一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法与流程

本发明涉及医药化合物及有机化学合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体化合物及制备方法。

背景技术：

阿维巴坦钠，化学名称：[(1r,2s,5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸-钠盐。其属于二氮杂双环辛酮化合物，具有两个手性中心，与经典得β-内酰胺酶抑制剂有很大得不同，阿维巴坦钠的结构具有可逆恢复的特性，具有长效抑酶作用，是一种非β-内酰胺类抑制剂。阿维巴坦钠与头孢他啶的固体配比复方制剂，于2015年被美国fda批准上市，用于成人的复杂性腹腔感染及复杂性尿路感染的治疗。

目前，针对阿维巴坦钠主要的制备方法是阿斯利康所申请的专利cn103649051a所公开的合成路线。其制备方法如下所示：

该路线保护了以四丁基乙酸铵为铵化试剂与磺酸结合，然后进行钠盐交换的合成工艺方法。但是该季铵盐中间体的纯度不高，对后续产品质量有一定的影响。该路线原料价格较贵，部分中间体的稳定性不好，后处理繁琐，同时该路线使用高沸点得乙酸正丁酯洗涤以及具有毒性得4-甲基-2-戊酮，不易将该试剂除去，影响后续产品质量。因此，该路线不利于工业放大生产。

技术实现要素：

为了解决现有技术的不足，本发明公开了磺酸季铵盐中间体的合成方法，并利用该中间体合成阿维巴坦钠，该工艺操作简单、原料易得、成本较低、产品纯度较高，有利于工业放大生产。具体合成工艺如下：

该发明的技术方案如下：

(1)(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水中，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化；

(2)洗涤一次，(2s,5r)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与季铵盐反应；

(3)反应结束后，萃取，旋蒸，析晶，抽滤并干燥得磺酸季铵盐中间体化合物式(ⅰ)；

本发明阿维巴坦中间体的合成方法首先以(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺为原料，将其溶于异丙醇和水的混合溶剂中，在钯碳作为催化剂条件下，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化。反应完全后，利用乙酸乙酯洗涤一次，先加入60％的季铵盐并在40℃条件下反应2h，反应完全后，用二氯甲烷萃取产物；然后加入部分水和异丙醇，再加入剩余40％的季铵盐继续在40℃条件下反应2h，反应完全后，用二氯甲烷萃取。将萃取液合并浓缩，然后加乙醇和乙酸乙酯(3：1)溶剂5℃条件下析晶，抽滤并干燥得磺酸季铵盐中间体化合物式(ⅰ)。

利用本发明所述的中间体合成得阿维巴坦钠的方法，将得到得磺酸季铵盐中间体溶于乙醇或乙腈中，加入异辛酸钠的乙醇或乙腈溶液，析出白色固体过滤干燥得阿维巴坦钠，所得阿维巴坦钠经过乙醇洗涤纯度达到99.5％。

上述步骤(1)中，催化剂为钯碳，优选含量为10％的钯碳；反应温度为20-35℃，；反应时间为1-8h；

上述步骤(1)中，(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水混合溶液中，醇溶剂选自于甲醇、乙醇和异丙醇，优选异丙醇，异丙醇和水的比例为1：1；

上述步骤(2)中，季铵盐为1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵、1，1-二丁基环六亚甲基溴化铵；

上述步骤(2)中，季铵盐与(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺投料比为1.2-1.5：1；反应温度为30℃-45℃，反应时间为1-5h。

上述步骤(3)中，析晶溶剂选自乙醇-乙酸乙酯，甲醇-乙酸乙酯，乙醇-甲基叔丁基醚，丙酮-乙酸乙酯，乙腈-乙酸乙酯，其比例为2：1-4：1，优选3：1；析晶温度为0-5℃。

相比于现有技术，本发明工艺操作简单、原料易得、成本较低、产品纯度较高，钠盐交换所得阿维巴坦钠易于纯化得到较高纯度的终产品，因此该工艺有利于工业放大生产。

说明书附图

图1为磺酸季铵盐的氢谱图

图2为磺酸季铵盐的碳谱图

具体实施方式：

下面结合说明书附图对本发明内容进行进一步的阐述及说明。

实施例1

将(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,18.2mmol)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌的条件下通入氢气，室温条件下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯(25ml)洗涤一次滤液，然后加入1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(7g，1.2eq)，保持在40℃条件下反应2h。用二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相旋蒸，然后加入乙醇和乙酸乙酯(3:1)溶剂5℃条件下析晶，过滤、洗涤并干燥得5.8g阿维巴坦中间体化合物(该步收率为63％)。

称取磺酸季铵盐5g溶解于乙醇(25ml)中，将异辛酸钠(3.3g，2eq)的乙醇溶液滴加到季铵盐的乙醇溶液中，反应析出白色固体，过滤并干燥得2.4g阿维巴坦钠(收率87％)。

实施例2

将(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌的条件下通入氢气，30℃条件下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯洗涤一次滤液，然后加入80％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(5.6g)，保持40℃条件反应2h。用二氯甲烷(25ml×2)萃取，然后再将剩余20％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(1.4g)加入并在40℃条件下进行反应2h,用二氯甲烷萃取(25ml×2)，合并有机相并旋蒸，加入乙醇和乙酸乙酯溶剂5℃条件下析晶，过滤、洗涤并干燥得5.56g阿维巴坦中间体化合物(收率60％)。称取季铵盐5g并溶解于乙醇(25ml)中，将异辛酸钠(3.3g，2eq)的乙醇溶液滴加到磺酸季铵盐的乙醇溶液中，析出白色固体过滤并干燥得2.5g阿维巴坦钠(收率88％)。

实施例3

将(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌条件下通入氢气，30℃条件下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯洗涤一次滤液，然后加入1，1-二丁基环六亚甲基溴化铵(8.7g，1.5eq)，保持40℃条件下反应2h。用二氯甲烷(25ml×2)萃取，合并有机相旋蒸，加入乙醇和乙酸乙酯溶剂5℃条件下析晶，然后过滤、洗涤并干燥得5.67g阿维巴坦中间体化合物(收率62％)。

称取季铵盐5g并溶解于乙醇(25ml)中，将异辛酸钠(3.3g，2eq)的乙醇溶液滴加到磺酸季铵盐的乙醇溶液中，析出白色固体过滤并干燥得2.43g阿维巴坦钠(收率86％)。

实施例4

将(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌条件下通入氢气，30℃下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯洗涤一次滤液，然后加入60％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(4.2g)并保持40℃条件反应2h，用二氯甲烷(25ml×2)萃取；再加入水(12ml)和异丙醇(12ml)，加入剩余40％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(2.8g)并保持40℃条件反应2h，用二氯甲烷(25ml×2)萃取。合并有机相旋蒸，加入乙醇和乙酸乙酯溶剂5℃条件下析晶，然后过滤、洗涤并干燥得阿维巴坦中间体化合物(6.3g)(收率68％)。

称取磺酸季铵盐5g并溶解于乙醇(25ml)中，将异辛酸钠(3.3g，2eq)的乙醇溶液滴加到磺酸季铵盐的乙醇溶液中，析出白色固体过滤并干燥得2.5g阿维巴坦钠(收率88％)。

实施例5

将(2s,5r)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(5g,)、钯碳(125mg,10％钯)、三氧化硫三甲胺复合物(2.78g,1.12eq)、三乙胺(0.5ml，0.2eq)、异丙醇(25ml)和水(25ml)依次加入100ml反应瓶中，在搅拌条件下通入氢气，30℃条件下反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用25ml乙酸乙酯洗涤一次滤液，然后加入60％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(4.2g)并保持40℃条件反应2h，用二氯甲烷(25ml×2)萃取；再加入水(12ml)和异丙醇(12ml)，加入剩余40％的1，1-二戊基环六亚甲基溴化铵(2.8g)并保持40℃条件反应2h，用二氯甲烷(25ml×2)萃取。合并有机相旋蒸，加入乙醇(30ml)溶解，然后滴加异辛酸钠(3.3g，2eq)的乙醇溶液，析出白色固体过滤并干燥得3.17g阿维巴坦钠(两步收率61％)。