一种乙酰基四氢呋喃的生产装置及生产方法与流程

本发明涉及医药中间体相关技术领域，尤其是指一种乙酰基四氢呋喃的生产装置及生产方法。

背景技术：

乙酰基四氢呋喃,化学名1-[(2s)-四氢-2-呋喃基]乙酮是合成抗菌药头孢维星及新型碳青霉烯的关键中间体。

目前报的合成路线：方法一：专利us2003-114693a，以s-四氢呋喃甲腈为原料，经与甲基氯化镁发生格氏反应制备目标物。该方法路线短，收率高，但是原料s-四氢呋喃甲腈规模化采购困难，价格昂贵，不适合工业化大生产。路线二：以s-四氢呋喃甲酸为起始物料，与氯化亚砜和甲醇反应生成甲酯，然后与氨气反应形成酰胺，经脱水反应形成s-四氢呋喃甲腈，最后与甲基氯化镁发生格氏反应得到目标物。本路线，反应路线较长，反应总收率低，生产成本高，价格没有市场竞争力。路线三：以s-四氢呋喃甲酸为起始物料，先与羰基二咪唑形成活性中间体，然后加入丙二酸亚异丙酯进行缩合反应形成缩合物。缩合物经水解和脱羧后形成目标物。本路线，可实现工业化生产，但是缩合物脱羧过程需较高温度，会发生较多副反应，产品需精馏纯化，纯化过程，发生部分消旋，导致ee值下降。

目前工业化的合成路线，基本以s-四氢呋喃甲酸为起始物料。s-四氢呋喃甲酸是合成许多手性药物的关键中间体。目前光学纯的四氢呋喃甲酸主要以拆分的方式获得，拆分获取的盐，需用盐酸解离，但由于四氢呋喃甲酸水溶性大，使用溶剂萃取提取效果差，导致拆分收率较低。

技术实现要素：

本发明是为了克服现有技术中生产成本高且反应收率低的不足，提供了一种生产成本低且反应收率高的乙酰基四氢呋喃的生产装置及生产方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种乙酰基四氢呋喃的生产方法，包括以下步骤：

步骤一，使用前先检查设备的电气开关、电线接地等是否良好，检查设备的气密性是否良好，检查控制台所有开关是否置于“关”的位置。

步骤二，若管件组装设备的电气开关、电线接地良好，设备的气密性良好，控制台的开关均置于“关”的位置，则打开设备的加热开关，对设备内的所有反应腔室进行预热和保温。

步骤三，预热完成之后，向一号反应腔室加入四氢呋喃甲酸和r型的苯乙胺，两者进行拆分反应后得到四氢呋喃甲酸苯乙胺盐和拆分母液。

步骤四，对得到的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐和拆分母液进行过滤，过滤之后的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐进入二号反应腔室，然后往二号反应腔室添加当量的硫酸进行对四氢呋喃甲酸苯乙胺盐进行游离，得到苯乙胺硫酸盐和s-四氢呋喃甲酸，而过滤之后拆分母液进入副反应腔室，然后往副反应腔室添加s型的苯乙胺进行拆分，获取高纯度的副产品r-四氢呋喃甲酸。

步骤五，对得到的苯乙胺硫酸盐和s-四氢呋喃甲酸进行过滤，滤去苯乙胺硫酸盐，过滤之后的s-四氢呋喃甲酸进入三号反应腔室，然后往三号反应腔室添加羰基二咪唑，使之与s-四氢呋喃甲酸形成活性中间体。

步骤六，向三号反应腔室中的活性中间体滴加入甲基氯化镁进行格式反应，待反应结束之后经简单的后处理获得目标物乙酰基四氢呋喃。

本发明研究生产的乙酰基四氢呋喃的合成工艺，是以四氢呋喃甲酸为起始物料，经拆分，游离、活化、格式反应获取目标物，反应收率高，且拆分母液经拆分后，可获取高纯度的r-四氢呋喃甲酸，可作为副产品出售，降低生产成本。

作为优选，步骤四中s-四氢呋喃甲酸的反应收率为38％，相比于现有技术s-四氢呋喃甲酸反应收率非常高。

作为优选，步骤四中r-四氢呋喃甲酸的反应收率为35％，相比于现有技术r-四氢呋喃甲酸反应收率非常高。

作为优选，步骤六中乙酰基四氢呋喃的反应收率为85％，相比于现有技术乙酰基四氢呋喃反应收率非常高。

作为优选，步骤六中得到的乙酰基四氢呋喃为无色或淡黄色液体，其含量大于或等于97％，其水分小于或等于0.2％，其ee值大于或等于97％，相比于现有技术得到的乙酰基四氢呋喃的纯度非常高。

本发明还提供了一种乙酰基四氢呋喃的生产装置，包括箱体，所述箱体内部设有箱体空腔，所述箱体空腔内从上到下分别固定有腔室一、腔室二和腔室三，所述腔室一的上端面分别固定有加料口一和加料口二，所述加料口一和加料口二均贯穿箱体空腔的顶部置于箱体外，所述腔室一的底部设有出料口一，所述出料口一内安装有出料口组件，所述腔室二的上端面分别安装有入料口一和供液组件一，所述入料口一和出料口组件置于同一水平直线上，所述腔室二的底部设有出料口二，所述腔室三的上端面分别安装有供液组件二、供液组件三和与出料口二相匹配的入料口二，所述腔室三的底部设有出料口三。

箱体内部设有箱体空腔，箱体空腔内从上到下分别固定有腔室一、腔室二和腔室三，腔室一的上端面分别固定有加料口一和加料口二，加料口一和加料口二均贯穿箱体空腔的顶部置于箱体外，腔室一的底部设有出料口一，出料口一内安装有出料口组件，腔室二的上端面分别安装有入料口一和供液组件一，入料口一和出料口组件置于同一水平直线上，腔室二的底部设有出料口二，腔室三的上端面分别安装有供液组件二、供液组件三和与出料口二相匹配的入料口二，腔室三的底部设有出料口三，本发明通过以四氢呋喃甲酸为起始物料，经拆分、游离、活化和格式反应获取乙酰基四氢呋喃，其中加料口一用于添加r型的苯乙胺，加料口二用于添加四氢呋喃甲酸，r型的苯乙胺和四氢呋喃甲酸在腔室一进行拆分反应，得到的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐通过出料口组件送至入料口一，从而进入腔室二中，其中供液组件一中装有硫酸，用于游离四氢呋喃甲酸苯乙胺盐，获取s-四氢呋喃甲酸，通过当量的硫酸代替盐酸等含水试剂，解离收率高，收率38％，得到的s-四氢呋喃甲酸通过出料口二和入料口二进入腔室三中，其中供液组件二中装有羰基二咪唑，用于活化s-四氢呋喃甲酸，供液组件三中装有甲基氯化镁，与s-四氢呋喃甲酸和羰基二咪唑形成的活性中间体进行反应，反应结束后经简单的后处理即可获得目标物乙酰基四氢呋喃,收率85％，这样设计很好达到了反应收率高的目的，另外拆分获取的母液，使用s型的苯乙胺拆分，可获取高纯度的r-四氢呋喃甲酸，收率35％，r-四氢呋喃甲酸用途广泛，如可用于合成法罗培南，可作为副产品出售，降低生产成本。

作为优选，腔室一、腔室二和腔室三外侧面上均套设有电热带，腔室一、腔室二和腔室三上端面的中心位置处均固定有回转气缸，回转气缸上固定有搅拌棒，三根搅拌棒分别贯穿三个腔室置于三个腔室的内部，箱体的外侧面上设有电源插头，电热带和回转气缸均与电源插头电连接，增设的电热带用于给腔室一、腔室二和腔室三进行加热，可提高反应速率，增设的搅拌棒用于对腔室一、腔室二和腔室三中的混合液进行搅拌，可进一步加热提高反应速率。

作为优选，箱体的顶部卡接有密封盖板，加料口一和加料口二的顶部均贯穿密封盖板置于箱体外，加料口一和加料口二的顶部分别螺纹连接有盖体一和盖体二，加料口一的底部为弧形且其出口贴在腔室一的内侧壁处，出料口组件包括阀体一，阀体一固定在出料口一内，阀体一上安装有管道一，箱体空腔的侧壁上安装有与管道一相匹配的管道二，管道二的一端置于管道一的正下方，管道一的另一端置于箱体外部，管道一和管道二之间设有管道三，管道一和管道二均与管道三滑动连接，管道三的底部固定有过滤网一，箱体空腔的内侧壁上滑槽，滑槽的端部固定有气缸，气缸上固定有滑块，滑块安装在滑槽内且与滑槽滑动连接，滑块上固定有旋转电机，旋转电机位于管道三的侧面且与管道三固定连接，旋转电机和气缸均与电源插头电连接，增设盖体一和盖体二分别用于加料口一和加料口二的密封，保持箱体内部的气密性，其中阀体一为定时阀，腔室一中的反应结束时打开，其中管道三中的过滤网一用于过滤得到的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐，并通过气缸和旋转电机的配合将过滤网一上的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐通过入料口一倒入腔室二中，另外腔室一中反应得到母液通过管道二排出箱体，其母液可用s型的苯乙胺拆分，可获取高纯度的r-四氢呋喃甲酸，收率35％，r-四氢呋喃甲酸用途广泛，如可用于合成法罗培南，可作为副产品出售，降低生产成本。

作为优选，入料口一和管道三置于同一水平直线上，入料口一的顶部的横截面形状为圆台形，供液组件一包括阀体二，阀体二安装在腔室二的上端面，阀体二上安装有储液瓶一，出料口二位于入料口二的正上方，出料口二和入料口二之间设置连接管道，连接管道上安装有阀体三，连接管道的底部固定有过滤网二，入料口一的顶部设计成圆台形方便管道三将四氢呋喃甲酸苯乙胺盐倒入，其中阀体二为定时阀，在四氢呋喃甲酸苯乙胺盐全部倒入腔室二后打开，使储液瓶一中的硫酸流入腔室二中，对四氢呋喃甲酸苯乙胺盐进行游离，得到s-四氢呋喃甲酸和苯乙胺硫酸盐，其中阀体三为定时阀，在四氢呋喃甲酸苯乙胺盐游离结束时打开，其中过滤网二用于滤去苯乙胺硫酸盐，使s-四氢呋喃甲酸通过连接管道流入腔室三中。

作为优选，供液组件二包括阀体四，供液组件三包括阀体五，阀体四和阀体五分别安装在腔室三的上端面，阀体四和阀体五上分别固定有储液瓶二和储液瓶三，出料口三内固定有阀体六，箱体的底部设有与阀体六相匹配的出液通道，出液通道的一端固定在阀体六上，出液通道的另一端置于箱体的外部且其上安装有出液开关，其中阀体四和阀体五均为定时阀，阀体四在s-四氢呋喃甲酸流入腔室三后打开，使储液瓶二中的羰基二咪唑流入腔室三中，与s-四氢呋喃甲酸形成活性中间体，之后阀体五打开，使储液瓶三中的甲基氯化镁流入腔室三中，与活性中间体进行格式反应，反应结束后打开阀体六，溶液通过出液通道和出液开关流出箱体，对流出箱体的溶液再进行简单的后处理即可获得目标物乙酰基四氢呋喃,收率85％。

本发明的有益效果是：以四氢呋喃甲酸为起始物料，经拆分，游离、活化、格式反应获取目标物，总收率32％，反应收率高；拆分母液经拆分后，可获取高纯度的r-四氢呋喃甲酸，收率35％，可作为副产品出售，降低生产成本；乙酰基四氢呋喃的合成以s-四氢呋喃甲酸为起始物料，与羰基二咪唑形成活性中间体，然后滴加入甲基氯化镁，反应结束，经简单的后处理即可获得目标物乙酰基四氢呋喃,收率85％；通过增设的电热带和搅拌棒用于给腔室一、腔室二和腔室三进行加热和搅拌，可加快反应速率，提高反应效率。

附图说明

图1是本发明的结构示意图；

图2是图1中腔室一的结构示意图；

图3是图1中出料口组件的结构示意图；

图4是图1中腔室二的结构示意图；

图5是图1中连接管道的结构示意图；

图6是图1腔室三的结构示意图。

图中：1.箱体空腔，2.加料口一，3.密封盖板，4.加料口二，5.箱体，6.腔室一，7.出料口一，8.出料口组件，9.供液组件一，10.腔室二，11.出料口二，12.入料口二，13.腔室三，14.出液开关，15.出液通道，16.出料口三，17.供液组件二，18.供液组件三，19.入料口一，20.电源插头，21.搅拌棒，22.电热带，23.回转气缸，24.盖体一，25.盖体二，26.阀体一，27.管道一，28.管道三，29.过滤网一，30.管道二，31.滑块，32.滑槽，33.旋转电机，34.储液瓶一，35.阀体二，36.连接管道，37.阀体三，38.过滤网二，39.阀体五，40.储液瓶三，41.储液瓶二，42.阀体四，43.阀体六。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步的描述。

如图1所述的实施例中，一种乙酰基四氢呋喃的生产方法，包括以下步骤：

步骤一，使用前先检查设备的电气开关、电线接地等是否良好，检查设备的气密性是否良好，检查控制台所有开关是否置于“关”的位置。

步骤二，若管件组装设备的电气开关、电线接地良好，设备的气密性良好，控制台的开关均置于“关”的位置，则打开设备的加热开关，对设备内的所有反应腔室进行预热和保温。

步骤三，预热完成之后，向一号反应腔室加入四氢呋喃甲酸和r型的苯乙胺，两者进行拆分反应后得到四氢呋喃甲酸苯乙胺盐和拆分母液。

步骤四，对得到的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐和拆分母液进行过滤，过滤之后的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐进入二号反应腔室，然后往二号反应腔室添加当量的硫酸进行对四氢呋喃甲酸苯乙胺盐进行游离，得到苯乙胺硫酸盐和s-四氢呋喃甲酸，而过滤之后拆分母液进入副反应腔室，然后往副反应腔室添加s型的苯乙胺进行拆分，获取高纯度的副产品r-四氢呋喃甲酸。

步骤五，对得到的苯乙胺硫酸盐和s-四氢呋喃甲酸进行过滤，滤去苯乙胺硫酸盐，过滤之后的s-四氢呋喃甲酸进入三号反应腔室，然后往三号反应腔室添加羰基二咪唑，使之与s-四氢呋喃甲酸形成活性中间体。

步骤六，向三号反应腔室中的活性中间体滴加入甲基氯化镁进行格式反应，待反应结束之后经简单的后处理获得目标物乙酰基四氢呋喃。

步骤四中s-四氢呋喃甲酸的反应收率为38％。

步骤四中r-四氢呋喃甲酸的反应收率为35％。

步骤六中乙酰基四氢呋喃的反应收率为85％。

步骤六中的乙酰基四氢呋喃为无色或淡黄色液体，其含量大于或等于97％，其水分小于或等于0.2％，其ee值大于或等于97％。

如图1所示，本发明还提供一种乙酰基四氢呋喃的生产装置，包括箱体5，箱体5内部设有箱体空腔1，箱体空腔1内从上到下分别固定有腔室一6、腔室二10和腔室三13。

如图1和图2所示，腔室一6的上端面分别固定有加料口一2和加料口二4，加料口一2和加料口二4均贯穿箱体空腔1的顶部置于箱体5外，腔室一6的底部设有出料口一7，出料口一7内安装有出料口组件8，腔室二10的上端面分别安装有入料口一19和供液组件一9，入料口一19和出料口组件8置于同一水平直线上，腔室二10的底部设有出料口二11，腔室三13的上端面分别安装有供液组件二17、供液组件三18和与出料口二11相匹配的入料口二12，腔室三13的底部设有出料口三16。

如图1所示，腔室一6、腔室二10和腔室三13外侧面上均套设有电热带22，腔室一6、腔室二10和腔室三13上端面的中心位置处均固定有回转气缸23，回转气缸23上固定有搅拌棒21，三根搅拌棒21分别贯穿三个腔室置于三个腔室的内部，箱体5的外侧面上设有电源插头20，电热带22和回转气缸23均与电源插头20电连接。

如图1所示，箱体5的顶部卡接有密封盖板3，加料口一2和加料口二4的顶部均贯穿密封盖板3置于箱体5外，如图2所示，加料口一2和加料口二4的顶部分别螺纹连接有盖体一24和盖体二25，加料口一2的底部为弧形且其出口贴在腔室一6的内侧壁处。

如图3所示，出料口组件8包括阀体一26，阀体一26固定在出料口一7内，阀体一26上安装有管道一27，箱体空腔1的侧壁上安装有与管道一27相匹配的管道二30，管道二30的一端置于管道一27的正下方，管道一27的另一端置于箱体5外部，管道一27和管道二30之间设有管道三28，管道一27和管道二30均与管道三28滑动连接，管道三28的底部固定有过滤网一29。

如图1和图3所示，箱体空腔1的内侧壁上滑槽32，滑槽32的端部固定有气缸，气缸上固定有滑块31，滑块31安装在滑槽32内且与滑槽32滑动连接，滑块31上固定有旋转电机33，旋转电机33位于管道三28的侧面且与管道三28固定连接，旋转电机33和气缸均与电源插头20电连接。

如图1和图3所示，入料口一19和管道三28置于同一水平直线上，如图4所示，入料口一19的顶部的横截面形状为圆台形，供液组件一9包括阀体二35，阀体二35安装在腔室二10的上端面，阀体二35上安装有储液瓶一34，如图1和图5所示，出料口二11位于入料口二12的正上方，出料口二11和入料口二12之间设置连接管道36，连接管道36上安装有阀体三37，连接管道36的底部固定有过滤网二38。

如图1和图6所示，供液组件二17包括阀体四42，供液组件三18包括阀体五39，阀体四42和阀体五39分别安装在腔室三13的上端面，阀体四42和阀体五39上分别固定有储液瓶二41和储液瓶三40，出料口三16内固定有阀体六43，箱体5的底部设有与阀体六43相匹配的出液通道15，出液通道15的一端固定在阀体六43上，出液通道15的另一端置于箱体5的外部且其上安装有出液开关14。

生产时，通过加料口一2向腔室一6中添加r型的苯乙胺，通过加料口二4向腔室二10中添加四氢呋喃甲酸，添加好之后分别盖上盖体一24和盖体二5，使r型的苯乙胺和四氢呋喃甲酸在腔室一6进行拆分反应。

反应结束之后阀体一26打开，拆分得到的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐经过管道三28中的过滤网一29过滤后留在管道三28中的过滤网一29上，然后通过气缸和旋转电机33的配合将过滤网一29上的四氢呋喃甲酸苯乙胺盐通过入料口一19倒入腔室二10中。在四氢呋喃甲酸苯乙胺盐全部倒入腔室二10后，阀体二35打开，储液瓶一34中的硫酸流入腔室二10中，对四氢呋喃甲酸苯乙胺盐进行游离。

游离结束后得到s-四氢呋喃甲酸和苯乙胺硫酸盐，之后阀体三37打开，由过滤网二38用于滤去苯乙胺硫酸盐，使s-四氢呋喃甲酸通过连接管道36流入腔室三13中。在s-四氢呋喃甲酸流入腔室三13后，阀体四42打开，储液瓶二41中的羰基二咪唑流入腔室三13中，与s-四氢呋喃甲酸形成活性中间体。之后阀体五39打开，储液瓶三40中的甲基氯化镁流入腔室三13中，与活性中间体进行格式反应。

反应结束后打开阀体六43，溶液通过出液通道15和出液开关14流出箱体，最后对流出箱体5的溶液再进行简单的后处理即可获得目标物乙酰基四氢呋喃。