8-甲氧基异喹啉的合成方法与流程

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种8-甲氧基异喹啉的合成方法。

背景技术：

8-甲氧基异喹啉是关揵的医药中间体，在药物设计中有广泛的应用。graulicha合成了一种新型sk2阻滞剂，具有sk通道阻滞功能，近年来，sk2通道被认为是认知功能障碍，神经元过度兴奋，多巴胺相关疾病以及抑郁症的潜在靶点，因此得到了广泛的关注，并且sk2通道阻滞剂也相继被开发，例如n-甲基-月桂氨酸（nml）和n-甲基-芥子碱（nmn）等。由于该类药物具有良好的可逆特性，因此相继有很多相同构效关系的化合物被设计并进行活性评价。以8-甲氧基异喹啉作为原料合成八位取代四氢异喹啉，正是该类sk2阻滞剂的关键骨架（journalofmedicinalchemistry,2005,48(15):4972-4982.）。因此近年来，由于8-甲氧基异喹啉的优良性质，在药物设计中有很多的应用。因此8-甲氧基异喹啉也引起了有机合成界尤其是药物化学界广泛的关注。从8-甲氧基异喹啉出发,合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行sar的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开，也取得了非常重要的成果。

8-甲氧基异喹啉的合成，目前有的方法是以2-甲氧基苯甲醛和氨基乙醛缩二甲醇反应再在硫酸中高温生成8-甲氧基异喹啉，然而该合成路线产率低，需要大量硫酸，后处理麻烦且不易于放大生产。另一种方法是以8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉为原料经过脱氢芳构化生成8-甲氧基异喹啉，然而8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉为非商业试剂，制备成本较高，脱氢芳构化所使用的氧化剂用量大后处理十分麻烦，不易于放大生产。还有一种是以异喹啉为原料经过5位溴代反应生成5-溴异喹啉，再与硝酸反应生成5-溴-8-硝基异喹啉，再经过脱溴和硝基的还原生成8-氨基异喹啉，经重氮化生成8-溴异喹啉，最后甲基化生成8-甲氧基异喹啉，然而上述合成路线太复杂，产率较低，所用原料和试剂价格较高。

技术实现要素：

为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种8-甲氧基异喹啉的合成方法，避免原有路线原料昂贵，产率低，后处理麻烦不易于放大等缺点。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

8-甲氧基异喹啉的合成方法，以8-氯异喹啉为原料与甲醇钠反应得到8-甲氧基异喹啉。

进一步的，8-甲氧基异喹啉具体合成步骤为：将8-氯异喹啉溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入甲醇钠，升温反应完全后，冷却至室温，将反应液经萃取、柱层析得到纯化后的8-甲氧基异喹啉。

进一步的，以上所述的8-甲氧基异喹啉的合成方法中，加入甲醇钠后升温至70℃反应4小时。

进一步的，以上所述的8-甲氧基异喹啉的合成方法中，萃取的具体步骤为：向反应液中加入50ml水，旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，得到粗品。

使用以上所述的合成方法合成的8-甲氧基异喹啉。

有益效果：本发明提供了一种8-甲氧基异喹啉的合成方法，以8-氯异喹啉为原料与甲醇钠反应得到8-甲氧基异喹啉。本发明解决了现有文献工艺中收率低，操作复杂，后处理困难，不易放大等缺点，以8-氯异喹啉为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，易于放大，可进行大规模生产。

附图说明

图1为本发明所述8-甲氧基异喹啉合成的反应式。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

本发明8-甲氧基异喹啉的合成工艺，是以8-氯异喹啉为原料与甲醇钠反应得到8-甲氧基异喹啉，其合成的反应式如图1所示，具体合成步骤如下。

将8-氯异喹啉20g（0.11mol）溶于220mln,n-二甲基甲酰胺中，加入甲醇钠17.8g(0.33mol)，放热，后升温至70℃反应4小时，反应完全后，冷却至室温，向反应液中加入50ml水，旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，得到粗品，经过柱层析纯化得8-甲氧基异喹啉16g（81%）。

1hnmr(cdcl3,400mhz),δ:9.64(s,1h),8.55(d,1h),7.60(s,1h),7.58(dd,1h),7.37(d,1h),6.90(d,1h),4.03(s,3h)。

技术特征：

1.8-甲氧基异喹啉的合成方法，其特征在于，以8-氯异喹啉为原料与甲醇钠反应得到8-甲氧基异喹啉。

2.根据权利要求1所述的8-甲氧基异喹啉的合成方法，其特征在于，其具体合成步骤为：将8-氯异喹啉溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加入甲醇钠，升温反应完全后，冷却至室温，将反应液经萃取、柱层析得到纯化后的8-甲氧基异喹啉。

3.根据权利要求2所述的8-甲氧基异喹啉的合成方法，其特征在于，加入甲醇钠后升温至70℃反应4小时。

4.根据权利要求2所述的8-甲氧基异喹啉的合成方法，其特征在于，萃取的具体步骤为：向反应液中加入50ml水，旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，得到粗品。

5.权利要求1-4任一项所述的合成方法合成的8-甲氧基异喹啉。

技术总结
本发明公开了一种8‑甲氧基异喹啉的合成方法，以8‑氯异喹啉为原料与甲醇钠反应得到8‑甲氧基异喹啉。本发明解决了现有文献工艺中收率低，操作复杂，后处理困难，不易放大等缺点，以8‑氯异喹啉为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，易于放大，可进行大规模生产。

技术研发人员：赵波;徐卫良;徐炜政
受保护的技术使用者：苏州康润医药有限公司
技术研发日：2020.11.20
技术公布日：2021.03.16