本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有铁离子螯合能力又具有单胺氧化酶b抑制作用，协同实现抗aβ及抗氧化的多靶点抗阿尔兹海默症的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物及其制备方法，以及在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途。
背景技术：
目前，随着阿尔茨海默症(alzheimer'sdisease，ad)发病率和发病人数的逐年上升，ad已成为当今世界上继心血管疾病、肿瘤之后的第三大致死性疾病，已严重威胁到了人类的健康，也给家庭和社会带来了巨大的负担，抗ad药物的研发迫在眉睫。然而ad的发病机制十分复杂，神经胆碱递质、淀粉样蛋白、tau蛋白、金属离子、氧化应激、炎症等机制互相关联、相互作用，共同导致及促进了ad的发生和发展，因此，抗ad药物的研发也十分艰巨。针对ad复杂的发病机制，多靶点配体因其可以调节和作用于发病机制的多个信号通路或靶标，协同增效的同时弥补单药或多药联用造成的生物利用度、药物动力学和药物代谢相互作用等方面的缺陷，提高安全性，逐渐成为目前新型抗ad小分子活性化合物的主流研究趋势。
研究表明，在ad的众多发病机制中，蛋白质聚合、氧化应激等代谢过程的改变与金属离子有关，特别是铁离子。铁离子在促进氧化应激、aβ聚集、tau蛋白超磷酸化和小胶质细胞激活等方面起着十分重要的作用，而mao-b作为神经递质的关键代谢酶也促进了ros前体过氧化氢的生成，因此螯合过量铁离子并且同时抑制mao-b可减少ros的生成和单胺类神经递质的降解而防止氧化应激，同时也可以减少aβ的聚集和tau蛋白的超磷酸化等减少老年斑和神经纤维缠结的形成，共同起到抗ad的作用。
因此，研发具有mao-b抑制活性、抗aβ及抗氧化作用的多靶点铁螯合剂在多靶点抗ad活性化合物研发中极具研究前景。
技术实现要素：
本发明基于受体的药物设计、配体的药物设计、多靶点配体策略、计算机辅助药物设计、药效团的拼接和融合原理、合理药物设计、类药性等原则设计合成了具有铁离子螯合性和mao-b抑制活性的多靶点潜在抗阿尔兹海默症的新型活性化合物。
本发明的技术方案如下：
一种式(i)或式(ii)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物，及其药学上可接受的盐：
式(i)或式(ii)中，
r1、r7各自独立为h、c1-c6直链或支链的烷烃、f、cf3、oh、och3、chohch3、cooh、cooch3或(ch2)m1oh，其中：m1＝1-6；
r2、r3、r8、r9各自独立为h、c1-c6直链或支链的烷烃、f、cf3、oh、och3、chohch3、cooh或cooch3；
r4、r5、r6各自独立为h、c1-c6直链或支链的烷烃、cl、f、br、ch3、cf3、oh、och3、cooh、cooch3、o(ch2)m2x1、obn、
m2＝1-6；
x1选自c1-c10直链或支链的烷烃、c2-c4炔烃、c2-c4烯烃或c3-c4环烷烃；
y1选自h、ch3、cl、br、f、i、cf3、cn、nh2、no2、oh、och3、ch(ch3)2或c(ch3)3；
z1选自h、ch3、cl、br、f、i、cf3、cn、nh2、no2、oh、och3、ch(ch3)2或c(ch3)3；
r10为c1-c6直链或支链的烷烃、c2-c4炔烃、c2-c4烯烃、c3-c4环烷烃或(ch2)m3x2，其中：
m3＝0-6；
x2选自
y2选自h、ch3、cl、br、f、i、cf3、cn、nh2、no2、oh、och3、ch(ch3)2或c(ch3)3；
z2选自h、ch3、cl、br、f、i、cf3、cn、nh2、no2、oh、och3、ch(ch3)2或c(ch3)3；
n1＝1-5；
n2＝1-5。
进一步，式(i)或式(ii)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物中，优选：
r1、r7各自独立为h、ch3或ch2ch3；
r2、r3、r8、r9各自独立为h或ch3；
r4、r5、r6各自独立为h、ch3、och3、och2ch3、oh、obn、
r10为ch3、(ch2)2ph、
n1＝1-3；
n2＝1-3。
本发明还提供了式(i)或式(ii)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物1、保护试剂、碱性物质溶于有机溶剂中，在25～90℃(优选25～65℃)下反应2～12h(优选3～8h)，之后反应液经后处理，得到化合物2；
所述化合物1、保护试剂、碱性物质的物质的量之比为1：1～6：1～5，优选1：2～5：2～4；
所述保护试剂为碘甲烷、苄溴或对甲氧基苄氯；
所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两者以上任意比例的混合物，优选碳酸钾或氢氧化钾；
所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选丙酮或n,n-二甲基甲酰胺；
所述有机溶剂的体积用量以化合物1的物质的量计为1～5ml/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，再经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后蒸除溶剂并干燥，得到化合物2；
将步骤(1)中化合物1替换为化合物6，则反应得到化合物7；
(2)将化合物2、二胺、碱性物质溶于有机溶剂中，在40～100℃(优选60～85℃)下反应1～12h(优选8～12h)，之后反应液经后处理，得到化合物3；
所述化合物2、二胺、碱性物质的物质的量之比为1：1～5：0.5～2，优选1：1.5～2：0.8～1.5；
所述二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺或1,6-己二胺，优选乙二胺或1,3-丙二胺；
所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选氢氧化钠或氢氧化钾；
所述有机溶剂为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选乙醇或乙醇与水的混合溶剂；
所述有机溶剂的体积用量以化合物2的物质的量计为2～4ml/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压浓缩，进行硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇：氨水(25～28wt％)＝10：1：0.1(体积比)的混合液为洗脱剂，分离得到化合物3；
将步骤(2)中化合物2替换为化合物7，则反应得到化合物8；
(3)将化合物4溶于有机溶剂中，然后加入二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶，在10～50℃(优选20-35℃)下反应6～24h(优选20～24h)，之后过滤反应液，收集滤液；将化合物3溶于有机溶剂中，于10～50℃(优选20-35℃)下滴加所收集的滤液，滴完后维持温度反应6～24h(优选20～24h)，之后反应液经后处理，得到化合物5；
所述化合物4、二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶、化合物3的物质的量之比为1：1～4：1～5：0.01～0.5：1～3，优选1：1～2：1～2：0.1～0.2：1～2；
用于溶解化合物4的有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选二氯甲烷；用于溶解化合物3的有机溶剂的定义与之相同；
溶解化合物4时，有机溶剂的体积用量以化合物4的物质的量计为5～15ml/mmol；溶解化合物3时，有机溶剂的体积用量以化合物3的物质的量计为5～15ml/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压浓缩，进行硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇＝100～20：1(体积比)的混合液为洗脱剂进行梯度洗脱，分离得到化合物5；
将步骤(3)中化合物4替换为化合物9、化合物3替换为化合物8，则反应得到化合物10；
(4)将化合物5溶于无水二氯甲烷中，在氮气保护、-78～0℃(优选-78～-48℃)条件下，加入脱保护试剂，接着于室温(20～30℃)下继续搅拌反应12～24h，之后反应液经后处理，得到产物i；
所述化合物5与脱保护试剂的物质的量之比为1：1～3，优选1：1.1～1.5；
所述脱保护试剂为三氯化硼(bcl3)或三溴化硼(bbr3)，优选脱保护试剂以脱保护试剂的无水二氯甲烷溶液的形式滴加到反应体系中；
所述化合物5溶于无水二氯甲烷后，所得溶液的浓度为0.02～0.06mmol/ml；
所述后处理的方法为：反应结束后，用甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲醇溶解，再加入乙醚重结晶得到产物i(溶解残余物的甲醇和重结晶的乙醚体积比为1：4)；
将步骤(4)中化合物5替换为化合物10，则反应得到产物ii；
式2、3、5、7、8或10中，r为甲基、苄基或对甲氧基苄基；
式1-10中，r1-r10的定义与式(i)或式(ii)中相同。
本发明所述式(i)或式(ii)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物可通过本领域常规方法成盐，例如：在最后一步后处理方法的重结晶过程中加入盐酸、氢溴酸或三氟乙酸等常用羧酸使其成盐。
本发明所述式(i)或式(ii)所示的甲酰胺吡啶酮类铁螯合剂衍生物及其药学上可接受的盐具有抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗aβ及抗氧化活性，可用于制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗aβ及抗氧化来治疗的其它病症的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明合成了一系列新型的单分子多靶点抗ad活性化合物，具有铁离子螯合性、mao-b抑制活性、抗aβ及抗氧化等多重活性，对于发病机制复杂的阿尔茨海默症具有显著优势。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-苯甲酰胺(11a)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入苯甲酸(0.122g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.263g)，收率67％。
于100ml单口瓶中加入上述白色固体(0.235g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(1.0ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11a(0.158g)，收率97％。
m.p.211-213℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(t,j＝6.0hz,1h),8.13(d,j＝6.8hz,1h),7.77(d,j＝7.2hz,2h),7.53(t,j＝7.2hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.24(d,j＝6.8hz,1h),4.52(t,j＝5.6hz,2h),3.69(q,j＝6.0hz,2h),2.58(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.8,158.8,142.9,141.7,138.7,133.7,131.5,128.4,127.1,110.4,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc15h17n2o3[m+h]+:273.1234；found:273.1228.
实施例2n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(11b)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入邻甲氧基苯甲酸(0.152g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.244g)，收率58％。
于100ml单口瓶中加入上述白色固体(0.211g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11b(0.140g)，收率93％。
m.p.130-132℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.38(t,j＝5.6hz,1h),8.11(t,j＝6.2hz,1h),7.64(d,j＝7.6hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,1h),7.28(dd,j＝24.0,6.8hz,1h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),7.03(t,j＝7.2hz,1h),4.54(t,j＝5.2hz,2h),3.86(s,3h),3.73(q,j＝5.6hz,2h),2.61(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ165.7,158.9,156.9,142.8,141.7,138.7,132.4,130.2,122.6,120.4,112.0,110.4,55.8,55.2,38.7,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc16h19n2o4[m+h]+:303.1339；found:303.1336.
实施例3n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(11c)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入间甲氧基苯甲酸(0.152g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.371g)，收率88％。
于100ml单口瓶中加入上述白色固体(0.211g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11c(0.145g)，收率96％。
m.p.218-220℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86(d,j＝9.2hz,1h),8.16(t,j＝7.2hz,1h),7.39-7.36(m,2h),7.33-7.26(m,2h),7.09(dd,j＝4.4,1.8hz,1h),4.53(t,j＝5.6hz,2h),3.79(s,3h),3.68(q,j＝5.6hz,2h),2.58(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.5,159.2,158.8,142.9,141.8,138.7,135.2,129.5,119.3,117.3,112.4,110.4,55.3,55.2,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc16h19n2o4[m+h]+:303.1339；found:303.1336.
实施例4n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(11d)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入对甲氧基苯甲酸(0.152g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.350g)，收率83％。
于100ml单口瓶中加入上述白色固体(0.211g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11d(0.137g)，收率91％。
m.p.241-243℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.71(t,j＝5.6hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.77(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝6.8hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,2h),4.52(t,j＝6.0hz,2h),3.80(s,3h),3.67(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,161.7,158.7,142.8,141.8,138.7,129.0,125.9,113.6,110.4,55.4,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc16h19n2o4[m+h]+:303.1339；found:303.1343.
实施例5n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-2-苄氧基苯甲酰胺(11e)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入2-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加苄溴(3.42g，20mmol)，回流反应20h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体2-苄氧基苯甲酸(1.02g)，收率45％。
于100ml单口瓶中加入2-苄氧基苯甲酸(0.228g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.149g)，收率30％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.149g，0.3mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.3ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11e(0.088g)，收率78％。
m.p.180-182℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(t,j＝6.0hz,1h),7.98(d,j＝6.8hz,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.45-7.37(m,5h),7.32(t,j＝6.8hz,1h),7.17(d,j＝6.4hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),7.00(t,j＝7.2hz,1h),5.26(s,2h),4.46(t,j＝6.0hz,2h),3.69(q,j＝6.0hz,2h),2.55(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.0,158.9,155.6,142.9,141.5,138.5,136.7,132.1,130.0,128.5,127.9,127.3,123.5,120.7,113.5,110.4,69.7,55.2,38.7,12.5；esi-hrms:m/zcalcdforc22h23n2o4[m+h]+:379.1652；found:379.1673.
实施例6n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-3-苄氧基苯甲酰胺(11f)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入3-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加苄溴(3.42g，20mmol)，回流反应24h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体3-苄氧基苯甲酸(1.32g)，收率58％。
于100ml单口瓶中加入3-苄氧基苯甲酸(0.228g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.398g)，收率80％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.249g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11f(0.183g)，收率97％。
m.p.178-180℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(t,j＝5.6hz,1h),8.15(d,j＝7.2hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,3h),7.42-7.31(m,5h),7.28(d,j＝7.2hz,1h),7.19-7.15(m,1h),5.15(s,2h),4.53(t,j＝5.6hz,2h),3.69(q,j＝6.0hz,2h),2.58(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.5,158.8,158.3,142.9,141.7,138.7,136.8,135.2,129.6,128.4,127.9,127.8,119.6,118.0,113.4,110.4,69.4,55.2,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h23n2o4[m+h]+:379.1652；found:379.1672.
实施例7n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-苄氧基苯甲酰胺(11g)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加苄溴(3.42g，20mmol)，回流反应5h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-苄氧基苯甲酸(2.07g)，收率91％。
于100ml单口瓶中加入4-苄氧基苯甲酸(0.228g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.353g)，收率71％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.249g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11g(0.168g)，收率89％。
m.p.246-248℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(t,j＝5.6hz,1h),8.12(d,j＝7.2hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝6.8hz,2h),7.40(t,j＝7.2hz,2h),7.33(t,j＝7.0hz,1h),7.25(d,j＝7.2hz,1h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),5.16(s,2h),4.51(t,j＝5.6hz,2h),3.66(q,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.8,158.8,142.9,141.7,138.7,136.7,129.0,128.5,128.0,127.8,126.1,114.4,110.4,69.4,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h23n2o4[m+h]+:379.1652；found:379.1648.
实施例8n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-乙氧基苯甲酰胺(11h)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加溴乙烷(2.16g，20mmol)，回流反应10h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-乙氧基苯甲酸(1.26g)，收率76％。
于100ml单口瓶中加入4-乙氧基苯甲酸(0.166g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.279g)，收率64％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.218g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11h(0.146g)，收率93％。
m.p.246-248℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(t,j＝5.2hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.28(d,j＝6.8hz,1h),6.96(d,j＝8.4hz,2h),4.52(t,j＝6.0hz,2h),4.07(q,j＝7.2hz,2h),3.66(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h),1.32(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,161.0,158.7,142.8,141.7,138.7,129.0,125.7,114.0,110.4,63.3,55.3,38.6,14.5,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc17h21n2o4[m+h]+:317.1496；found:317.1499.
实施例9n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-丙氧基苯甲酰胺(11i)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加溴丙烷(2.44g，20mmol)，回流反应15h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-丙氧基苯甲酸(1.26g)，收率70％。
于100ml单口瓶中加入4-丙氧基苯甲酸(0.180g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.292g)，收率65％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.225g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11i(0.160g)，收率97％。
m.p.214-243℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(t,j＝5.6hz,1h),8.13(d,j＝6.8hz,1h),7.75(d,j＝8.8hz,2h),7.26(d,j＝6.8hz,1h),6.97(d,j＝8.4hz,2h),4.51(t,j＝6.0hz,2h),3.97(t,j＝6.4hz,2h),3.66(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h),1.78-1.68(m,2h),0.97(t,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,161.2,158.8,142.8,141.7,138.7,129.0,125.7,114.0,110.4,69.1,55.3,38.6,21.9,12.6,10.3；esi-hrms:m/zcalcdforc18h23n2o4[m+h]+:331.1652；found:331.1664.
实施例10n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-炔丙氧基苯甲酰胺(11j)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加溴丙炔(2.38g，20mmol)，回流反应25h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-炔丙氧基苯甲酸(1.21g)，收率69％。
于100ml单口瓶中加入4-炔丙氧基苯甲酸(0.176g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.334g)，收率75％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.223g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11j(0.138g)，收率85％。
m.p.208-210℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(t,j＝6.0hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.77(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),4.86(s,2h),4.52(t,j＝6.0hz,2h),3.67(q,j＝6.0hz,2h),3.61(s,1h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,159.6,158.8,142.8,141.7,138.7,128.9,126.6,114.4,110.4,78.9,78.5,55.6,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc18h19n2o4[m+h]+:327.1339；found:327.1355.
实施例11n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-环己基甲氧基苯甲酰胺(11k)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加溴甲基环己基(3.54g，20mmol)，回流反应30h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-环己基甲氧基苯甲酸(0.889g)，收率38％。
于100ml单口瓶中加入4-环己基甲氧基苯甲酸(0.234g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.337g)，收率67％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.252g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.75ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11k(0.182g)，收率95％。
m.p.274-276℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(t,j＝5.6hz,1h),8.12(d,j＝7.2hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.26(d,j＝6.8hz,1h),6.96(d,j＝8.4hz,2h),4.51(t,j＝5.2hz,2h),3.82(d,j＝6.4hz,2h),3.66(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h),1.79(d,j＝12.8hz,2h),1.70(d,j＝12.8hz,3h),1.64(d,j＝11.6hz,1h),1.22(h,j＝12.0hz,3h),1.03(q,j＝11.2hz,2h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,161.4,158.8,142.8,141.7,138.6,129.0,125.7,114.0,110.4,72.8,55.3,38.6,37.0,29.2,26.0,25.2,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h29n2o4[m+h]+:385.2122；found:385.2135.
实施例12n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(3-氟苄氧基)-苯甲酰胺(11l)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加3-氟苄溴(3.78g，20mmol)，回流反应8h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体3-氟苄氧基苯甲酸(2.38g)，收率97％。
于100ml单口瓶中加入3-氟苄氧基苯甲酸(0.246g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.361g)，收率70％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.258g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11l(0.180g)，收率91％。
m.p.236-238℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(t,j＝3.2hz,1h),8.12(d,j＝6.8hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.44(td,j＝8.0,6.0hz,1h),7.30(s,1h),7.28(d,j＝4.4hz,1h),7.26-7.14(m,1h),7.17(td,j＝8.4,2.4hz,1h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),5.19(s,2h),4.51(t,j＝6.0hz,2h),3.66(q,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,163.4(d,1j＝242.4hz),160.6,158.7,142.8,141.7,139.7(d,3j＝7.3hz),138.7,130.5(d,3j＝8.2hz),129.0,126.3,123.6(d,4j＝2.8hz),114.8(d,2j＝20.7hz),114.4,114.2,110.4,68.5,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h22fn2o4[m+h]+:397.1558；found:397.1555.
实施例13n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(4-氟苄氧基)-苯甲酰胺(11m)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加4-氟苄溴(3.78g，20mmol)，回流反应9h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-氟苄氧基苯甲酸(2.34g)，收率95％。
于100ml单口瓶中加入4-氟苄氧基苯甲酸(0.246g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.377g)，收率73％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.258g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11m(0.180g)，收率91％。
m.p.254-256℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.72(t,j＝5.6hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.77(d,j＝8.8hz,2h),7.52(d,j＝6.0hz,1h),7.50(d,j＝5.6hz,1h),7.28(d,j＝6.8hz,1h),7.22(t,j＝8.8hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),5.14(s,2h),4.52(t,j＝6.0hz,2h),3.67(q,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,163.0(d,1j＝242.6hz),160.7,158.8,142.8,141.7,138.7,132.9(d,4j＝3.1hz),130.1(d,3j＝8.3hz),129.0,126.2,115.4(d,2j＝21.3hz),114.4,110.4,68.7,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h22fn2o4[m+h]+:397.1558；found:397.1531.
实施例14n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(3-氯苄氧基)-苯甲酰胺(11n)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加3-氯苄溴(4.10g，20mmol)，回流反应6h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体3-氯苄氧基苯甲酸(2.57g)，收率98％。
于100ml单口瓶中加入3-氯苄氧基苯甲酸(0.262g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.320g)，收率60％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.266g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11n(0.196g)，收率95％。
m.p.236-238℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.72(t,j＝5.6hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.52(s,1h),7.44-7.39(m,3h),7.28(d,j＝6.8hz,1h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),5.18(s,2h),4.52(t,j＝5.2hz,2h),3.67(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.6,158.8,142.8,141.7,139.3,138.7,133.1,130.4,129.0,127.9,127.4,126.3,126.3,114.4,110.4,68.4,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h22cln2o4[m+h]+:413.1263；found:413.1240.
实施例15n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(4-氯苄氧基)-苯甲酰胺(11o)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加4-氯苄溴(4.10g，20mmol)，回流反应8h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-氯苄氧基苯甲酸(2.54g)，收率97％。
于100ml单口瓶中加入4-氯苄氧基苯甲酸(0.262g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.410g)，收率77％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.267g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11o(0.192g)，收率93％。
m.p.256-258℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.80(t,j＝5.6hz,1h),8.16(d,j＝6.4hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,2h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.31(d,j＝6.4hz,1h),7.05(d,j＝8.4hz,2h),5.16(s,2h),4.52(t,j＝5.2hz,2h),3.67(q,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.1,160.6,158.8,142.8,141.6,138.6,135.7,132.5,129.6,129.0,128.5,126.2,114.4,110.4,68.5,55.2,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h22cln2o4[m+h]+:413.1263；found:413.1228.
实施例16n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(2,5-二氟苄氧基)-苯甲酰胺(11p)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加2,5-二氟苄溴(4.14g，20mmol)，回流反应10h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体2,5-二氟苄氧基苯甲酸(2.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入2,5-二氟苄氧基苯甲酸(0.264g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.363g)，收率68％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.267g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11p(0.198g)，收率96％。
m.p.236-238℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(t,j＝5.6hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.46-7.40(m,1h),7.36-7.30(m,1h),7.30-7.24(m,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),5.19(s,2h),4.52(t,j＝5.6hz,2h),3.67(q,j＝5.6hz,2h),2.58(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.4,159.3(dd,1j＝239.2hz,4j＝1.5hz),158.8,157.6(dd,1j＝241.0hz,4j＝2.0hz),142.9,141.7,138.7,129.1,126.5,125.6(d,3j＝8.1hz),125.5(d,3j＝8.2hz),117.2(d,2j＝24.2hz),117.1(d,2j＝24.2hz),116.9,116.8(d,2j＝23.7hz),116.7(d,4j＝3.7hz),114.4,110.4,63.3,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h21f2n2o4[m+h]+:415.1464；found:415.1419.
实施例17n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(3,5-二氟苄氧基)-苯甲酰胺(11q)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加3,5-二氟苄溴(4.14g，20mmol)，回流反应12h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体3,5-二氟苄氧基苯甲酸(2.19g)，收率83％。
于100ml单口瓶中加入3,5-二氟苄氧基苯甲酸(0.264g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.352g)，收率66％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.267g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11q(0.182g)，收率88％。
m.p.250-252℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.74(t,j＝5.2hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.78(d,j＝8.8hz,2h),7.28(d,j＝7.2hz,1h),7.22-7.17(m,3h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),5.20(s,2h),4.52(t,j＝5.6hz,2h),3.67(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,163.7(dd,1j＝245.0hz,3j＝13.2hz),160.4,158.8,142.8,141.7,141.4(t,3j＝9.4hz),138.7,129.1,126.5,114.4,110.6,110.5(dd,2j＝25.4hz,3j＝6.2hz),103.3(t,2j＝25.5hz),68.0,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc22h21f2n2o4[m+h]+:415.1464；found:415.1463.
实施例18n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(4-三氟甲基苄氧基)-苯甲酰胺(11r)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加4-三氟甲基苄溴(4.78g，20mmol)，回流反应12h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-三氟甲基苄氧基苯甲酸(2.66g)，收率90％。
于100ml单口瓶中加入4-三氟甲基苄氧基苯甲酸(0.296g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.351g)，收率62％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.283g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(1.5ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11r(0.218g)，收率98％。
m.p.268-270℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73(t,j＝5.2hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.78(d,j＝6.8hz,2h),7.76(d,j＝5.6hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝7.2hz,1h),7.08(d,j＝8.4hz,2h),5.29(s,2h),4.52(t,j＝6.0hz,2h),3.67(q,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.5,158.8,142.8,141.7,141.6,138.7,129.1,128.56(d,2j＝31.6hz),128.1,126.4,125.6(d,1j＝270.5hz),125.3(q,3j＝4.0hz),114.4,110.4,68.4,55.3,38.6,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc23h22f3n2o4[m+h]+:447.1526；found:447.1488.
实施例19n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(3-甲基苄氧基)-苯甲酰胺(11s)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加3-甲基苄溴(3.70g，20mmol)，回流反应15h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体3-甲基苄氧基苯甲酸(2.20g)，收率91％。
于100ml单口瓶中加入3-甲基苄氧基苯甲酸(0.242g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.291g)，收率57％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.256g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11s(0.184g)，收率94％。
m.p.239-241℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73-8.65(m,1h),8.15-8.11(m,1h),7.76(d,j＝6.8hz,2h),7.30-7.22(m,4h),7.14(d,j＝7.2hz,1h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),5.11(s,2h),4.51(t,j＝5.6hz,2h),3.67(q,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h),2.31(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.9,158.8,142.8,141.7,138.7,137.6,136.6,129.0,128.6,128.4,128.3,126.1,124.9,114.4,110.4,69.4,55.3,38.6,21.0,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc23h25n2o4[m+h]+:393.1809；found:393.1772.
实施例20n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(4-甲基苄氧基)-苯甲酰胺(11t)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加4-甲基苄溴(3.70g，20mmol)，回流反应12h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-甲基苄氧基苯甲酸(2.06g)，收率85％。
于100ml单口瓶中加入4-甲基苄氧基苯甲酸(0.242g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.358g)，收率70％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.257g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11t(0.157g)，收率80％。
m.p.245-247℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(t,j＝6.8hz,1h),8.10(d,j＝6.8hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.23(s,1h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),5.10(s,2h),4.50(t,j＝5.6hz,2h),3.66(q,j＝6.0hz,2h),2.56(s,3h),2.30(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.8,158.8,142.8,141.6,138.6,137.2,133.6,129.0,129.0,127.9,126.0,114.4,110.4,69.3,55.2,38.6,20.8,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc23h25n2o4[m+h]+:393.1809；found:393.1792.
实施例21n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(4-异丙基苄氧基)-苯甲酰胺(11u)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加4-异丙基苄溴(4.26g，20mmol)，回流反应18h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-异丙基苄氧基苯甲酸(1.92g)，收率71％。
于100ml单口瓶中加入4-异丙基苄氧基苯甲酸(0.270g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.388g)，收率72％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.270g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11u(0.184g)，收率88％。
m.p.247-249℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(t,j＝4.8hz,1h),8.10(d,j＝6.8hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝6.8hz,1h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),5.11(s,2h),4.50(t,j＝5.6hz,2h),3.66(q,j＝5.6hz,2h),2.89(hept,j＝6.8hz,1h),2.57(s,3h),1.21(s,3h),1.19(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.9,158.8,148.2,142.9,141.6,138.7,134.0,129.0,128.0,126.3,126.0,114.4,110.4,69.3,55.3,38.6,33.2,23.8,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc25h29n2o4[m+h]+:421.2122；found:421.2080.
实施例22n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-(4-叔丁基苄氧基)-苯甲酰胺(11v)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加4-叔丁基苄溴(4.54g，20mmol)，回流反应20h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-叔丁基苄氧基苯甲酸(1.51g)，收率53％。
于100ml单口瓶中加入4-叔丁基苄氧基苯甲酸(0.284g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.409g)，收率74％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.277g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将1.0mol/l三氯化硼(0.6ml)溶于无水二氯甲烷(15ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11v(0.180g)，收率83％。
m.p.245-247℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.72(t,j＝6.0hz,1h),8.14(d,j＝6.8hz,1h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝6.8hz,1h),7.05(d,j＝8.4hz,2h),5.11(s,2h),4.52(t,j＝6.0hz,2h),3.67(q,j＝5.6hz,2h),2.57(s,3h),1.27(s,9h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.2,160.9,158.8,150.4,142.8,141.7,138.7,133.6,129.0,127.7,126.0,125.2,114.4,110.4,69.2,55.3,38.6,34.3,31.1,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc26h31n2o4[m+h]+:435.2278；found:435.2242.
实施例23n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺(11w)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入2-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加苄溴(3.42g，20mmol)，回流反应20h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体2-苄氧基苯甲酸(1.02g)，收率45％。
于100ml单口瓶中加入2-苄氧基苯甲酸(0.228g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.149g)，收率30％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.149g，0.3mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(0.250g，1.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11w(0.069g)，收率80％。
m.p.156-158℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),8.92(t,j＝6.4hz,1h),8.12-8.08(m,1h),7.73(d,j＝6.8hz,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.06(t,j＝6.8hz,1h),6.92-6.86(m,2h),4.55(t,j＝5.6hz,2h),3.73(q,j＝6.0hz,2h),2.59(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.0,159.3,158.7,142.9,141.9,138.8,133.8,128.1,118.8,117.3,115.4,110.5,55.2,38.4,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc15h17n2o4[m+h]+:289.1183；found:289.1182.
实施例24n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-3-羟基苯甲酰胺(11x)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入3-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加苄溴(3.42g，20mmol)，回流反应24h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体3-苄氧基苯甲酸(1.32g)，收率58％。
于100ml单口瓶中加入3-苄氧基苯甲酸(0.228g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.398g)，收率80％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.249g，0.5mmol)，将三溴化硼(0.375g，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11x(0.134g)，收率93％。
m.p.144-146℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),8.57(t,j＝5.6hz,1h),8.10(d,j＝6.8hz,1h),7.23(t,j＝8.0hz,1h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),7.13-7.09(m,2h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),4.52(t,j＝5.6hz,2h),3.66(q,j＝5.6hz,2h),2.58(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.9,158.5,157.4,142.9,142.0,138.8,135.2,129.4,118.4,117.6,114.1,110.4,55.4,38.6,12.7；esi-hrms:m/zcalcdforc15h17n2o4[m+h]+:289.1183；found:289.1189.
实施例25n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-4-羟基苯甲酰胺(11y)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入4-羟基苯甲酸(1.38g，10mmol)，氢氧化钾(1.12g，20mmol)，乙醇(20ml)，水(10ml)，滴加苄溴(3.42g，20mmol)，回流反应5h，原料完全反应完后，加水(30ml)，用浓盐酸调ph2.0，析出固体，过滤，水洗，正己烷洗，烘干得固体4-苄氧基苯甲酸(2.07g)，收率91％。
于100ml单口瓶中加入4-苄氧基苯甲酸(0.228g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得淡黄色固体(0.353g)，收率71％。
于100ml单口瓶中加入上述淡黄色固体(0.249g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(0.375g，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体11y(0.128g)，收率89％。
m.p.163-165℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),8.45(t,j＝5.2hz,1h),8.11(d,j＝6.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.09(d,j＝6.8hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,2h),4.51(t,j＝6.0hz,2h),3.65(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.5,160.4,158.5,142.8,142.0,138.8,129.7,124.4,114.9,110.4,55.5,38.5,12.6；esi-hrms:m/zcalcdforc15h17n2o4[m+h]+:289.1183；found:289.1183.
实施例26n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-吡啶甲酰胺(12a)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入吡啶-2-甲酸(0.123g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.345g)，收率88％。
于100ml单口瓶中加入上述白色固体(0.197g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(0.375g，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体12a(0.132g)，收率97％。
m.p.219-221℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.12(t,j＝5.6hz,1h),8.64(d,j＝4.4hz,1h),8.08(d,j＝7.2hz,1h),8.02-7.96(m,2h),7.62(t,j＝5.2hz,1h),7.29(d,j＝6.8hz,1h),4.54(t,j＝5.6hz,2h),3.73(q,j＝6.0hz,2h),2.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ164.4,158.6,149.2,148.4,142.8,142.1,138.6,138.1,126.9,122.1,110.5,55.4,38.5,12.7；esi-hrms:m/zcalcdforc14h16n3o3[m+h]+:274.1186；found:274.1188.
实施例27n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-烟酰胺(12b)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入吡啶-3-甲酸(0.123g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.365g)，收率93％。
于100ml单口瓶中加入上述白色固体(0.197g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(0.375g，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体12b(0.135g)，收率99％。
m.p.266-268℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(t,j＝6.0hz,1h),9.22(d,j＝2.0hz,1h),8.95(dd,j＝5.6,1.6hz,1h),8.72(d,j＝8.0hz,1h),8.25(d,j＝6.8hz,1h),7.96(dd,j＝8.0,5.2hz,1h),7.33(d,j＝6.8hz,1h),4.58(t,j＝5.6hz,2h),3.75(q,j＝5.6hz,2h),2.60(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ163.2,158.7,146.6,143.5,142.9,141.9,141.1,138.8,131.2,126.0,110.5,55.1,38.7,12.7；esi-hrms:m/zcalcdforc14h16n3o3[m+h]+:274.1186；found:274.1186.
实施例28n-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4h)-4-氧代吡啶基)乙基)-异烟酰胺(12c)的制备方法
于250ml单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄氯(28.19g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100ml)，加热回流12小时，tlc监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入水(100ml)溶解，用二氯甲烷(100ml×4)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100ml单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.92g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20ml)，水(18ml)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100ml单口瓶中加入吡啶-4-甲酸(0.123g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100ml单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10ml)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.373g)，收率95％。
于100ml单口瓶中加入上述白色固体(0.197g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10ml)，将三溴化硼(0.375g，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)置于恒压滴液漏斗中，n2保护，-48℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。tlc监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10ml)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体12c(0.127g)，收率93％。
m.p.280-282℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(t,j＝5.6hz,1h),8.99(d,j＝6.0hz,2h),8.26(d,j＝7.2hz,1h),8.22(d,j＝6.0hz,2h),7.33(d,j＝6.8hz,1h),4.59(t,j＝6.0hz,2h),3.76(q,j＝6.0hz,2h),2.60(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ163.5,158.7,146.0,144.9,142.9,141.9,138.8,123.9,110.5,55.0,38.8,12.7；esi-hrms:m/zcalcdforc14h16n3o3[m+h]+:274.1186；found:274.1187.
实施例29
下面是本发明部分化合物的药理实验数据：
1、化合物对mao-b的抑制活性的测定
实验方法：
从biovision上购买mao-b试剂盒并储存在-80℃备用，按试剂盒操作预先准备好酶溶液和底物溶液。取10μl不同浓度的10倍待测化合物浓度溶液(10nm，25nm，50nm，100nm，200nm，400nm，1000nm，2000nm)和50μl酶溶液混合加入到平底黑色96孔微量测试板中于37℃温育10分钟，再加入40μl底物溶液，在多检测微孔板荧光读取器中基于所产生的荧光(激发，535nm；发射，587nm)对结果进行定量。
结果表明本发明实施例1～28所制备的化合物对mao-b的抑制作用较高，当药物浓度为1μm时对mao-b的抑制率均在55％以上，最高可达84.89％，当药物浓度为100nm时对mao-b的抑制率均在40％-60％左右，有5个化合物的抑制率超过50％，分别为11a(57.78％)、11g(50.92％)、11i(50.34％)、11l(51.43％)和11m(50.44％)，高于阳性对照药pargyline的50.3％。ic50值测定结果表明，有6个化合物的ic50值均低于优降宁，分别为11a(79.0nm)、11g(68.4nm)、11i(89.1nm)、11l(96.4nm)、11m(82.8nm)和11q(93.8nm)，其中11g为最优化合物，具有最低的ic50值，具有最强的mao-b抑制活性，11a次之，与11g的ic50值相差不大，也具有较强的mao-b抑制活性。
表1实施例1～28对mao-b的抑制率
表2部分实施例抑制活性的ic50值
2、实施例1～28对铁离子螯合能力的测定
根据分光光度法原理，采用一套自动滴定系统(automatictitrationsystem)对pka进行测定。该系统包括：自动滴定器(metrohmdosimat765litermlsyringe)、ph计[mettlertoledomp230withmetrohmphelectrode(6.0133.100)andareferenceelectrode(6.0733.100)]、紫外-可见分光光度计(hp8453)和设定好vb程序的计算机。该检测体系采用0.1mkcl、0.1mhcl和0.1mkoh溶液保持离子强度恒定0.1，采用恒温夹套滴定容器控制温度25℃±0.1℃，其ph电极采用glee(glasselectrodeevaluation)系统校准，ph计经过校准后，将样品加入到该体系(25℃±0.1℃,0.1mkcl)，pka、logβ1、logβ2、logβ3值测定采用光路径长50mm的比色皿进行分光光度测定，其中logβ1采用0.1mkcl:dmso＝9:1(v/v)，logβ2和logβ3采用0.1mkcl:dmso＝1.5:1(v/v)体系进行测量，将测得的所有滴定数据导入phab系统进行分析得到一系列数值，这些数值再采用hyss系统进行计算，最终得到每个化合物的特征图谱、pka值和pfe3+值。实施例1～28的pfe3+值如表3所示。
结果表明，实施例1～28的pfe3+值均大于18，其中有6个实施例11a、11g、11l、11q、11u、11v的pfe3+值均大于19，与市售铁螯合剂deferiprone(dfp)相比，只有实施例11t和12b低于18.24，其余实施例的铁螯合活性均与dfp相当或远远强于dfp，说明该系列化合物具备极好的铁离子螯合能力。
表3.实施例1～28的pfe3+值