一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺的制作方法

本发明涉及医药技术领域，更具体地说，涉及一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺。

背景技术：

哌啶酸(pipecolicacid，简称pa)是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生物活性物质的制备。如，新一代局麻药罗哌卡因(ropivacaine)、抗精神病药物硫利哒嗪(thioridazine)、免疫抑制剂雷帕霉素(rapamycin)以及抗肿瘤抗生素山卓霉素(sandramycin)等均是以哌啶酸或其衍生物为主要原料制得的。

由于哌啶酸及其衍生物具有的生物活性和广泛的应用前景，其合成已引起众多国外研究者的兴趣，并开发出许多合成的新方法和新技术。哌啶酸及其衍生物作为一类应用广泛的医药中间体，市场需求会越来越大。

本发明制备的哌啶酸具体为3-[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅氧代]-2-氨基丙基-二甲基乙基酯-1-哌啶酸，但是由于3-[(1,1-二甲基乙基)二甲基硅氧代]-2-氨基丙基-二甲基乙基酯-1-哌啶酸的制备过程极为复杂，并且其所需制备时间极长，而且在整个制备流程中，环环相扣，制备步骤无法并行，使得很多步骤共同需要的长时间操作，例如滴加、搅拌等，不能同时进行，导致每一个步骤均需花去较长的时间，制备效率难提高，难度很难降低，给本药物中间体的制备带来很大的影响。

技术实现要素：

1.要解决的技术问题

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，它可以将s1-s2和s3-s7同时进行，进而有效降低整体制备过程的持续时间，从而提高制备效率，同时将制备过程中的滴加方式，从传统的从上向下滴加改变成通过反向管从下向上滴加，待滴加液体在进入反应釜的瞬间的冲击力，形成一定的小水花，并向外向上扩散，水花会增加滴加的液体与反应物之间产生的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，提高制备效率，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变的现象。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，包括以下步骤：

s1、6kg原料1、4.7kg三乙胺、50gdmap溶于36kg二氯甲烷，降温至0-20℃，滴加3.2kg特戊酰氯，控温0-5℃，10小时加毕，0-5℃下搅拌反应1h，gc检测特戊酰氯≤1％；直接加入40kg水淬灭，搅拌分液，再用30kg5％柠檬酸水溶液洗涤，至弱酸性，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，溶液待投下一步；

s2、向50l反应釜中加入2，醋酸钠，tempo，无水硫酸钠和dcm，控温10-20℃反应5小时；gc检测，2的含量≤5％，放料过滤，10kg5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色液体36kg；

s3、将丁二醇4，甲叔醚和氢氧化钾依次加入100l反应釜中，控温10-50℃，滴加溴化苄，1小时加完，gc检测，溴化苄≤1％，用30kg×3水洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，得到的粗产品5直接用作下步反应；

s4、向50l反应釜中加入5，醋酸钠，tempo，无水硫酸钠和dcm，控温10-20℃反应10小时；gc检测，5的含量≤5％，放料过滤，10kg5％硫代硫酸钠水溶液洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色液体7kg；

s5、将dcm，6，s-叔丁基亚磺酰胺，原甲酸三甲酯和醋酸依次加入50l反应釜中，保温温度0℃搅拌15小时。将反应液旋干得12kg粗品，用10kg硅胶，约30kg石油醚冲快速柱，得9kg淡黄色液体，收率87％；

s6、将640g7，870g3溶入1000gt-buoh中，氩气流下加到滴液漏斗中。真空-0.04mpa置换氩气3次。干冰/丙酮降温至-50℃，缓慢滴加smi2，控温-50℃，15min滴完。-50℃保温10小时，tlc监测原料7基本消失。滴加1.5l饱和硫代硫酸钠水溶液，过滤,得到粗产品8；

s7、把粗产品8溶于2lthf中，用2l饱和食盐水分液，分去下层水相，用500mlthf萃取水相，合并有机相。加100ml浓盐酸，tlc监测8消失.，400mlmtbe萃取水相，合并有机相，加2l石油醚，用1l甲醇/1l水萃取，再用200ml甲醇/200ml水萃取；合并水相，用900ml石油醚洗涤1次，得到9；

s8、将9转移到10l反应瓶，用约320g碳酸氢钠调节ph≥8，加360gboc2o，室温搅拌12小时。tlc监测原料消失，500ml甲叔醚×2萃取，合并有机相干燥后旋干，通过柱层析得到300g白色固体10；

s9、将1kg中间体10溶于5ldmf中，加入667gtbscl和100g咪唑，20℃搅拌3小时，反应完全后加入3l水搅拌10min，分液，1lpe萃取水相，合并，1l水洗，1l饱和食盐水洗，干燥，经柱层析纯化，得到淡黄色油状物111.3kg；

s10、将11(1.3kg)溶于6l甲醇中，加入碳酸钾(100g)，在20℃下反应12小时，反应结束后旋干反应液，加1l水和3l甲叔醚搅拌5分钟，分层，有机相干燥，旋干，得到粗产品12；

s11、浓缩液溶于4l二氯甲烷，加入三乙胺(540g)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(400g，700mmol，2.0eq)，20℃搅拌1小时，反应结束后加入1.5l水搅拌，分去水相，1l碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗品13；

s12、将粗品13溶于4l四氢呋喃中，冷却至0℃下，加入叔丁醇钾(400g)，20℃搅拌过夜，反应结束后加入1.5l水搅拌2h，分层，1l甲叔醚萃取，合并，1l饱和食盐水洗涤，干燥，旋干获得粗品，粗品经硅胶柱(1.5倍质量)纯化(pe)获得无色油状物14500g；

s13、将1000g14溶于4l甲醇中，加入200g10％pd/c，通入氢气，50℃搅拌1h。tlc检测(pe：ea＝3:1)，反应，则继续搅拌至反应结束；不反应且臭硫，则将钯碳过滤，加200g无水硫酸铜50℃搅拌3h，滤掉硫酸铜，加入100g10％pd/c，通入氢气，50℃搅拌1h后重复tlc检测；不反应但不臭，则换新钯碳重新反应，反应(约12小时)，则结束后，过滤，旋干获得粗品；粗品经硅胶柱纯化，获得无色油状物154600g，收率54.6％；

s14、将300g15，141g邻苯二甲酰亚胺、300g三苯基膦溶于1.5lthf中，降温至10℃，滴加350gdead，控制温度10℃以下，20℃搅拌过夜，反应结束后加入500ml水，分层，ea萃取，合并，干燥，旋干获得粗品；粗品经硅胶柱纯化(pe：ea＝5:1)获得无色油状物16310g；

s15、将300g16溶于1l甲醇，20℃下加入76g水合肼，20℃温搅拌约4h，浓缩至干，加1lpe:ea＝20：1打浆，过滤；滤液浓缩后加2l甲醇，20℃下加入150g水合肼，20℃温搅拌约24h，浓缩至干，加1lpe:ea＝20：1打浆，过滤。滤液浓缩得到目标产品17200g。

进一步的，所述s1-s2和s3-s7可以同时进行，所述s1-s7也可以逐步进行。

进一步的，所述s6中饱和硫代硫酸钠水溶液的滴加时，不需要进行控温操作，使反应产物自然升温至室温即可。

进一步的，所述各步骤中的滴加，均从底部通过反向管向上滴加。从底部向上滴加，一方面有效利用滴加的液体刚进入反应物内时产生的冲击力，进而加速滴加液体与反应物的对流，而从上向下滴加，虽然也存在冲击力，但是一部分冲击力会造成反应物飞溅，导致力的利用率降低，而从下向上滴加，既能有效避免反应物飞溅的问题，也能达到对滴加造成的冲击力大部分的利用。

进一步的，所述反向管贯穿反应釜底部并延伸至其内部，所述反向管包括带有电磁阀滴加管、集液中部和出液端部，所述滴加管贯穿反应釜，所述集液中部和出液端部均位于反应釜内部，所述滴加管、集液中部和出液端部两两固定连接。从滴加管的外端慢慢向反应釜内通入待滴加液体，待滴加液体慢慢在集液中部内聚集并膨胀，直至出液端部端部被撑开，待滴加液体通过撑开的端部进入反应釜内部，在进入的瞬间的冲击力，可以在出液端部端部形成一定的小水花，并向外向上延伸，这些水花会对滴加的液体产生一定的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变。

进一步的，所述反向管与反应釜内底端之间的夹角为20-70°。存在一定的夹角，使得通过反向管滴加时，产生的水花，会沿着反向管延伸的方向扩散，进而有效提高水花的作用范围，有效避免水花碰到反应釜内壁而终止，从而尽可能的提高在滴加时产生的一定液体交换的作用。

进一步的，所述集液中部和出液端部均为弹性材质，且出液端部顶端开凿有隐藏式小孔。使得在滴加过程中，滴加的液体对集液中部和出液端部产生挤压力，进而使得集液中部和出液端部被胀开，进而使得隐藏式小孔变大显形，进而完成一次滴加，在不需滴加时，隐藏式小孔可以有效隔绝反应釜内的反应物，使其不易会流进反向管内。

进一步的，在所述滴加最后阶段，无间隔的向反管内通入惰性气体10-20s，然后通过电磁阀关闭反向管。惰性气体可以推动待滴加液体，从而有效降低反向管内的残留，进而有效保证所有待滴加的液体均被滴加至反应釜中。

进一步的，所述集液中部外端固定连接有限位外壳，所述限位外壳套在集液中部外侧。限位外壳可以将集液中部的形变限定范围，使得滴加过程中，滴加的量是一致的，同时可以保护集液中部，使其不至于因形变过大而使用寿命降低。

进一步的，所述s13中氢气同样可以通过反向管从底部向反应釜内通入，在通入氢气时保持匀速且不间断，氢气的分子质量很小，因而自然的会上浮而与反应物分离，进入液面上方，从下向上通入氢气，延长了氢气与反应物之间接触的时间，提高氢气利用率，同时也降低氢气因溢到反应物上方而造成的浪费。

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的优点在于：

本方案可以将s1-s2和s3-s7同时进行，进而有效降低整体制备过程的持续时间，从而提高制备效率，同时将制备过程中的滴加方式，从传统的从上向下滴加改变成通过反向管从下向上滴加，待滴加液体在进入反应釜的瞬间的冲击力，形成一定的小水花，并向外向上扩散，水花会增加滴加的液体与反应物之间产生的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，提高制备效率，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变的现象。

附图说明

图1为本发明的s1的化学反应式；

图2为本发明的s2的化学反应式；

图3为本发明的s3的化学反应式；

图4为本发明的s4的化学反应式；

图5为本发明的s5的化学反应式；

图6为本发明的s6的化学反应式；

图7为本发明的s7的化学反应式；

图8为本发明的s8的化学反应式；

图9为本发明的s9的化学反应式；

图10为本发明的s10的化学反应式；

图11为本发明的s11的化学反应式；

图12为本发明的s12的化学反应式；

图13为本发明的s13的化学反应式；

图14为本发明的s14的化学反应式；

图15为本发明的s15的化学反应式；

图16为本发明的反向管安装在反应釜上时的结构示意图；

图17为图16中a处的结构示意图；

图18为本发明的反向管端部未滴加时的结构示意图；

图19为本发明的反向管端部滴加时的结构示意图。

图中标号说明：

21滴加管、22集液中部、23出液端部、24限位外壳。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图；对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述；显然；所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例；而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例；本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例；都属于本发明保护的范围。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“内”、“外”、“顶/底端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“设置有”、“套设/接”、“连接”等，应做广义理解，例如“连接”，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

实施例1：

请参阅图1-15，一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，包括以下步骤：

s1、6kg原料1、4.7kg三乙胺、50gdmap溶于36kg二氯甲烷，降温至0-20℃，滴加3.2kg特戊酰氯，控温0-5℃，10小时加毕，0-5℃下搅拌反应1h，gc检测特戊酰氯≤1％；直接加入40kg水淬灭，搅拌分液，再用30kg5％柠檬酸水溶液洗涤，至弱酸性，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，溶液待投下一步；

s2、向50l反应釜中加入2，醋酸钠，tempo，无水硫酸钠和dcm，控温10-20℃反应5小时；gc检测，2的含量≤5％，放料过滤，10kg5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色液体36kg；

s3、将丁二醇4，甲叔醚和氢氧化钾依次加入100l反应釜中，控温10-50℃，滴加溴化苄，1小时加完，gc检测，溴化苄≤1％，用30kg×3水洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，得到的粗产品5直接用作下步反应；

s4、向50l反应釜中加入5，醋酸钠，tempo，无水硫酸钠和dcm，控温10-20℃反应10小时；gc检测，5的含量≤5％，放料过滤，10kg5％硫代硫酸钠水溶液洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色液体7kg；

s5、将dcm，6，s-叔丁基亚磺酰胺，原甲酸三甲酯和醋酸依次加入50l反应釜中，保温温度0℃搅拌15小时。将反应液旋干得12kg粗品，用10kg硅胶，约30kg石油醚冲快速柱，得9kg淡黄色液体，收率87％；

s6、将640g7，870g3溶入1000gt-buoh中，氩气流下加到滴液漏斗中。真空-0.04mpa置换氩气3次。干冰/丙酮降温至-50℃，缓慢滴加smi2，控温-50℃，15min滴完。-50℃保温10小时，tlc监测原料7基本消失。滴加1.5l饱和硫代硫酸钠水溶液，过滤,得到粗产品8；

s7、把粗产品8溶于2lthf中，用2l饱和食盐水分液，分去下层水相，用500mlthf萃取水相，合并有机相。加100ml浓盐酸，tlc监测8消失.，400mlmtbe萃取水相，合并有机相，加2l石油醚，用1l甲醇/1l水萃取，再用200ml甲醇/200ml水萃取；合并水相，用900ml石油醚洗涤1次，得到9；

s8、将9转移到10l反应瓶，用约320g碳酸氢钠调节ph≥8，加360gboc2o，室温搅拌12小时。tlc监测原料消失，500ml甲叔醚×2萃取，合并有机相干燥后旋干，通过柱层析得到300g白色固体10；

s9、将1kg中间体10溶于5ldmf中，加入667gtbscl和100g咪唑，20℃搅拌3小时，反应完全后加入3l水搅拌10min，分液，1lpe萃取水相，合并，1l水洗，1l饱和食盐水洗，干燥，经柱层析纯化，得到淡黄色油状物111.3kg；

s10、将11(1.3kg)溶于6l甲醇中，加入碳酸钾(100g)，在20℃下反应12小时，反应结束后旋干反应液，加1l水和3l甲叔醚搅拌5分钟，分层，有机相干燥，旋干，得到粗产品12；

s11、浓缩液溶于4l二氯甲烷，加入三乙胺(540g)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(400g，700mmol，2.0eq)，20℃搅拌1小时，反应结束后加入1.5l水搅拌，分去水相，1l碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗品13；

s12、将粗品13溶于4l四氢呋喃中，冷却至0℃下，加入叔丁醇钾(400g)，20℃搅拌过夜，反应结束后加入1.5l水搅拌2h，分层，1l甲叔醚萃取，合并，1l饱和食盐水洗涤，干燥，旋干获得粗品，粗品经硅胶柱(1.5倍质量)纯化(pe)获得无色油状物14500g；

s13、将1000g14溶于4l甲醇中，加入200g10％pd/c，通入氢气，50℃搅拌1h。tlc检测(pe：ea＝3:1)，反应，则继续搅拌至反应结束；不反应且臭硫，则将钯碳过滤，加200g无水硫酸铜50℃搅拌3h，滤掉硫酸铜，加入100g10％pd/c，通入氢气，50℃搅拌1h后重复tlc检测；不反应但不臭，则换新钯碳重新反应，反应(约12小时)，则结束后，过滤，旋干获得粗品；粗品经硅胶柱纯化，获得无色油状物154600g，收率54.6％；

s14、将300g15，141g邻苯二甲酰亚胺、300g三苯基膦溶于1.5lthf中，降温至10℃，滴加350gdead，控制温度10℃以下，20℃搅拌过夜，反应结束后加入500ml水，分层，ea萃取，合并，干燥，旋干获得粗品；粗品经硅胶柱纯化(pe：ea＝5:1)获得无色油状物16310g；

s15、将300g16溶于1l甲醇，20℃下加入76g水合肼，20℃温搅拌约4h，浓缩至干，加1lpe:ea＝20：1打浆，过滤；滤液浓缩后加2l甲醇，20℃下加入150g水合肼，20℃温搅拌约24h，浓缩至干，加1lpe:ea＝20：1打浆，过滤。滤液浓缩得到目标产品17200g。

s1-s2和s3-s7可以同时进行，s1-s7也可以逐步进行。

s6中饱和硫代硫酸钠水溶液的滴加时，不需要进行控温操作，使反应产物自然升温至室温即可。

s13中氢气同样可以通过反向管从底部向反应釜内通入，在通入氢气时保持匀速且不间断，氢气的分子质量很小，因而自然的会上浮而与反应物分离，进入液面上方，从下向上通入氢气，延长了氢气与反应物之间接触的时间，提高氢气利用率，同时也降低氢气因溢到反应物上方而造成的浪费。

请参阅图16，各步骤中的滴加，均从底部通过反向管向上滴加。从底部向上滴加，一方面有效利用滴加的液体刚进入反应物内时产生的冲击力，进而加速滴加液体与反应物的对流，而从上向下滴加，虽然也存在冲击力，但是一部分冲击力会造成反应物飞溅，导致力的利用率降低，而从下向上滴加，既能有效避免反应物飞溅的问题，也能达到对滴加造成的冲击力大部分的利用，反向管与反应釜内底端之间的夹角为20-70°。存在一定的夹角，使得通过反向管滴加时，产生的水花，会沿着反向管延伸的方向扩散，进而有效提高水花的作用范围，有效避免水花碰到反应釜内壁而终止，从而尽可能的提高在滴加时产生的一定液体交换的作用。

请参阅图16-17，反向管贯穿反应釜底部并延伸至其内部，反向管包括带有电磁阀滴加管21、集液中部22和出液端部23，滴加管21贯穿反应釜，集液中部22和出液端部23均位于反应釜内部，滴加管21、集液中部22和出液端部23两两固定连接。从滴加管21的外端慢慢向反应釜内通入待滴加液体，待滴加液体慢慢在集液中部22内聚集并膨胀，直至出液端部23端部被撑开，待滴加液体通过撑开的端部进入反应釜内部，在进入的瞬间的冲击力，可以在出液端部23端部形成一定的小水花，并向外向上延伸，这些水花会对滴加的液体产生一定的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变。

请参阅图16，集液中部22和出液端部23均为弹性材质，且出液端部23顶端开凿有隐藏式小孔，不使用时，孔径很小可以有效隔绝内部反应物向反向管内流，使得在滴加过程中，滴加的液体对集液中部22和出液端部23产生挤压力，进而使得集液中部22和出液端部23被胀开，进而使得隐藏式小孔变大显形，进而完成一次滴加，在不需滴加时，隐藏式小孔可以有效隔绝反应釜内的反应物，使其不易会流进反向管内，在滴加最后阶段，无间隔的向反管内通入惰性气体10-20s，然后通过电磁阀关闭反向管，惰性气体可以推动待滴加液体，从而有效降低反向管内的残留，进而有效保证所有待滴加的液体均被滴加至反应釜中。

请参阅图18-19，集液中部22外端固定连接有限位外壳24，限位外壳24套在集液中部22外侧。限位外壳24可以将集液中部22的形变限定范围，使得滴加过程中，滴加的量是一致的，同时可以保护集液中部22，使其不至于因形变过大而使用寿命降低。

可以将s1-s2和s3-s7同时进行，进而有效降低整体制备过程的持续时间，从而提高制备效率，同时将制备过程中的滴加方式，从传统的从上向下滴加改变成通过反向管从下向上滴加，待滴加液体在进入反应釜的瞬间的冲击力，形成一定的小水花，并向外向上扩散，水花会增加滴加的液体与反应物之间产生的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，提高制备效率，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变的现象。

以上所述；仅为本发明较佳的具体实施方式；但本发明的保护范围并不局限于此；任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内；根据本发明的技术方案及其改进构思加以等同替换或改变；都应涵盖在本发明的保护范围内。