本发明涉及一种多卤代甲基吡唑甲酸酯的制备方法。
背景技术：
：21世纪以来，含氟吡唑甲酰胺类化合物在医药、农药中的应用引起了十分广泛的关注，并且研究发现，二氟代甲基取代基的吡唑甲酰胺类化合物比三氟代甲基取代基更能显著地提高有机化合物的生物活性，从而吸引许多农药研发人员对这一新兴领域展开广泛而深入的探索研究。在该类化合物的化学合成中，多卤代甲基吡唑甲酸酯是合成吡唑萘菌胺等酰胺类低毒高效杀菌剂的重要中间体。随着含氟吡唑甲酰胺类杀菌剂的广泛使用，对多卤代甲基吡唑甲酸酯的需求势必显著增加，其含量和收率直接影响到吡唑萘菌胺等多氟吡唑甲酰胺类杀菌剂的生产成本和产品质量。目前文献报道的合成多卤代甲基吡唑甲酸酯的方法较多，但大都存在原料成本高、工艺条件苛刻等缺陷。以3-二氟甲基1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯为例，目前有报道的方法主要有以下四种。1、以二氟乙酸乙酯、丙炔酸乙酯、甲基肼为原料合成3-二氟甲基-1甲基-1h-吡唑4-羧酸乙酯的方法，不仅成本高，关键步骤二氟乙酰肼与丙炔酸乙酯的反应需高温，对于反应设备、相关配套设施及人员有更高的要求，而且丙炔酸乙酯对体系含水率要求非常严格，同时该合成方法暂无收率报道，不适合工业化生产。2、以二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐、甲胺、氯胺为原料四步反应合成3-二氟甲基-1甲基-1h-吡唑4-羧酸乙酯的方法，原子经济性差，虽然无异构体产生，但该方法需使用氢化钠，对反应体系的含水率要求严格，且二氟乙酰乙酸乙酯的价格昂贵(60万/吨)。3、以二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、乙酸酐、甲基肼为原料合成3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的方法，虽然在收率上有一定的优势，但是该方法反应过程中存在异构体，大大增加了后处理的工艺步骤及相应成本，同时二氟乙酰乙酸乙酯的价格非常昂贵(60万/吨)。4、以二氟乙酰氟与3-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，再与甲基肼合环，最后皂化得3-三氟甲基-1h-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(cn101977889)，工艺最为简洁，但成环时存在异构体，需要分离提纯，不仅增加了后处理的工艺步骤也增加了相应的成本，同时还会脱去二甲胺，形成难处理的氨氮废弃物。反应路线如下：因此，需要开发出更具备工业化价值的合成路线，以降低生产成本，优化工艺路线，提高目标产物得率，为实现工业化生产提供出路。技术实现要素：为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种多卤代甲基吡唑甲酸酯的制备方法，工艺安全易控、合成条件温和、目标产物收率高，具备工业化价值。为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种多卤代甲基吡唑甲酸酯的制备方法，在有机溶剂中，以化学结构式为i的化合物以及甲酰基乙酸酯钠盐为原料，在季铵盐类催化剂作用下，低温反应0.5～4h，然后再加入取代肼进行环合反应0.5～4h，生成式ii所示的多卤代甲基吡唑甲酸酯；其中，式i中r1、r2、r3、x同时为f；或r1、r2、r3、x同时为cl；或r1、r2、x同时为f，r3为h；或r1、r2、x同时为cl，r3为h；式ii中r4为甲基或乙基，r5为h或甲基或乙基。反应完全后，反应液加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到目标产物。于本发明一实施例中，所述的化合物i与甲酰基乙酸酯钠盐的物质的量比为1:0.8-2。于本发明一实施例中，所述有机溶剂与甲酰基乙酸酯钠盐的质量比优选为1～10:1。于本发明一实施例中，所述季铵盐类催化剂/甲酰基乙酸酯钠盐为0.5-2wt％。于本发明一实施例中，所述甲酰基乙酸酯钠盐为甲酰基乙酸乙酯钠盐或甲酰基乙酸甲酯钠盐。于本发明一实施例中，所述取代肼为水合肼或甲基肼或乙基肼。于本发明一实施例中，所述季铵盐类催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种。于本发明一实施例中，所述的低温反应温度优选-30℃～0℃，所述的环合反应温度为-30℃～0℃。于本发明一实施例中，所述的低温反应温度优选-10℃，所述的环合反应温度为-10℃～0℃，所述低温反应时间为1h，环合反应时间为1h。于本发明一实施例中，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯或二氯甲烷。本技术方案具有以下有益效果：1)反应步骤简单，避免了高温等苛刻的工艺条件，反应条件温和，且无需严格控制水分、工艺安全可控，极容易工业化生产；2)原子经济性高，不仅最大限度地利用反应原料，最大限度地节约资源；同时最大限度地减少了废物排放，因而最大限度地减少了环境污染，从源头上消除了由化学反应副产物引起的污染；3)反应路线定位效应强，环合过程中无异构现象；4)避免使用n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯等含氨基类原料，大大降低了成本，减少了氨氮污染物的排放。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步描述。本发明创新性地采用甲酰基乙酸酯钠盐为原料的工艺路线，使得环合选择性达到100％，得到最佳条件下93％的高收率，且反应条件温和，操作简易，是有望实现适合多卤代甲基吡唑甲酸酯商业化大生产的优异工艺路线。具体化学反应式如下：其中，式i中r1、r2、r3、x同时为f；或r1、r2、r3、x同时为cl；或r1、r2、x同时为f，r3为h；或r1、r2、x同时为cl，r3为h，甲酰基乙酸酯钠盐中r4为甲基或乙基，取代肼中r5为h或甲基或乙基。对比例1常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g和甲苯68.64g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g(r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。实施例1常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、甲苯68.64g和不同催化剂，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g(r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。对比例1和实施例2所选用催化剂以及其相应的目标产物收率如表1所示：表1催化剂选择性目标产物收率(％)无100％40.5十四烷基三甲基氯化铵100％78.4十二烷基三甲基氯化铵100％89.3三辛基甲基氯化铵100％90.3四丁基硫酸氢铵100％70.5四丁基氯化铵100％93.0四丁基溴化铵100％89.5苄基三乙基氯化铵100％79.3实施例2常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、甲苯68.64g和不同用量的四丁基氯化铵，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g(r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。本实施例中催化剂用量与相应的目标产物收率如表2所示。表2催化剂用量目标产物收率(％)0.5％88.41％93.01.5％92.32％92.5实施例3常温下在反应瓶中加入不同质量甲酰基乙酸乙酯钠盐、2倍甲酰基乙酸乙酯钠盐质量的甲苯和1％甲酰基乙酸乙酯钠盐质量的四丁基氯化铵，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。本实施例中各反应物用量与相应的目标产物收率如表3所示。表3实施例4常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、甲苯68.64g和四丁基氯化铵0.34g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应0.5-4h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g，搅拌反应0.5-4h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。本实施例中反应时间与相应的目标产物收率如表4所示。表4实施例5常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、甲苯68.64g和四丁基氯化铵0.34g，搅拌冷却至低温-30℃～0℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至-30℃～0℃，保持温度加入甲基肼9.2g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。本实施例中反应时间与相应的目标产物收率如表5所示。表5低温反应温度(℃)环合反应温度(℃)目标产物收率(％)-30082.9-20089.3-10093.00087.2-10-1084.3-10-2078.5-10-3070.0实施例6常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、68.64g不同有机溶剂和四丁基氯化铵0.34g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。本实施例中采用二甲苯和二氯甲烷为有机溶剂的目标产物收率如表6所示。表6有机溶剂目标产物收率(％)二甲苯90.3二氯甲烷89.3实施例7常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、不同质量比甲苯和四丁基氯化铵0.34g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)。本实施例中甲苯与化合物i之间的质量比不同时其相应的目标产物收率如表7所示。表7甲苯/化合物i目标产物收率(％)1078.4881.3690.3491.4293.0189.5实施例8常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、甲苯68.64g和四丁基氯化铵0.34g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氯乙酰氯29.47g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为cl,r3为h，r4为乙基，r5为甲基)48.51g，收率为93.0％。实施例9常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸甲酯钠盐30.83g、甲苯61.66g和四丁基氯化铵0.31g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将二氟乙酰氟19.6g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入甲基肼9.2g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2为f,r3为h，r4为甲基，r5为甲基)37.88g，收率为90.6％。实施例10常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、甲苯68.64g和四丁基氯化铵0.34g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将三氟乙酰氟23.2g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入水合肼10g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2和r3为f，r4为乙基，r5为h)41.94g，收率为91.6％。实施例11常温下在反应瓶中加入甲酰基乙酸乙酯钠盐34.32g、甲苯68.64g和四丁基氯化铵0.34g，搅拌冷却至低温-10℃，保持温度将三氯乙酰氯36.35g缓慢滴加至反应瓶中，搅拌反应1h，自然升温至0℃，保持温度加入水合肼10g，搅拌反应1h，加水静置分层，有机相脱溶，正己烷重结晶后得到式ii所示化合物(其中r1、r2和r3为cl，r4为乙基，r5为h)51.1g，收率为90.2％。本发明提供了一种成本低、工艺合理、操作简便、原子经济性高、三废排放量少的多卤代甲基吡唑甲酸酯的制备方法，具有优异的工业化价值。上述具体实施例只是用来解释说明本发明，而并非是对本发明进行限制，在本发明构思和权利要求保护范围内对本发明做出的任何不付出创造性劳动的改变和替换，皆落入本发明专利的保护范围。当前第1页12