一种琥珀酰胺衍生物的制备方法与流程

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种琥珀酰胺衍生物的制备方法。

背景技术：

琥珀酸曲格列汀杂质n1，n4-二((r)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺是琥珀酰胺衍生物的一种。琥珀酸曲格列汀(trelagliptinsuccinate)是一种二肽基肽酶ⅳ(dpp-4)抑制剂；dpp-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制dpp-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素的分泌，从而控制血糖水平。所以琥珀酸曲格列汀可以通过选择性、持续性的抑制dpp-4从而控制血糖水平。在现有的制备技术中，使用大量溶剂，反应时间长，柱层析纯化，纯化方法繁琐，且收率极低。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，旨在提高获取的琥珀酰胺衍生物的收率和纯度。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，包括：

在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，并加入丁二酸、第一反应物；

低温下向所述溶剂中分批加入第二反应物，反应至无原料；

待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂；

待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为n1，n4-二((r)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：

在一个实施例中，所述第一反应物包括三乙胺或n,n-二异丙基乙基胺。

在一个实施例中，当所述第一反应物为三乙胺时，所述第二反应物为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐。

在一个实施例中，当所述第一反应物为n,n-二异丙基乙基胺时，所述第二反应物为o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸。

在一个实施例中，所述在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，加入丁二酸、第一反应物步骤中，所述溶剂的体积与所述曲格列汀的质量比为4-40ml/g。

在一个实施例中，所述低温下分批加入第二反应物，反应至无原料步骤中，所述低温为5～10℃。

在一个实施例中，所述待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂步骤包括：

待所述第二反应物反应完全后，加入纯化水，以进行淬灭反应；

淬灭反应后将反应液转移，并通过减压浓缩回收所述溶剂。

在一个实施例中，待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物步骤中包括：

待所述溶剂浓缩结束后，加入乙醇，并搅拌析晶，以获得固体，其中所述乙醇的体积与所述曲格列汀的质量比为5-20ml/g，析晶温度为0～30℃；

采用乙醇对所述固体进行洗涤，获得所述目标化合物。

第二方面，本发明提供了一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，包括：

在低温条件下，将丁二酸置于溶剂溶液中；

将第三反应物加入所述溶剂溶液中，反应至无原料，以获得反应液；

将配制有曲格列汀的溶剂溶液加入所述反应液；

反应结束后，浓缩回收溶剂；

待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为n1，n4-二((r)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：

在一个实施例中，所述溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。

在一个实施例中，所述第三反应物包括草酰氯或者二氯亚砜。

在一个实施例中，所述将第三反应物加入所述溶剂溶液中，反应至无原料，以获得反应液步骤中，反应至无原料后，浓缩除去过量的第三反应物。

在一个实施例中，所述将配制有曲格列汀的溶剂溶液加入所述反应液步骤中，反应温度为5-10℃。

在一个实施例中，所述待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物步骤包括：

待所述溶剂浓缩结束后，加入乙醇，并搅拌析晶，以获得固体，其中所述乙醇的体积与所述曲格列汀的质量比为5-20ml/g，析晶温度为0～30℃；

采用乙醇对所述固体进行洗涤，获得所述目标化合物。

本发明提供的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其溶剂体系简单，溶剂可回收套用，反应速率快，纯化方法简单，收率高。并且该制备方法具有工艺简单，利于操作，产品纯度高的特点，对提高生产效率具有重要意义。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的终产物的液相质谱谱图；

图2为本发明实施例1制得的终产物的高效液相色谱谱图；

图3为本发明实施例1制得的核磁共振氢谱谱图。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

一方面，本发明实施例提供了一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，包括：

步骤s11，在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，并加入丁二酸、第一反应物；

步骤s12，低温下向所述溶剂中分批加入第二反应物，反应至无原料；

步骤s13，待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂；

步骤s14，待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为n1，n4-二((r)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：

进一步地，在步骤s11中，所述第一反应物包括三乙胺或n,n-二异丙基乙基胺；所述溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，优选为二氯甲烷；所述溶剂的体积与所述曲格列汀的质量比为4-40ml/g，例如可以为4ml/g、6ml/g、8ml/g、12ml/g、16ml/g、20ml/g、28ml/g、32ml/g、40ml/g等，优选为10-30ml/g。

进一步地，在步骤s12中，所述低温为5～10℃，例如可以为5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃等，这个温度范围可以避免高温度下加入反应物会增加副反应发生几率，使得产品纯度降低的问题。

当所述第一反应物为三乙胺时，所述第二反应物为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐；当所述第一反应物为n,n-二异丙基乙基胺时，所述第二反应物为o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸。

进一步地，步骤s13包括：待所述第二反应物反应完全后，加入纯化水，以进行淬灭反应；

淬灭反应后将反应液转移，并通过减压浓缩回收所述溶剂。

进一步地，步骤s14包括：待所述溶剂浓缩结束后，加入乙醇，并搅拌析晶，以获得固体，其中所述乙醇的体积与所述曲格列汀的质量比为5-20ml/g，例如可以为5ml/g、6ml/g、7ml/g、8ml/g、9ml/g、10ml/g、15ml/g、20ml/g等，优选为5-10ml/g，析晶温度为0～30℃，例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等，优选为25～30℃，这个温度范围下可以避免高温度析晶，产品收率降低的问题；

采用乙醇对所述固体进行洗涤，获得所述目标化合物。

另一方面，本发明提供了一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，包括：

步骤s21，在低温条件下，将丁二酸置于溶剂溶液中；

步骤s22，将第三反应物加入所述溶剂溶液中，反应至无原料，以获得反应液；

步骤s23，将配制有曲格列汀的溶剂溶液加入所述反应液；

步骤s24，反应结束后，浓缩回收溶剂；

步骤s25，待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为n1，n4-二((r)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：

进一步地，在步骤s21中，所述溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，优选为二氯甲烷；所述第三反应物包括草酰氯或者二氯亚砜。

进一步地，在步骤s22中，反应至无原料后，浓缩除去过量的第三反应物。

进一步地，在步骤s23中，反应温度为5-10℃，例如可以为5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃等，这个温度范围下，可以避免高温度加入反应物会增加副反应发生几率，使得产品纯度降低的问题。

进一步地，步骤s24包括：待所述第二反应物反应完全后，加入纯化水，以进行淬灭反应；淬灭反应后将反应液转移，并通过减压浓缩回收所述溶剂。

进一步地，步骤s25包括：待所述溶剂浓缩结束后，加入乙醇，并搅拌析晶，以获得固体，其中所述乙醇的体积与所述曲格列汀的质量比为5-20ml/g，例如可以为5ml/g、6ml/g、7ml/g、8ml/g、9ml/g、10ml/g、15ml/g、20ml/g等，优选为5-10ml/g，析晶温度为0～30℃，例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等，优选为25～30℃，这个温度范围下可以避免高温度析晶，产品收率降低的问题；

采用乙醇对所述固体进行洗涤，获得所述目标化合物。

本发明提供的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其溶剂体系简单，溶剂可回收套用，反应速率快，纯化方法简单，收率高。并且该制备方法具有工艺简单，利于操作，产品纯度高的特点，对提高生产效率具有重要意义。

应当理解的是，琥珀酰胺衍生物可以包括琥珀酸曲格列汀杂质，还可以包括其他类型的化合物，此处不做限制。

本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

实施例1

步骤s301:在250ml三的口瓶中，加入100ml二氯甲烷，开启搅拌，然后依次加入曲格列汀(10.00g，27.98mmol)、三乙胺(7.13g，70.50mmol)、丁二酸(1.65g，13.99mmol)，搅拌溶清；

步骤s302:冰水浴降温至0-5℃后，分三批加入o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸(10.64g，27.98mmol)，然后升至室温反应；

步骤s303:反应结束后，加入1ml纯化水，以进行淬灭反应，淬灭反应后，将反应液转移至单口平中，在30℃下，减压浓缩二氯甲烷；

步骤s304:向浓缩物中加入乙醇70ml，在温度为20℃的条件下，开启搅拌，抽滤固体，然后用10ml乙醇洗涤所述固体，烘干得目标产物，其收率为83.7％。

路线图如下：

目标化合物的纯度检测方式为：质谱仪型号为lcms-it-tof，210nm为检测波长，柱温为30℃，洗脱液组成为乙腈/水，在80/20等度洗脱和流速为1.0ml/min下进行高效液相分析，得如图1所示的高效液相色谱图。

电喷雾质谱，如图2所示：esi-msm/z797.34[m+h]+，理论上n1，n4-二((r)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺分子式：c40h42f2n10o6，分子量：796.84。

核磁共振氢谱图如图3所示，具体化学位移见下：

1h-nmr(400mhz，dmso)δ7.947ppm-7.919ppm(m,2h),7.815-7.800(d,2h),7.342-7.305(m,2h),7.192-7.173(m,2h),5.338(s,2h),5.192-5.102(t,4h),3.687(s,2h),3.086-3.047(s,8h),2.941-2.918(m,2h),2.69(m,2h),2.256-2.155(m,4h),1.747-1.729(m,4h),1.324(m,2h)。

实施例2

步骤s401:在50ml三的口瓶中，加入10ml二氯甲烷，开启搅拌，依次加入曲格列汀(1.00g，2.8mmol)、三乙胺(0.71g，7.1mmol)、丁二酸(0.17g，1.4mmol)，搅拌溶清；

步骤s402:冰水浴降温至0-5℃后，分两批加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.91g，2.81mmol)，然后升至室温反应；

步骤s403:反应结束后，加入0.5ml纯化水，以进行淬灭反应，淬灭反应后，将反应液转移至单口平中，在30℃下，减压浓缩二氯甲烷；

步骤s404:向浓缩物中加入乙醇5ml，在温度为20℃的条件下，开启搅拌，抽滤固体，然后用5ml乙醇洗涤所述固体，烘干得目标产物，其收率为92.1％。

路线图如下：

实施例3

步骤s501:在50ml三的口瓶中，将丁二酸(0.5g，4.23mmol)置于10ml二氯甲烷中，冰水浴降温至0-5℃；

步骤s502:在温度为0-5℃的条件下，滴加二氯亚砜(0.76g，6.35mmol)，反应至无原料，减压浓缩除去过量的二氯亚砜，浓缩结束后加入二氯甲烷10ml，开启搅拌，降温至0-5℃，得到反应液；

步骤s503:将曲格列汀(1.5g，8.46mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，在0-5℃下，滴加至上述反应液中，反应温度控制在0-10℃；

步骤s504:反应结束后，加入0.5ml纯化水，以进行淬灭反应，淬灭反应后，将反应液转移至单口平中，在30℃下，减压浓缩二氯甲烷。

步骤s505:向浓缩物中加入乙醇5ml，在温度为25℃的条件下，开启搅拌，抽滤固体，然后用5ml乙醇洗涤所述固体，烘干得目标产物，其收率为89.3％。

路线图如下：

参比例：

在碱性条件下，丁二酸和缩合剂发生反应，生成一活性中间体，然后此活性中间体再与琥珀酸曲格列汀发生反应，制得琥珀酰胺衍生物，其分子结构式为：

依据参考文献提供的制备方法，使用大量溶剂n,n-二甲基甲酰胺，35℃反应，室温搅拌过夜，反应时间长，柱层析纯化，纯化方法繁琐，且收率极低，只有17.85％，本发明提供的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其溶剂体系简单，溶剂可回收套用，反应速率快，纯化方法简单，收率高。并且该制备方法具有工艺简单，利于操作，产品纯度高的特点，对提高生产效率具有重要意义。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。