,83.5,68.5,64.6,61.1,55.7,28.1,14.0.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝5.14分钟,tminor＝8.91分钟。

实施例14化合物5n的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为对溴苯甲醇。产率为77％，dr>95:5,ee＝88％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.59(t,j＝7.8,1h),7.41(t,j＝8.3,3h),7.24(d,j＝8.1,3h),6.70(dd,j＝22.0,9.0,4h),4.94(dd,j＝19.6,11.6,2h),4.73(d,j＝11.3,1h),4.37(d,j＝12.0,1h),4.09(q,j＝7.0,2h),3.72(s,3h),1.55(s,9h),1.10(t,j＝7.1,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.9,168.6,156.6,153.0,150.5,140.5,138.9,137.8,131.2,128.8,124.1,121.2,121.0,115.9,114.7,86.24(s),83.7,67.8,64.6,61.1,55.7,28.1,14.0.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝5.56分钟,tminor＝8.35分钟。

实施例15化合物5o的制备

本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的醇为对甲基苯甲醇。产率为75％，dr>95:5,ee＝86％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58(t,j＝7.8hz,1h),7.41(d,j＝7.7hz,1h),7.27(d,j＝8.6hz,2h),7.23(d,j＝7.9hz,1h),6.84(d,j＝8.6hz,2h),6.76–6.70(m,2h),6.68(dd,j＝9.4,2.6hz,2h),4.99(s,1h),4.88(d,j＝11.0hz,1h),4.72(s,1h),4.36(d,j＝11.0hz,1h),4.08(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),3.72(s,3h),1.55(s,

9h),1.09(t,j＝7.1hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.0,168.7,158.9,157.0,152.9,150.3,140.7,138.8,130.8,128.7,123.9,121.2,115.9,114.6,113.5,86.2,83.5,68.2,64.5,61.1,55.7,55.3,28.1,14.0.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝5.74分钟,tminor＝8.58分钟。

实施例16化合物5p的制备

产率为70％，dr>95:5,ee＝94％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.62(t,j＝7.8,1h),7.51(d,j＝7.7,1h),7.36(dd,j＝6.5,2.8,2h),7.31–7.22(m,4h),6.59(d,j＝8.3,1h),6.35(d,j＝2.0,1h),6.14(dd,j＝8.3,2.1,1h),5.82(s,2h),4.90(d,j＝11.0,1h),4.82(d,j＝11.1,1h),4.76(d,j＝15.7,1h),4.45(d,j＝15.7,1h),4.12(q,j＝7.1,2h),1.58(s,9h),1.14(t,j＝7.1,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.5,168.3,156.4,150.4,148.2,142.1,140.6,138.9,131.7,128.3,128.2,124.2,122.8,121.4,108.4,106.4,100.7,97.6,86.3,85.8,85.6,83.8,64.3,61.2,56.3,28.1,14.1.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.58分钟,tminor＝7.66分钟。

实施例17化合物5q的制备

产率为74％，dr>95:5,ee＝86％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.62(t,j＝7.8,1h),7.50(d,j＝7.7,1h),7.39–7.34(m,2h),7.30–7.27(m,3h),7.24(d,j＝7.8,1h),6.68(d,j＝8.6,1h),6.34(d,j＝2.2,1h),6.24(dd,j＝8.5,2.2,1h),4.95(d,j＝10.9,1h),4.82(d,j＝11.0,1h),4.75(d,j＝15.6,1h),4.44(d,j＝15.6,1h),4.13(q,j＝7.1,3h),3.81(s,1h),3.77(s,3h),1.59(s,9h),1.16(t,j＝7.1,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝170.7,168.4,156.4,150.4,149.7,142.3,141.2,138.9,131.7,128.4,128.2,124.2,122.8,121.5,112.7,105.3,100.3,86.2,85.7,85.6,83.8,64.1,61.2,56.5,56.3,55.7,28.1,14.1.

hplc(手性ia柱，波长等于254纳米，正己烷：异丙醇＝5:1，流速＝1.0毫升/分钟)，tmajor＝6.82分钟,tminor＝8.63分钟。

按照上述实施例的制备方法，当化合物中的取代基发生变化时，其同样适用于上述制备方法。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。