本发明涉及到芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法。
背景技术：
芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸（cas：133180-01-5）作为一种氨基酸衍生物，主要用作医药中间体、多肽的合成等，用途广泛，目前关于该化合物合成的报道较少，主要合成路线有：
（1）mukherjee,subha等人于2014年，在杂志journaloftheamericanchemicalsociety报道了如下合成路线的方法：
此合成方法共三步，步骤繁琐，操作不便；并且第二步只有39%收率，总收率较低；第三步反应还用到了昂贵的钯催化剂，不利于放大生产。
（2）barlos,kleomenis等人与1991年，在杂志tetrahedronletters报道了如下合成路线的方法：
此方法和第一种合成方法比较，只有2步，步骤缩短，但是所用到的初始原料很难得到，在市场上几乎买不到，其缺点是显而易见的。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法收率低以及原料匮乏的技术问题。
本发明技术方案为：一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：低温下，三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇在二氯甲烷溶液中，生成活性中间体三苯甲基三氟甲磺酸酯；然后低温下将此活性中间体的二氯甲烷溶液，滴加入芴甲氧羰基-l-苏氨酸和2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌过夜，反应生成产品：芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸。
合成线路如下：
反应所述低温为-10-10℃，所需三甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基甲醇，加入量均为2-4当量；活性中间体制备完毕后，将此活性中间体的二氯甲烷溶液，在低温下滴加入1当量的芴甲氧羰基-l-苏氨酸和2-4当量的2,6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中，反应生成产品：芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸。
本发明的有益效果是：原料简单易得，反应条件简单，操作方便，大大缩短了反应时间；通过柱纯化，得到高纯度、高收率的目标产物。
具体实施方式
实施例1：
在0℃下，将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷（50％v/v，20ml，53mmol）溶液加入搅拌的三苯甲醇（13.7g，53mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液中。继续在0℃下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。然后在低温下下，将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-l-苏氨酸（6g，17.7mmol）和2,6-二甲基吡啶（5.7g，53mmol）的二氯甲烷（70ml）溶液中。之后自然升至室温，搅拌过夜。然后加入甲醇（30ml），浓缩反应混合物，并通过色谱法（石油醚-乙酸乙酯体积比3:1）纯化粗残余物，得到预期的芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸（6.5g，62.9％），为类白色固体。lc-ms(esi):m/z243（三苯甲基自由基）；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),8.56–6.60(m,24h),4.45–4.10(m,3h),4.06–4.00(m,1h),3.77–3.56(m,1h),0.75(d,j=6.4hz,3h)。
实施例2：
在-10℃下，将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷（50％v/v，13.4ml，35.4mmol）溶液加入搅拌的三苯甲醇（9.2g，35.4mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液中。继续在低温下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。然后在-10℃下下，将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-l-苏氨酸（6g，17.7mmol）和2,6-二甲基吡啶（3.8g，35.4mmol）的二氯甲烷（70ml）溶液中。之后自然升至室温，搅拌过夜。然后加入甲醇（30ml），浓缩反应混合物，并通过色谱法（石油醚-乙酸乙酯体积比3:1）纯化粗残余物，得到预期的芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸（3.9g，37.7％），为类白色固体。lc-ms(esi):m/z243（三苯甲基自由基）；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),8.56–6.60(m,24h),4.45–4.10(m,3h),4.06–4.00(m,1h),3.77–3.56(m,1h),0.75(d,j=6.4hz,3h)。
实施例3：
在10℃下，将三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷（50％v/v，26.8ml，70.8mmol）溶液加入搅拌的三苯甲醇（18.4g，70.8mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液中。继续在低温下搅拌5分钟后形成亮黄色三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液。然后在10℃下，将该新鲜制备的三苯甲基三氟甲磺酸酯溶液在0.5小时内缓慢加入搅拌的芴甲氧羰基-l-苏氨酸（6g，17.7mmol）和2,6-二甲基吡啶（7.6g，70.8mmol）的二氯甲烷（70ml）溶液中。之后自然升至室温，搅拌过夜。然后加入甲醇（30ml），浓缩反应混合物，并通过色谱法（石油醚-乙酸乙酯体积比3:1）纯化粗残余物，得到预期的芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸（6.3g，61.0％），为浅黄色固体。lc-ms(esi):m/z243（三苯甲基自由基）；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),8.56–6.60(m,24h),4.45–4.10(m,3h),4.06–4.00(m,1h),3.77–3.56(m,1h),0.75(d,j=6.4hz,3h)。