一种头孢地尼杂质B的制备方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种头孢地尼杂质b的制备方法。

背景技术：

头孢地尼(cefdinir)属第三代头孢，是日本藤泽药品工业株式会社开发的头孢类抗菌素，于1991年10月首次在日本上市，商品名为cefzon，1997年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市，2009年4月上海安瀚特生物医药技术有限公司申请原料药进口，获得sfda批准。头孢地尼对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用。与头孢克肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，头孢地尼对葡萄球菌的抗菌活性最强，而且对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌表现出良好的抗菌能力。其化学结构的特点是在7-氨基头孢霉烷酸骨架的7位侧链上引入了氨基噻唑基和羟亚胺基，在3位侧链上引入了乙烯基。头孢地尼在临床上，可用于急性支气管炎、中耳炎、咽喉炎、肺炎、淋菌性尿道炎、乳腺炎、手术后伤口继发感染、淋巴管炎和皮肤及软组织感染等的治疗。

头孢地尼杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。

国内对头孢仿制药制备工艺多样，造成其产生杂质不一样，与原研药工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面进行研究，有些杂质存在多个互变异构体候受限分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种头孢地尼杂质b的制备方法，该制备方法反应条件温和，不涉及超低温反应，工艺步骤少，适用于实验室中试放大。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种头孢地尼杂质b的制备方法，所述制备方法为：将头孢地尼与双氧水反应，然后通过分离纯化得到头孢地尼杂质b，所述头孢地尼杂质b的化学结构式如下：

本发明所述头孢地尼杂质b的分子式为c14h13n5o6s2，分子量为411，本发明所述头孢地尼杂质b的具体制备过程如下：

优选地，所述的头孢地尼杂质b的制备方法，包括以下步骤：

称取头孢地尼，加入纯水，开启搅拌，逐渐滴入氨水直至刚好溶解，加入双氧水，开启温度控制反应，反应完后调ph至4～6，分离、洗脱、流份冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质b。

优选地，相对于每克头孢地尼，纯水的用量为2-60ml。

优选地，逐渐滴入质量分数为1-10％的氨水直至刚好溶解。

优选地，相对于每克头孢地尼，双氧水的加入量为1-4ml，双氧水的质量分数为10-30％。这样选择，有利于原料充分反应产生头孢地尼杂质b。

优选地，所述温度控制反应的温度为0-30℃,反应时间为2-4h。这样选择，有利于原料充分反应产生头孢地尼杂质b。

优选地，所述分离的步骤为：将反应后的产物，上400mlc18柱进行分离。

优选地，所述洗脱的步骤为：采用体积分数为1-3％的乙腈水进行洗脱。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明头孢地尼杂质b的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的头孢地尼杂质b纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。

附图说明

图1为本发明所述头孢地尼杂质b的hplc检测图谱(色谱条件：中国药典2015版有关物质测定项下)；

图2为空白对照的hplc检测图谱(色谱条件：中国药典2015版有关物质测定项下)；

图3为头孢地尼杂质b的nmr检测氢谱谱；

图4为头孢地尼杂质b的nmr检测碳谱；

图5为头孢地尼杂质b的hrms检测质谱。

具体实施方式

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本发明所述头孢地尼杂质b的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：

室温下，称取头孢地尼5g，加入300ml纯水，开启搅拌，逐渐滴入10％氨水直至刚好溶解，加入20ml浓度为30％双氧水，开启温度控制在30℃反应3h，反应完后用0.1m盐酸调ph至5，上400mlc18柱进行分离，2％乙腈水洗脱，流份冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质b，收率6.6％。

实施例2

本发明所述头孢地尼杂质b的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：

室温下，称取头孢地尼5g，加入300ml纯水，开启搅拌，逐渐滴入10％氨水直至刚好溶解，加入20ml浓度为30％双氧水，开启温度控制在20℃反应2h，反应完后用0.1m盐酸调ph至4，上400mlc18柱进行分离，1％乙腈水洗脱，流份冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质b，收率5.3％。

实施例3

本发明所述头孢地尼杂质b的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：

室温下，称取头孢地尼5g，加入300ml纯水，开启搅拌，逐渐滴入10％氨水直至刚好溶解，加入20ml浓度为30％双氧水，开启温度控制在30℃反应3h，反应完后用0.1m盐酸调ph至5，上400mlc18柱进行分离，3％乙腈水洗脱，流份冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质b，收率4.2％。

实施例4

本发明所述头孢地尼杂质b的制备方法的一种实施例，本实施例所述制备方法，包括以下步骤：

室温下，称取头孢地尼5g，加入10ml纯水，开启搅拌，逐渐滴入1％氨水直至刚好溶解，加入5ml浓度为10％双氧水，开启温度控制在10℃反应4h，反应完后用0.1m盐酸调ph至6，上400mlc18柱进行分离，2％乙腈水洗脱，流份冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质b，收率3.3％。

实施例1～4制备得到头孢地尼杂质b，通过ms/nmr结构鉴定，图谱见图3、图4和图5。制备所得得头孢地尼杂质b结构如下：

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。