用微通道反应器连续合成氯甲酸苄酯的方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种用微通道反应器连续合成氯甲酸苄酯的方法。

背景技术：

氯甲酸苄酯作为一种重要的氨基保护剂在药物合成领域具有重要的应用，主要用于医药原料抗生素的氨基保护基、抗病毒药carumonane、蛋白酶抑制剂中间体、氨苄青霉素ampicillin中。

目前，氯甲酸苄酯的合成路线主要有光气法、氯甲酸三氯甲酯法(双光气)、三光气法。其中：光气法主要是通过苯甲醇和光气在低温下(-10℃)反应生成，溶剂通常选用甲苯、二氯甲烷等有机溶剂，但该反应主要存在以下几个问题：(1)常规釜式反应，光气用量较大，反应时间较长，易发生副反应，生成副产物氯化苄和碳酸二苄酯，操作条件苛刻、工艺复杂；(2)光气使用量较大，风险较高；(3)由于反应采用甲苯等有机溶剂体系，后期需要精馏纯化，能耗和容积损失造成成本较高。双光气和三光气法工艺虽然可以实现对剧毒光气的替代，但是反应过程需要使用有机碱将双光气和三光气分解成光气进行反应，主要问题为：(1)有机碱分解双光气和三光气时，有机碱用量和温度都会影响双光气和三光气的分解速度，都有可能造成分解速度不可控，光气利用率不高；(2)双光气原料成本较高；(3)由于分解速度难以控制，双光气和三光气使用量较大，成本较高，安全风险较高。

以上方案生产过程产生大量三废，三废处理成本较高，显然不符合21世纪绿色化工的要求，随着技术的发展，以上工艺会逐渐淘汰。

技术实现要素：

为了解决以上技术问题，本发明提供一种用微通道反应器连续合成氯甲酸苄酯的方法，高效安全，解决了现有间歇反应器生产氯甲酸苄酯存在的时间长、不能连续生产、安全性能低、生产三废多等问题。

本发明所述的用微通道反应器连续合成氯甲酸苄酯的方法，步骤为：将苯甲醇和光气通过计量从微通道反应器两个进料口进入反应区进行反应，然后从出料口收集氯甲酸苄酯粗品，将氯甲酸苄酯粗品进行脱气，得到氯甲酸苄酯产品。

苯甲醇和光气的质量比为1:0.91～0.96。

原料计量方式为高压液相恒流泵和气体质量流量计进行计量。

反应区的反应温度为30～35℃，反应停留时间为3～10min。

氯甲酸苄酯粗品脱气采用超声波进行脱气，温度为30～35℃。使用超声波赶出产品中溶解的氯化氢气体和少量残留的光气。

氯甲酸苄酯产品的纯度≥98.5％，收率≥98％。

采用苯甲醇和光气反应合成氯甲酸苄酯时，主反应的反应方程式如下：

如果反应时间较长，在苯甲醇和氯甲酸苄酯会继续反应得到副产物(碳酸二苄酯)，反应方程式如下：

采用常规反应釜合成氯甲酸苄酯时，需要使用甲苯等溶剂，对原料有稀释效应，反应转化率低，且间歇反应的时间较长，反应生成的氯甲酸苄酯和原料苯甲醇进一步反应生成碳酸二苄酯，从而影响产品收率和质量。实际生产中为了控制碳酸二苄酯的生成，需要增加光气使用量，保证苯甲醇进入反应体系能迅速和光气反应，从而导致光气的用量增加，风险较高；且反应采用甲苯等有机溶剂体系，后期需要精馏纯化，能耗和容积损失造成成本较高。

本发明采用微通道反应器，苯甲醇和光气直接反应，没有溶剂，反应转化率高，反应生成的氯甲酸苄酯和原料苯甲醇没有返混，因此不会不生成副产物碳酸二苄酯。

与现有技术相比，本发明有以下有益效果：

(1)本发明采用微通道反应器合成氯甲酸苄酯，与现有间歇反应相比，反应原料的气液混合效果增强，微通道反应器热交换效率非常高，能保证稳定的反应温度，反应温度提高，增加反应速度，减少副反应发生，微通道反应器持液量较小，安全风险大大降低，光气利用效率明显提高，反应转化率和收率均有所提高；

(2)本发明的合成方法减少了废气、废液的产生，有极高的安全性、稳定性和连续性，能够实现工业化生产，具有节约人力、物力、财力的特点。

附图说明

图1为本发明实施例3的氯甲酸苄酯产品的气相色谱图；

图2为本发明实施例4的氯甲酸苄酯产品的气相色谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此，该领域专业人员对本发明技术方案所作的改变，均应属于本发明的保护范围内。

实施例1

将苯甲醇加入计量泵储液瓶中，开启计量泵和光气钢瓶阀门，同时从微通道反应器两个入口将苯甲醇和光气进入反应区，通过计量泵和气体质量流量计，按照苯甲醇和光气的质量比为1:0.92，微通道反应区通入导热油控制温度32℃，物料在微通道反应器内停留时间为5min，微通道反应器出口接到氯甲酸苄酯粗品，经过超声波脱气之后，得到氯甲酸苄酯产品。

以通入100g苯甲醇计，得到氯甲酸苄酯产品156.1g，收率为98.94％，产品气相检测纯度99.37％。

实施例2

将苯甲醇加入计量泵储液瓶中，开启计量泵和光气钢瓶阀门，同时从微通道反应器两个入口将苯甲醇和光气进入反应区，通过计量泵和气体质量流量计，按照苯甲醇和光气的质量比为1:0.96，微通道反应区通入导热油控制温度35℃，物料在微通道反应器内停留时间为3min，微通道反应器出口接到氯甲酸苄酯粗品，经过超声波脱气之后，得到氯甲酸苄酯产品。

以通入100g苯甲醇计，得到氯甲酸苄酯产品155.3g，收率为98.43％，产品气相检测纯度98.97％。

实施例3

将苯甲醇加入计量泵储液瓶中，开启计量泵和光气钢瓶阀门，同时从微通道反应器两个入口将苯甲醇和光气进入反应区，通过计量泵和气体质量流量计，按照苯甲醇和光气的质量比为1:0.91，微通道反应区通入导热油控制温度30℃，物料在微通道反应器内停留时间为9min，微通道反应器出口接到氯甲酸苄酯粗品，经过超声波脱气之后，得到氯甲酸苄酯产品。

以通入100g苯甲醇计，得到氯甲酸苄酯产品155.8g，收率为98.75％，产品气相检测纯度99.57％。

实施例4

将苯甲醇加入计量泵储液瓶中，开启计量泵和光气钢瓶阀门，同时从微通道反应器两个入口将苯甲醇和光气进入反应区，通过计量泵和气体质量流量计，按照苯甲醇和光气的质量比为1:0.96，微通道反应区通入导热油控制温度31℃，物料在微通道反应器内停留时间为6min，微通道反应器出口接到氯甲酸苄酯粗品，经过超声波脱气之后，得到氯甲酸苄酯产品。

以通入100g苯甲醇计，得到氯甲酸苄酯产品155.6g，收率为98.63％，产品气相检测纯度99.18％。

对比例1

在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的500ml的四口烧瓶内，在氮气气氛保护下，在85g氯甲酸苄酯中溶解10.5g三光气碳酸三氯甲基酯，冰浴至-10℃并开启搅拌，溶解后开始滴加苯甲醇和缚酸剂的混合物，滴加时间为1h。其中，缚酸剂为吡啶，苯甲醇和缚酸剂的质量为10.8g和6.7g；滴加完毕后继续反应4h；升温至15℃，继续反应5h；反应结束后用氮气将产生的过量光气和氯化氢气体赶走，得到产品101.2g，含溶剂氯甲酸苄酯85g；纯度为97％(hplc)，收率为95％。