氯唑西林钠的制备工艺的制作方法

本公开涉及一种医药领域中的药品，尤其是涉及一种氯唑西林钠的制备工艺。

背景技术：

氯唑西林钠(cloxacillinsodium)，又叫邻氯青霉素钠，化学名为：(2s,5r,6r)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2-氯苯基)-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐；分子式：c19h17cln3nao5s；分子量：457.87；其结构式如式i所示：

氯唑西林钠白色粉末或结晶性粉末；微臭，味苦，有引湿性。极易溶解于水、易溶于乙醇，几不溶于乙酸乙酯。

氯唑西林钠为耐酸和耐酶的异恶唑类抗生素，具有较强的抗菌活性，其可以抑制细胞壁的合成，口服吸收率高，与蛋白结合率高达98％。本品为半合成青霉素，具有耐酸、耐青霉素酶的特点，对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性，对葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)产酶株的抗菌活性较苯唑西林强，但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用较青霉素为弱，对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。

在临床上适用于产青霉素酶葡萄球菌感染，包括败血症、心内膜炎、肺炎和皮肤、软组织感染等。也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。

氯唑西林钠针剂肌内注射氯唑西林0.5g，血药峰浓度(cmax)0.5小时达到，为15mg/l。3小时静脉滴注氯唑西林0.75g，滴注结束即刻和3小时后血药浓度分别为15mg/l和0.6mg/l。本品血清蛋白结合率为94％，能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、脓液和关节腔积液中，在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿，但难以透过正常的血-脑脊液屏障。氯唑西林血消除半衰期(t1/2)为0.5～1.1小时，主要通过肾小球滤过和肾小管分泌，自尿中排出，静脉滴注本品后，约62％自尿排出，约6％自胆汁排出，少量在肝脏代谢。

申请号为cn201010603242.1的发明涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法，将浓度为0.1-0.2g/ml的氯唑西林酸溶液在5-25℃温度下，搅拌加入浓度为0.03g/ml-0.2g/ml的异辛酸钠-醇类溶液，进行反应结晶，反应过程终点的ph值在5.5-7.5；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯唑西林钠产品。

在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到氯唑西林钠，一方面成本较高，粗品吸湿严重，给生产、包装、贮藏带来极大不便；一方面稳定性较差，杂质较多。

发明人经过大量的试验，意外得到了一种氯唑西林钠化合物，纯度高，总杂质含量低；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；制得的注射剂稳定性好。

技术实现要素：

本公开的目的在于提供一种新的氯唑西林钠的制备工艺，从而能够有效地提高氯唑西林钠的产品品质和稳定性，降低杂质含量，减小生产成本，缩短生产周期。

为了解决上述技术问题中的至少一个，本公开提供了一种氯唑西林钠的制备工艺，包括以下步骤：

(1)将6-氨基青霉烷酸溶于纯化水中，滴加10％的氢氧化钠，生成6-氨基青霉烷酸钠；

(2)在有机溶剂中加入邻氯酰氯，搅拌至完全溶解；

(3)将(1)与(2)混合在一起，滴加稀硫酸溶液调节ph值2.8-3.2之间，搅拌使其发生缩合反应；

(4)向(3)中加入有机溶剂，并滴加稀硫酸溶液酸化，调节ph值2.0-2.5，静置30分钟；

(5)在有机溶剂的存在下，向(4)中加入成盐剂异辛酸钠；

(6)搅拌结晶，过滤得到氯唑西林钠晶体。

进一步地，6-氨基青霉烷酸和邻氯酰氯的质量比为1:1.2-1.5。

进一步地，6-氨基青霉烷酸与异辛酸钠的质量比为1:1.0-1.5。

进一步地，所述稀硫酸溶液的浓度为10％-70％。

进一步地，所述有机溶剂选自下组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、戊烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈及其混合物。

进一步地，所述有机溶剂优选地选自下组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯及其混合物。

进一步地，在步骤(1)中，反应温度为15-17℃。

进一步地，在步骤(2)中，控制温度为36-38℃。

进一步地，在步骤(3)中，反应温度为24-28℃，反应时间90±10分钟。

进一步地，在步骤(5)中，控制温度为35-40℃。

进一步地，在步骤(6)中，控温0-5℃搅拌2-6h，过滤，用有机溶剂洗涤两次，40-60℃真空干燥得到氯唑西林钠晶体。

进一步地，其特征在于，还包括将氯唑西林钠晶体粉碎并过40-100目筛。

附图说明

附图示出了本公开的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本公开的原理，其中包括了这些附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。

图1示出了制备氯唑西林钠的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公开相关的部分。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本公开。

在一个优选的实施方案中，本公开了一种氯唑西林钠的制备工艺，包括以下路线：

(1)使6-氨基青霉烷酸与氢氧化钠反应生成6-氨基青霉烷酸钠；

(2)在有机溶剂的存在下，6-氨基青霉烷酸钠与邻氯酰氯缩合得到式iii的化合物；

(3)在有机溶剂的存在下，向式iii的化合物中滴加稀硫酸溶液，得到式iv的化合物；

(4)向式iv的化合物中加入成盐剂异辛酸钠，在有机溶剂的存在下，得到式v的化合物。

进一步地，6-氨基青霉烷酸和邻氯酰氯的质量比为1:1.0-1.5。

进一步地，6-氨基青霉烷酸与异辛酸钠的质量比为1:1.0-1.5。

进一步地，所述稀硫酸溶液的浓度为10％-70％。

作为有机溶剂，没有特别的限制，可列举的有，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、戊烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物；优选地选自下组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯或其混合物。

上述有机溶剂可以使用1种、或者2种或2种以上的混合物。

在一个优选的实施方案中，将上述路线(4)中得到的式v化合物用有机溶剂洗涤两次，40-60℃真空干燥得到氯唑西林钠成品。

在一个优选的实施方案中，还包括将氯唑西林钠成品粉碎并过40-100目筛。

实施例

以下公开的实施例更详细说明了本发明，然而，本发明并不仅限于这些实施例。

实施例1

(1)在缩合反应罐内加入900l纯化水，冷却至15-17℃，投入80kg6-氨基青霉烷酸(6-apa)，搅拌，滴10％的氢氧化钠溶液使6-氨基青霉烷酸完全溶解。

(2)将一次提取罐内加入600l乙酸丁酯，控制温度36-38℃，再加入96kg邻氯酰氯搅拌至溶解完全；

(3)将一次提取罐中的料液吸入缩合罐，控制温度24-28℃，反应90±10分钟，滴加稀硫酸溶液调节ph值2.8-3.2之间；

(4)停止搅拌，静止15分钟，将下层水溶液吸入二次提取罐中。加入600l乙酸丁酯，滴加稀硫酸,调节ph值2.0-2.5，静止30分钟，把下层废水通过废水管网排入污水处理站；

(5)将一次提取液合并入二次提取罐中，加入1.5kg药用活性炭搅拌脱色10分钟，除菌过滤至结晶罐；

(6)往成盐剂配制罐加入500l乙酸丁酯，控温35-40℃加入100kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至结晶罐；

(7)搅拌结晶，控温0-5℃搅拌4h,过滤，用300l乙酸乙酯洗涤两次，40℃真空干燥得成品。粉碎，过40目筛，装入灭菌后的铝桶。

实施例2

(1)在缩合反应罐内加入900l纯化水，冷却至15-17℃，投入80kg6-氨基青霉烷酸(6-apa)，搅拌，滴10％的氢氧化钠溶液使6-氨基青霉烷酸完全溶解。

(2)将一次提取罐内加入600l乙酸丁酯，控制温度36-38℃，再加入110kg邻氯酰氯搅拌至溶解完全；

(3)将一次提取罐中的料液吸入缩合罐，控制温度24-28℃，反应90±10分钟，滴加稀硫酸溶液调节ph值2.8-3.2之间；

(4)停止搅拌，静止15分钟，将下层水溶液吸入二次提取罐中。加入600l乙酸丁酯，滴加稀硫酸,调节ph值2.0-2.5，静止30分钟，把下层废水通过废水管网排入污水处理站；

(5)将一次提取液合并入二次提取罐中，加入1.5kg药用活性炭搅拌脱色10分钟，除菌过滤至结晶罐；

(6)往成盐剂配制罐加入500l乙酸丁酯，控温35-40℃加入80kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至结晶罐；

(7)搅拌结晶，控温0-5℃搅拌4h,过滤，用300l乙酸乙酯洗涤两次，50℃真空干燥得成品。粉碎，过70目筛，装入灭菌后的铝桶。

实施例3

(1)在缩合反应罐内加入900l纯化水，冷却至15-17℃，投入80kg6-氨基青霉烷酸(6-apa)，搅拌，滴10％的氢氧化钠溶液使6-氨基青霉烷酸完全溶解。

(2)将一次提取罐内加入600l乙酸丁酯，控制温度36-38℃，再加入120kg邻氯酰氯搅拌至溶解完全；

(3)将一次提取罐中的料液吸入缩合罐，控制温度24-28℃，反应90±10分钟，滴加稀硫酸溶液调节ph值2.8-3.2之间；

(4)停止搅拌，静止15分钟，将下层水溶液吸入二次提取罐中。加入600l乙酸丁酯，滴加稀硫酸,调节ph值2.0-2.5，静止30分钟，把下层废水通过废水管网排入污水处理站；

(5)将一次提取液合并入二次提取罐中，加入1.5kg药用活性炭搅拌脱色10分钟，除菌过滤至结晶罐；

(6)往成盐剂配制罐加入500l乙酸丁酯，控温35-40℃加入120kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至结晶罐；

(7)搅拌结晶，控温0-5℃搅拌4h,过滤，用300l乙酸乙酯洗涤两次，60℃真空干燥得成品。粉碎，过100目筛，装入灭菌后的铝桶。

对比例1

取浓度为0.1g/ml的氯唑西林酸的乙酸丁酯-水溶液800ml，溶液水含量1％，在10℃温度下搅拌滴加浓度为0.03g/ml的异辛酸钠的甲醇溶液，控制反应过程的终点ph值在6.5。然后在10℃温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加乙酸丁酯7200ml，滴加速度为360ml/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体在20℃，真空度为0.03mpa下干燥5小时。最终晶体产品的含量99.4％，ph值5.7。

实施例4长期稳定性试验

批量：100瓶，规格：1.25g/瓶，包装：西林瓶

考察条件：25±2℃/60±10％rh；

结果见下表1，示出了长期稳定性的试验结果。

表1长期稳定性试验结果

通过长期稳定性试验可以发现，本公开的氯唑西林钠化合物在制备和储存过程中具有良好的稳定性，保证了临床使用的疗效和安全性。

由于本公开采用了真空干燥技术，得到的本公开产品稳定性高，副作用小，能保持良好的包封率，产品运输和储藏方便。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例/方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的特征进行结合和组合。

本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本公开的范围内。