一种度鲁特韦母核中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机合成药物化学领域，具体涉及一种度鲁特韦中间体的制备方法。

背景技术：

度鲁特韦(dolutegravir，dtg，商品名tivicay)是由英国制药巨头葛兰素史克(gsk)与日本盐野义制药公司(shionogi)合作开发的一种抗艾滋病新药。2012年7月葛兰素史克制药公司和日本盐野义制药公司公布了度鲁特韦的三期临床试验结果，在接受度鲁特韦药物以及其他两种老版艾滋病药物治疗48周之后，患者体内88％的病毒被成功抑制，而服用吉利德科学公司(gileadsciences)的三合一的口服药品atripla(依法韦恩茨/恩曲他滨/替诺福韦富马酸片)之后，患者体内81％的病毒被抑制，由此可以看出，葛兰素史克制药公司的度鲁特韦药物略胜一筹。在比对试验中，由于药物的副作用，10％的患者最终停止服用了吉利德科技技术公司的atripla药物，但是仅有2％的患者停止服用葛兰素史克制药公司的度鲁特韦药物，由此可见葛兰素史克度鲁特韦药物的安全性更高。

度鲁特韦的合成最早由原研gsk制药公司报道，见于化学物质专利wo2006116764。其合成是以3-羟基-2-甲基-4h-吡喃-4-酮(麦芽酚)为原料，经过羟基保护、溴化、插羰等共15步反应，最终得到终产品度鲁特韦。目前度鲁特韦的合成路线主要分为两大类，第一类主要是以麦芽酚为原料，经过一系列的修饰，合成度鲁特韦，该类方法主要问题是合成步骤太长，合成中所用试剂具有较高的成本及危险性，不利于工业应用。第二类主要是以取代的乙酰乙酸乙酯为原料，经过关环、修饰、对接等步骤合成度鲁特韦。该类方法合成步骤大大减少，成本降低，有利于工业应用。

目前度鲁特韦的合成工艺大部分都需要用到母核中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸，中国专利申请201910676508.6一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，涉及度鲁特韦化合物合成领域。本发明包括度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成，该发明以4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，经过取代、环合及水解反应合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸，包括以下步骤：

该方法收率高、成本低，但是纯度仍有较大提升空间。

中国专利申请201711365199.8公开了一种度鲁特韦中间体的合成方法及其有关物质检测方法，以4-氯乙酰乙酸甲酯和苯甲醇为起始物料，只需四步反应即得到了度鲁特韦中间体度鲁特韦中间体，如下所示：

目前，该中间体的合成普遍存在收率低、成本高、污染大、工业化难度大等问题，工业上化迫切需要改进这些问题来实现普瑞巴林的产业化。有鉴于此，本发明提供一种操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，成品纯度高的度鲁特韦中间体制备方法。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种度鲁特韦母核中间体的制备方法，以草酸二甲酯单酰氯和n,n-二甲基丙烯酸酯为原料，经过缩合、取代、关环、水解等步骤合成度鲁特韦母核中间体：1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

一种度鲁特韦母核中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物p1和化合物p2发生缩合反应得到化合物p3；

(2)化合物p3与氨基乙醛缩二甲醇发生取代反应得到化合物p4；

(3)化合物p4与卤代乙酸酯反应得到化合物p5，化合物p5进一步分子内关环得到化合物p6；

(4)化合物p6经水解反应得到度鲁特韦母核中间体p7，

其中，r1和r2独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选的，r1为乙基，r2为甲基。

优选的，步骤(1)中的缩合反应在溶剂和碱的存在下进行。

其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲叔醚、dmf、氯仿、醋酸异丙酯中的一种或多种，进一步优选为乙腈和/或二氯甲烷。

其中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、dipea(n,n-二异丙基乙胺)、2-乙基吡啶、钠氢、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，进一步优选为吡啶；所述碱与化合物p2的摩尔当量比为0.8-3：1，进一步优选为1-1.2：1。

优选的，步骤(1)中，所述化合物p1与化合物p2的摩尔当量比为0.9-2：1，进一步优选为0.90-1.15：1。

优选的，步骤(1)中，所述缩合反应的反应温度为-20℃-30℃，进一步优选为-10℃-0℃。

优选的，步骤(2)中，所述取代反应的温度为0℃-50℃，进一步优选为10℃-20℃。

优选的，步骤(3)中，化合物p4与卤代乙酸酯反应是在溶剂和碱的存在下发生的。

其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲叔醚、dmf中的一种或多种，进一步优选为乙腈和/或四氢呋喃。

其中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、dipea(n,n-二异丙基乙胺)、2-乙基吡啶、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种，进一步优选为三乙胺和/或dipea。所述碱与化合物p4的摩尔当量比为0.8-3：1，进一步优选为1.5-2：1。

优选的，步骤(3)中，所述卤代乙酸酯选自氯乙酸酯、溴乙酸酯、碘乙酸酯中的一种或多种，进一步优选为溴乙酸酯。所述卤代乙酸酯与化合物p4的摩尔当量比为0.8-3：1，进一步优选为1-1.3：1。

优选的，步骤(4)中，所述水解反应在碱的存在下进行，其中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钙；所述碱与化合物p6的当量摩尔比的0.5-2.0：1，进一步优选为0.6-1.2：1。

优选的，步骤(4)中，所述水解反应的温度为-20℃-30℃，优选为：-5℃-5℃。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)相比于之前的合成方法，本方法不需要经过危险性较高的中间体4-烷氧基乙酰乙酸酯，安全性更高。

(2)避开了关环反应常用的钠氢、锂氢等，使用更为安全的甲醇钠，条件温和。

(3)使用氢氧化钙选择性的水解酯基，选择性更高，成本更低。

(4)本发明提供的方法收率高、污染少，尤其适合工业化生产。

附图说明

图1、图2为本发明制备的化合物p3谱图；

图3、图4为本发明制备的化合物p4谱图；

图5、图6为本发明制备的化合物p7谱图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备。

1、化合物p3的制备

下述实施例中，n,n-二甲基丙烯酸乙酯、n,n-二甲基丙烯酸乙酯、草酸二甲酯单酰氯、吡啶均购自麦克林试剂公司。

实施例1.1

在2l四口烧瓶加入143gn,n-二甲基丙烯酸乙酯、500g二氯甲烷、95g吡啶，搅拌均匀，冷却至-15℃，缓慢滴加122g草酸二甲酯单酰氯，控温内温低于-5℃，加毕保温搅拌2h，点板检测原料基本消失，缓慢加入碳酸氢钠水溶液，调节ph至弱碱性，分液，水相用二氯甲烷再次萃取，有机相合并，100g水洗，浓缩二氯甲烷，甲叔醚精制得到纯品218g，收率95％，纯度99.5％。

实施例1.2(碱和p2当量摩尔比3：1)

在2l四口烧瓶加入143gn,n-二甲基丙烯酸乙酯、500g二氯甲烷、237g吡啶，搅拌均匀，冷却至-15℃，缓慢滴加122g草酸二甲酯单酰氯，控温内温低于-5℃，加毕保温搅拌2h，点板检测原料基本消失，缓慢加入碳酸氢钠水溶液，调节ph至弱碱性，分液，水相用二氯甲烷再次萃取，有机相合并，100g水洗，浓缩二氯甲烷，甲叔醚精制得到纯品210g，收率92％，纯度99.6％。

实施例1.3(p1和p2当量摩尔比2：1)

在2l四口烧瓶加入143gn,n-二甲基丙烯酸乙酯、500g二氯甲烷、95g吡啶，搅拌均匀，冷却至-15℃，缓慢滴加244g草酸二甲酯单酰氯，控温内温低于-5℃，加毕保温搅拌2h，点板检测原料基本消失，缓慢加入碳酸氢钠水溶液，调节ph至弱碱性，分液，水相用二氯甲烷再次萃取，有机相合并，100g水洗，浓缩二氯甲烷，甲叔醚精制得到纯品206g，收率90％，纯度98.9％。

实施例1.4(所用碱为氢氧化钠)

在2l四口烧瓶加入143gn,n-二甲基丙烯酸乙酯、500g二氯甲烷、48g氢氧化钠，搅拌均匀，冷却至-15℃，缓慢滴加122g草酸二甲酯单酰氯，控温内温低于-5℃，加毕保温搅拌2h，点板检测原料基本消失，缓慢加入碳酸氢钠水溶液，调节ph至弱碱性，分液，水相用二氯甲烷再次萃取，有机相合并，100g水洗，浓缩二氯甲烷，甲叔醚精制得到纯品201g，收率88％，纯度98.8％。

对比例1(碱和p2当量摩尔比3.5：1)

在2l四口烧瓶加入143gn,n-二甲基丙烯酸乙酯、500g二氯甲烷、276g吡啶，搅拌均匀，冷却至-15℃，缓慢滴加122g草酸二甲酯单酰氯，控温内温低于-5℃，加毕保温搅拌2h，点板检测原料基本消失，缓慢加入碳酸氢钠水溶液，调节ph至弱碱性，分液，水相用二氯甲烷再次萃取，有机相合并，100g水洗，浓缩二氯甲烷，甲叔醚精制得到纯品178g，收率78％，纯度96.8％。

所得化合物p3表征谱图如图1、图2所示。

2、化合物p4的制备

下述实施例中，化合物p3来自实施例1.1；氨基乙醛缩二甲醇购自麦克林试剂公司。

实施例2.1

向500g甲醇中加入化合物p3229g，冷却至10-15℃，滴加110g氨基乙醛缩二甲醇，滴毕保温搅拌4h，点板检测原料基本消失，减压浓缩甲醇，将粗品用甲叔醚精制得到纯品274g，收率96％，纯度99.6％。

实施例2.2(反应温度45-50℃)

向500g甲醇中加入化合物p3229g，升温至45-50℃，滴加110g氨基乙醛缩二甲醇，滴毕保温搅拌4h，点板检测原料基本消失，减压浓缩甲醇，将粗品用甲叔醚精制得到纯品208g，收率72％，纯度94.4％。

p4表征谱图如图3、图4所示。

3、度鲁特韦母核中间体p7的制备

下述实施例中，化合物p4来自实施例2.1。

实施例3.1

(1)向2l四口烧瓶加入145g化合物p4，500g四氢呋喃，56g三乙胺，搅拌均匀，冷却至20℃，缓慢滴加84g溴乙酸甲酯，控温内温低于20℃，加毕保温搅拌2h，点板检测原料基本消失。

(2)再加入18g三乙胺，升温至50℃保温搅拌4h，冷却至20℃以下，盐酸调节ph至弱酸性，减压浓缩四氢呋喃，加入500g二氯甲烷，200g水分液，水相用二氯甲烷再次萃取，有机相合并，100g水洗，浓缩二氯甲烷，得到p6粗品170g。

(3)2l四口烧瓶中投入上一步的化合物p6粗品，400g甲醇，100g水，冷却至-3℃。分批加入41g氢氧化钙，控制内温低于0℃。-3-0℃保温搅拌6-8h，点板检测原料基本消失。滴加100g盐酸，调节ph至4-5，控制内温低于0℃。加入600g二氯甲烷，200g水，升温至20℃，搅拌，分液，水相用400g二氯甲烷再次萃取。有机相合并，用200g水洗，有机相合并脱除溶剂至无明显馏分后，加入100g异丙醇，再次脱除溶剂得到p7粗品。粗品加入400g异丙醇，10g活性炭，升温至75℃，保温搅拌1h，过滤除去活性炭，滤液缓慢冷却至-5℃，过滤，滤饼用冷异丙醇洗涤，烘干，得到白色固体p7纯品143g。

两步收率91％，液相纯度99.9％。

实施例3.2(所用碱为氢氧化钠)

与实施例3.1不同的是，步骤(1)中，用相同摩尔当量的氢氧化钠替代三乙胺，其余皆相同。收率85％，液相纯度98.9％。

实施例3.3(所用碱为dipea)

与实施例3.1不同的是，步骤(1)中，用相同摩尔当量的dipea替代三乙胺，其余皆相同。收率90.5％，液相纯度99.9％。

实施例3.4(三乙胺和p4当量摩尔比3：1)

与实施例3.1不同的是，步骤(1)中，三乙胺用量为151g，其余皆相同。收率88.5％，液相纯度98.5％。

实施例3.5(卤代乙酸酯和p4当量摩尔比3：1)

与实施例3.1不同的是，步骤(1)中，卤代乙酸酯用量为228g，其余皆相同。收率87.7％，液相纯度98.7％。

实施例3.6(溶剂为乙腈)

与实施例3.1不同的是，步骤(1)中，所用溶剂为500g乙腈，其余皆相同。收率90.1％，液相纯度99.6％。

实施例3.7(溶剂为乙酸乙酯)

与实施例3.1不同的是，步骤(1)中，所用溶剂为500g乙酸乙酯，其余皆相同。收率87.5％，液相纯度98.3％。

实施例3.8(所用碱为氢氧化钠)

与实施例3.1不同的是，步骤(3)中，用2倍摩尔当量的氢氧化钠替代氢氧化钙，其余皆相同。收率85.6％，液相纯度99.2％。

实施例3.9(碱和p6的当量比为2:1)

与实施例3.1不同的是，步骤(3)中，氢氧化钙用量为74g，其余皆相同。收率84.8％，液相纯度97.5％。

对比例1(卤代乙酸酯和p4当量摩尔比3.5：1)

与实施例3.1不同的是，步骤(1)中，卤代乙酸酯用量为266g，其余皆相同。收率72.5％，液相纯度91.5％。

对比例2(碱和p6的当量比为3:1)

与实施例3.1不同的是，步骤(3)中，氢氧化钙用量为111g，其余皆相同。收率71.2％，液相纯度91.5％。

化合物p7表征谱图如图5、图6所示。

上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。