本发明涉及制备方法，具体涉及吡啶硫脲衍生物及其制备方法和应用，属于医药化学领域。
背景技术：
阿帕鲁胺(apalutamide)是新一代非甾体雄激素受体(androgenreceptor，ar)拮抗剂，用于去势抵抗性前列腺癌的治疗，已经于2019年在中国上市。其中文化学名为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-n-甲基苯甲酰，其化学结构如下结构式所示：
目前合成阿帕鲁胺的方法主要有以下几种：
文献wo2007126765a2首先报道以化合物1为原料，与环丁酮、氰化钠缩合制得苯甲酰胺中间体d；以化合物3为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体c；最后两个中间体在微波促进下制得阿帕鲁胺。该路线需要在酸性条件下使用氰化钠以及硫光气，最后的环合反应采用微波，工业化生产较为困难。
专利wo2008119015改进了上述方法，将最后一步微波反应改成加热，顺利制得阿帕鲁胺。
专利cn104211683a用tmscn替代nacn，避免了剧毒试剂的使用，并在最后一步缩合反应中，采用中间体d、中间体3和硫光气一锅法合成阿帕鲁胺。
文献wo2018136001a1以4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(5)为原料，与1-氨基-环丁基甲酸缩合得到中间体6，经碘甲烷甲基化制得中间体7，最后与中间体4缩合得到阿帕鲁胺。
从上述阿帕鲁胺的合成路线中可以发现，中间体c(5-异硫氰酸酯基-3-三氟甲基-2-吡啶甲腈)是合成阿帕鲁胺的关键中间体，当前报道的方法均采用中间体3和硫光气反应制备，但是硫光气毒性大，给安全生产带隐患，因此急需寻找一种新的制备方法。
技术实现要素：
本发明所解决的技术问题是提供吡啶硫脲衍生物a和b，他们的制备方法，以及他们用于制备阿帕鲁胺及其中间体c的合成方法。
本发明中，以2-氰基-3-三氟甲基-5氨基吡啶(化合物3)为原料，与硫氰酸铵和芳香酰氯制得吡啶硫脲衍生物a，继续在碱性条件下水解得到化合物b，后者可以在酸性盐的作用下转化为化合物c，也可以在体系中加入邻氟苯甲酰胺中间体d，采用一锅法制得阿帕鲁胺。上述合成路线原料来源方便，试剂绿色环保，弃除了毒性试剂硫光气的使用，适合阿帕鲁胺的工业化生产。
所述化合物a和化合物b制备方法，以及转化成阿帕鲁胺及其中间体c的合成路线如下所示。
首先，本发明提供了吡啶硫脲衍生物a：
其中ar为r基取代的芳环，芳环包括但不限于苯基、吡啶基、萘基、呋喃基和噻吩基，r基取自氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、硝基、氰基等；
优选地，本发明提供的用于合成阿帕鲁胺的一系列新化合物a：
即a1,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-苯甲酰胺；
a2,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺；
a3,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酰胺；
a4,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
a5,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
a6,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-3-硝基苯甲酰胺；
a7,4-氯-n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺；
a8,a4，2-氯-n-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺；
a9,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-4-氟苯甲酰胺；
a10,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-2-氟苯甲酰胺；
a11,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-2,4-二氯-苯甲酰胺；
a12,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)3,5-二硝基-苯甲酰胺；
a13,n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-1-萘甲酰胺；
a14,n–((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)呋喃-2-甲酰胺，其化学结构式如下：
另一方面，本发明提供了上述新化合物(a1～a14)的制备方法，包括：以2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶为原料，与芳基甲酰氯及硫氰酸铵反应得到化合物(a1－a14)，其中ar为r基取代的芳环，包括但不限于苯基、吡啶基、萘基、呋喃基和噻吩基，r基取自氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、硝基、氰基等。反应式如下：
进一步地，所述新化合物a的合成方法中，所述反应溶剂为丙酮，乙腈，乙酸乙酯，thf，氯仿等，优选丙酮；反应温度选自30-120℃，优选50-70℃；反应时间为4-8小时。
其次，本发明提供了吡啶硫脲衍生物b及其制备方法：
衍生物b结构式如下：
化合物a在碱性条件下可以生成化合物b，1-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-硫脲，反应式如下所示：
再一方面，所述化合物b的合成方法中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或多种。
优选地，所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等。
优选地，所述溶剂选自甲醇；所述反应温度选自30-40℃。
优选地，所述反应温度为40℃。
所述反应时间为1-3小时，优选地，所述反应时间为1小时。
优选地，所述碱的摩尔浓度选自0.5-1.0mol/l，优选地，所述碱的摩尔浓度为1mol/l。
优选地，所述式a化合物与碱的摩尔比选自1:3-1:6。
本发明提供了从化合物b到阿帕鲁胺的新制备方法：化合物b在合适溶剂中，在酸性盐的催化作用下，与邻氟苯甲酰胺中间体d缩合制得阿帕鲁胺，反应式如下：
具体地，化合物b和邻氟苯甲酰胺中间体d在酸性盐的作用下，加热条件下制得阿帕鲁胺。
其中，优选地，酸性盐选自硫酸氢钠、草酸氢钠、亚硫酸氢钠、磷酸二氢钠、硫酸氢钾、草酸氢钾、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钾的一种或多种。
进一步优选，硫酸氢钾和硫酸氢钠。
优选地，溶剂选自氯苯、甲苯、二氯苯、二甲苯、dmf、dma、dmso、乙酸异丙酯的一种或多种，包括但不限于氯苯/dma、氯苯/dmf、dmso/乙酸异丙酯、氯苯/dmso的混合溶剂。
进一步优选，溶剂为氯苯/dma，反应温度选自80℃-160℃，优选温度为100-140℃。
再次，本发明提供了从化合物b制备化合物c(5-异硫氰酸酯基-3-三氟甲基-2-吡啶甲腈)的方法，以化合物b为原料，在合适的溶剂中，在酸性盐的作用下转化为化合物c，反应式如下：
所述酸性盐选自硫酸氢钠、草酸氢钠、亚硫酸氢钠、磷酸二氢钠、硫酸氢钾、草酸氢钾、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钾的一种或多种，优选地，酸性盐为硫酸氢钾或硫酸氢钠；溶剂选自氯苯、甲苯、二氯苯、二甲苯的一种或多种，以及氯苯/水、甲苯/水、二氯苯/水、二甲苯/水混合溶剂。优选地，溶剂为氯苯，氯苯/水(100:3～10)；所述反应温度选自100℃-160℃，优选地，反应温度为100-120℃；所述反应时间为4-8小时，优选地，所述反应时间为6小时。
本发明的优势：
本发明克服了目前阿帕鲁胺合成工艺的主要弊端，避免了柱层析等费时费力的操作，不需要使用硫光气等高毒性试剂，具有反应条件温和，后处理简单等优点，降低了生产成本，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也应视为本发明的保护范围内。
以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。
实施例1
化合物a的制备方法
将硫氰酸铵(40mmol)和50ml丙酮加入到两颈圆底烧瓶中，加入芳基酰氯(40mmol)，室温搅拌30min，然后升温至回流反应1-3小时，加入5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(30mmol)，回流4-8小时，倒入100ml水中，用碳酸氢钠调节ph至8.0，抽滤得淡黄色固体产物a，减压干燥后称重，测定收率。
实施例2
n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-苯甲酰胺(化合物a1)
将硫氰酸铵(40mmol)和50ml丙酮加入到两颈圆底烧瓶中，加入苯甲酰氯(40mmol)，室温搅拌10min，升温至回流反应1小时，然后加入5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(30mmol)的丙酮溶液，回流6小时后冷却至室温，倒入200ml水中，用碳酸氢钠调节ph至8.0，抽滤得淡黄色固体产物a1(7.05克，收率67％)。esi-ms:351.4[m+h]+，1hnmr(500m,cdcl3):δ13.4(s,1h),9.26(s,1h),9.18(d,1h),9.07(d,1h),7.93-7.91(m,2h),7.71-7.72(m,1h),7.58-7.62(m,2h)。
实施例3
n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物a2)
将硫氰酸铵(35mmol)和40ml丙酮加入到两颈圆底烧瓶中，加入对甲基苯甲酰氯(35mmol)，室温搅拌10min，升温至回流反应1小时，然后加入5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(30mmol)的丙酮溶液，回流6小时后冷却至室温，倒入200ml水中，用碳酸氢钠调节ph至8.0，抽滤得淡黄色固体产物a2(7.1克，收率65％)。esi-ms:365.3[m+h]+，1hnmr(500m,cdcl3):δ13.3(s,1h),9.24(s,1h),9.16(d,1h),9.05(d,1h),7.81(d,2h),7.50(d,2h),2.35(s,3h)。
实施例4
n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物a3)
将硫氰酸铵(45mmol)和50ml丙酮加入到两颈圆底烧瓶中，加入邻甲基苯甲酰氯(45mmol)，室温搅拌10min，升温至回流反应1小时，然后加入5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(30mmol)的丙酮溶液，回流6小时后冷却至室温，倒入100ml水中，用碳酸氢钠调节ph至8.0，抽滤得淡黄色固体产物a3(8.19克，收率75％)。esi-ms:365.3[m+h]+，1hnmr(500m,cdcl3):δ13.4(s,1h),9.24(s,1h),9.17(d,1h),9.06(d,1h),7.81-7.50(m,4h),2.45(s,3h)。
实施例5
n-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物a4)
将硫氰酸铵(40mmol)和50ml丙酮加入到两颈圆底烧瓶中，加入对甲氧基苯甲酰氯(40mmol)，室温搅拌10min，升温至回流反应1小时，然后加入5-氨基-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(35mmol)的丙酮溶液，回流6小时后冷却至室温，倒入100ml水中，用碳酸氢钠调节ph至8.0，得到黄色固体产物产物a4(9.05克，收率68％)。esi-ms:381.4[m+h]+，1hnmr(500m,cdcl3):δ13.1(s,1h),9.20(s,1h),9.12(d,1h),9.05(d,1h),7.83(d,2h),7.04(d,2h),3.85(s,3h)。
实施例6
化合物a5～a14的制备
操作同实施例2，采用不同的芳基酰氯替代苯甲酰氯，得到目标化合物a5-a14,经lc-mc确定其分子量。
实施例7
从a1制备化合物b
将化合物a1(20mmol)和50ml甲醇加入到圆底烧瓶中，然后加入1mnaoh甲醇溶液(80mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时，减压去除甲醇，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到黄色固体产物b(4.38克，收率89％)。esi-ms:247.2[m+h]+，1hnmr(500m,dmso-d6):δ10.62(s,1h),9.06(d,1h),9.00(d,1h),8.66(s,1h),7.81(s,h)。
实施例8
从化合物a4制备化合物b
将化合物a4(20mmol)和50ml甲醇加入到圆底烧瓶中，然后加入1mkoh甲醇溶液(80mmol)，升温至40℃，搅拌反应2小时，减压去除甲醇，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到黄色固体产物b(4.30克，收率87％)。
实施例9
从化合物a14制备化合物b
将化合物a14(20mmol)和20ml甲醇加入到圆底烧瓶中，然后加入naoh乙醇溶液(75mmol)，升温至45℃，搅拌反应1小时，减压去除乙醇，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到黄色固体产物b(4.48克，收率91％)。
实施例10
从化合物b制备化合物c
将化合物b，1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(10mmol)、khso4(15mmol)、1.0ml水和40ml氯苯加入到圆底烧瓶中，升温至回流反应6小时，冷却至室温，加入20ml正己烷，然后抽滤得有机层，浓缩溶剂，柱层析得到淡黄色油状物c(1.84g，收率80％)。esi-ms:230.1[m+h]+；1hnmr(500m,dmso-d6):δ8.74(d,1h),7.95(d,1h)。
实施例11
从化合物b制备化合物c
将化合物b，1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(40mmol)、nahso4(60mmol)、10ml水和250ml氯苯加入反应瓶中，回流反应6小时，冷却，加入100ml石油醚，抽滤除去固体，有机层浓缩后柱层析，得到淡黄色油状物c(7.23克，收率79％)。
实施例12
从化合物b制备化合物c
将1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(100mmol)、nahso4(450mmol)、和250ml二甲苯加入到圆底烧瓶中，回流反应6小时，冷却至室温，加入300ml石油醚，抽滤除去固体，有机层浓缩后得到淡黄色油状物c(19.2克，收率84％)。
实施例13
从化合物b制备阿帕鲁胺
将1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(60mmol)、khso4(80mmol)、2.5ml水和60ml氯苯加入到圆底烧瓶中，回流反应6小时，降温至60℃，加入4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(40mmol)和60mldma，继续维持该温度反应48小时，冷却至室温，加入50ml水和120ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到固体用异丙醇重结晶，得到白色固体阿帕鲁胺(14.34克，收率75％)。esi-ms:478.1[m+h]+，1hnmr(500m,dmso-d6):δ9.23(d,1h),8.76(d,1h),8.48(d,1h)),7.86(t,1h),7.49(dd,1h),7.40(dd,1h)),2.82(d,3h),2.70-2.63(m,2h),2.54-2.46(m,4h)。
实施例14
从化合物b制备阿帕鲁胺
1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(40mmol)、kh2po4(50mmol)、2.0ml水和40ml氯苯加入到圆底烧瓶中，升温至回流，反应4小时，降至80℃，加入4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(20mmol)和40mldmf，继续反应36小时，冷却至室温，加入40ml水和60ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经异丙醇重结晶得到白色固体(7.88克，收率82％)。
实施例15
从化合物b制备阿帕鲁胺
将1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(40mmol)、4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(25mmol)、khso4(50mmol)、1.5ml水、40ml氯苯和40mldma加入到圆底烧瓶中，升温至80℃，反应48小时，冷却至室温，加入40ml水和60ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到固体用异丙醇重结晶，得到白色固体阿帕鲁胺(6.56克，收率55％)。
实施例16
从化合物b制备阿帕鲁胺
将1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(40mmol)、khso4(50mmol)、1.5ml水和40ml氯苯加入到圆底烧瓶中，回流反应6小时，降温至80℃，加入4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(20mmol)和20mldmso/20ml乙酸异丙酯，继续维持该温度反应48小时，冷却至室温，加入40ml水和60ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到固体用异丙醇重结晶，得到白色固体阿帕鲁胺(6.2克，收率65％)。
实施例17
从化合物b制备阿帕鲁胺
将1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(40mmol)、khso4(60mmol)、1.5ml水和40ml氯苯加入到圆底烧瓶中，回流反应6小时，降温至60℃，加入4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(30mmol)和20mldmso/20ml乙酸异丙酯，继续维持该温度反应48小时，冷却至室温，加入40ml水和60ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到固体用异丙醇重结晶，得到白色固体阿帕鲁胺(9.3克，收率64％)。
实施例18
从化合物b制备阿帕鲁胺
将1-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫脲(50mmol)、khso4(60mmol)、1.5ml水和40ml氯苯加入到圆底烧瓶中，回流反应6小时，降温至80℃，加入4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(30mmol)和40mldmf，继续维持该温度反应36小时，冷却至室温，加入40ml水和60ml乙酸乙酯，分出有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到固体用异丙醇重结晶，得到白色固体阿帕鲁胺(9.73克，收率68％)。