一种制备含吡啶并环己烷手性氮磷配体L-8的方法与流程

一种制备含吡啶并环己烷手性氮磷配体l-8的方法
技术领域
[0001]
本发明属于医药中间体手性配体技术领域，具体涉及一种制备含吡啶基衍生的手性氮磷配体l-8的方法。


背景技术：

[0002]
手性氮磷配体是一类杂双齿配体，这类配体的结构可调性大，通过对取代基、配位点肯配位构型的改变，可以提高其金属络合物的催化活性，其应用前景十分广阔。
[0003]
含吡啶基衍生的手性氮磷配体l-8(结构如下)，经过与金属铱络合后形成的配合物，在非官能化烯烃的不对称氢化上取得了非常优异的结果。
[0004][0005]
然而该类配体的合成步骤较为繁琐，需要对现有合成路线进行优化和改进，以便于能够克级以上规模的方便制备。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供一种操作简便稳定、收率较高、步骤较短的合成含吡啶基衍生手性氮磷配体l-8的方法。从环酮出发，依次经过加成、环合、氯代、不对称硼化、氧化、偶联、成酯等步骤后完成得到手性氮磷l-8配体。该路线相对比较容易实现较大规模的制备，克服了传统路线中第一步关环反应和手性醇制备时收率低，通过选择合适的手性配体，与丁基锂结合，实现了不对称合成手性醇，避免了文献中采用手性分离柱方式。
[0007]
本发明所提供合成含吡啶基衍生手性氮磷配体l-8的方法，其反应方程式如下：
[0008][0009]
本发明的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:
[0010]
第一步：3-(2-氧代环基)丙腈2的合成
[0011]
将环酮1与四氢吡咯脱水生成烯胺，然后与丙烯腈加成反应得到3-(2-氧代环基)丙腈2。
[0012]
其中，反应溶剂为甲苯或1,4-二氧六环,反应温度选自20-110℃；环酮选自环戊酮、环己酮和环庚酮。环酮、四氢吡咯与丙烯腈摩尔比为1:1.1-1.4:1.0-1.1。
[0013]
第二步：1,5,6,7-四氢-2h-环[b]吡啶-2-酮3的合成
[0014]
3-(2-氧代环基)丙腈2在醋酸溶剂中，与溴素进行亲电加成，关环得到1,5,6,7-四氢-2h-环[b]吡啶-2-酮3。其中，反应温度选自0℃至30℃。
[0015]
第三步：2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶4的合成
[0016]
1,5,6,7-四氢-2h-环[b]吡啶-2-酮3与三氯氧磷回流反应得到2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶4。其中，三氯氧磷在反应中即做反应物，又做为溶剂，反应温度选自80℃至105℃。
[0017]
第四步：r-(2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶)硼酸5的合成
[0018]
2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶4与(1s,2s)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺混合，正丁基锂拔氢再与硼酸三异丙酯反应得到r-(2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶)硼酸5。
[0019]
其中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷等；2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶4、(1s,2s)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺、正丁基锂与硼酸三异丙酯摩尔比为1:1-1.4:1-1.4:1.1-2.0。
[0020]
第五步：r-2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇6的合成
[0021]
r-(2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶)硼酸5在氢氧化钠水溶液中与双氧水反应得到r-2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇6。
[0022]
其中，反应温度选自5℃至25℃。r-(2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶)硼酸与双氧水、氢氧化钠的摩尔比例为1:3-11:9.5-9.8。
[0023]
第六步：r-2-苯基-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇7的合成
[0024]
r-2-氯-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇6与苯硼酸和无机碱在钯催化剂存在下，发生偶联得到r-2-苯基-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇7。
[0025]
其中，反应温度选自80℃至110℃；钯催化剂选自pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2或pdcl2dppf；无机碱选自碳酸钾或碳酸钠水溶液。r-2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-7-醇6、钯催化剂、苯硼酸和醋酸钾的摩尔比例为1:0.005-0.02:0.95-1.1:1.5-2。
[0026]
第七步：r-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶8的合成
[0027]
r-2-苯基-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇7与二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑、有机胺或者与去质子试剂和二苯基氯化磷合成得到r-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶8。
[0028]
其中，反应温度采用前者为在1,2-二氯乙烷回流温度下进行，采用后者为-10℃至20℃下进行。有机胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺。去质子试剂选自氢化钠或正丁基锂。
[0029]
前者方法中：r-2-苯基-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇7、二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑与有机胺摩尔比为1:1.0-1.3:2.0-2.5：1.1-1.3。
[0030]
后者方法中：r-2-苯基-6,7-二氢-5h-环[b]吡啶-7-醇、去质子试剂与二苯基氯化磷摩尔比为1:1.0-1.3:1.1-1.5。
[0031]
进一步地，得到的配体l-8包括如下三种结构：
[0032][0033]
发明有益效果：
[0034]
本发明采用方法，相比文献路线，反应更加合理有效，原料市场上均可以直接获取，每步反应收率高，为该类化合物克级以上制备最有有效的方法。两种构型的原料均可通过第四步中，采用不同构型的配体来进行切换。
具体实施方式
[0035]
本发明以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过tlc、gc、hplc分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。其中，n＝1,2,3分别标记为对应的a,b,c.
[0036]
实施例1
[0037]
第一步：3-(2-氧代环戊基)丙腈2a的合成
6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶1.29g，hplc：99.1％，收率84％。1hnmr(400mhz,cdcl3):2.18-1.95(m,2h),2.64-2.53(m,2h),2.84-2.71(m,2h),6.97(d,j＝8.1hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,1h).ms[m+h]
+
＝153.6.
[0050]
采用相同的方法，得到产物4b和4c收率分别为88％和81％。
[0051]
实施例4
[0052]
第四步：(r)-(2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶)硼酸5a的合成。
[0053][0054]
将2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶4a(15.3,0.1mol)、四氢呋喃55ml和(1s,2s)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺(37g,1.2eq)，控制温度在-75℃至-65℃滴加2.5m正丁基锂1.2eq，滴毕保温2小时后，再滴加含硼酸三异丙酯(37.6g,2eq)的四氢呋喃溶液，控制温度在-75℃至-65℃保温1小时，缓慢升至-10℃，滴加100ml水进行淬灭，再滴加冰醋酸，调节ph＝5～6。减压浓缩除去四氢呋喃，每次加入乙酸乙酯50ml进行萃取，共萃取3次。合并有机相，饱和碳酸氢钠水洗，氯化钠水溶液洗，浓缩至不流液，二氯甲烷和正庚烷进行重结晶得到(r)-(2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶)硼酸12.2g，hplc:98.6％，97％ee,收率62％；1hnmr(400mhz,dmso-d6):1.92-1.83(m,1h),1.95-2.08(m,1h),2.51-2.45,(m,1h),2.64-2.58(m,1h),3.62(br,1h),7.12(d,j＝8.1hz,1h),7.68(d,j＝7.9hz,1h).9.2(t,2h).ms[m+h]
+
＝197.43.
[0055]
其中，(1s,2s)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺，cas，767291-67-8，化学结构式为
[0056]
水相用10％氢氧化钠水溶液调节ph＝12-13，二氯甲烷萃取，浓缩回收(1s,2s)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺。
[0057]
采用相同的方法，得到产物5b和5c收率/对映选择性分别为73％/98％ee和59％/99％ee。
[0058]
实施例5
[0059]
第五步：(r)-2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-7-醇6a的合成
[0060][0061]
将(r)-(2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶)硼酸(4.2g，0.02mol)、2％氢氧化钠水溶液(135g)和四氢呋喃(150ml)，控制温度在0-5℃滴加28％双氧水(0.2mol，10eq)。室温搅拌过夜，hplc检验原料＜0.3％，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入4mol/l盐酸，调节ph＝2-3，每次用乙酸乙酯30ml萃取杂质，共萃取3次。水相用饱和碳酸钠调节ph＝8-9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩后得到(r)-2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-7-醇3.3g，hplc97.3％，98.6％ee，收率91％。1h nmr(400mhz,cdc13):7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),5.32-5.09(m,1h),3.56(br,1h),3.11-2.93(m,1h),2.88-2.71(m,1h),2.65-2.48(m,1h),2.17-2.02(m,1h).ms[m+h]+＝169.61.产物绝对构型通过与文献旋光符号比较，确定为r型。
[0062]
第五步：参照实施例1第五步的操作，其中n＝1，2，3
[0063]
实验编号n反应温度收率1n＝10℃至25℃91％2n＝20℃至25℃89％3n＝30℃至25℃88％
[0064]
备注：n＝1，原料为环戊酮；n＝2，原料为环己酮；n＝3，原料为环庚酮。n＝2,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),5.55-5.39(m,1h),4.55(t,j＝4.8hz,1h),2.76-2.59(m,2h),1.95-1.80(m,3h),1.75-1.62(m,1h).ms[m+h]+＝183.63.
[0065]
n＝3,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.49-1.88(m,6h),2.85(d,j＝8.1hz,2h),4.92(t,1h),5.68-5.59(m,1h),6.59(d,j＝7.4hz,1h),6.21(d,j＝7.2hz,1h),8.23(t,2h).ms[m+h]+＝197.66.
[0066]
实施例6
[0067]
第六步：(r)-2-苯基-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-7-醇(7)的合成。
[0068][0069]
在氮气保护下，将(r)-2-氯-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-7-醇(9.2g，0.05mol)、双苯基磷二氯化钯(1.0％mol)、醋酸钾(7.35g，1.5eq)、苯硼酸(6.7g，1.1eq)和1,4-二氧六环(45ml)缓慢升温至70～75℃，保温反应1小时，hplc检测原料剩余＜1％，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，加入甲基叔丁基醚(125ml)，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(25ml)淋洗，滤液浓缩
干，柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1：1)进行洗脱，得到(r)-2-苯基-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-7-醇6.7g，hplc 95.3％，收率64％。1h nmr(400mhz,cdcl3):7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.36-7.58(m,4h),5.25(t,1h),3.26(br,1h),3.11-2.93(m,1h),2.87-2.81(m,1h),2.58-2.51(m,1h),2.07-2.02(m,1h).ms[m+h]+＝211.26.
[0070]
第六步：参照实施例1第六步的操作，其中n＝1，2，3
[0071]
实验编号n反应温度收率1n＝125℃至70℃64％2n＝225℃至75℃73％3n＝325℃至75℃81％
[0072]
备注：n＝1，原料为环戊酮；n＝2，原料为环己酮；n＝3，原料为环庚酮
[0073]
n＝2,1hnmr(400mhz,cdcl3):1.74-1.87(m,2h),1.96-2.04(m,1h),2.31-2.38(m,1h),2.76-2.87(m,1h),4.44(br s,1h),4.72(t,j＝6.0hz,1h),7.36-7.46(m,4h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.96(d,j＝8.8hz,2h).ms[m+h]+＝225.29.
[0074]
n＝3,1hnmr(400mhz,cdcl3):7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0,hz,1h),7.36-7.58(m,4h),5.68-5.59(m,1h),4.92(t,1h),2.85(d,j＝8.1hz,2h),1.49-1.88(m,6h).ms[m+h]+＝239.31
[0075]
实施例7
[0076]
第七步：(r)-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶及衍生物(8)的合成。
[0077][0078]
方法一、在氮气保护下，将(r)-2-苯基-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-7-醇(2.1g，0.01mol)、二乙氨基二苯基膦(3.0g,1.2eq)、4,5-二氯咪唑(2.7g，2eq)和三乙胺(1.2g，1.2eq)和1,2-二氯乙烷(50ml)室温下反应过夜，tlc检测反应完毕，反应液直接浓缩，快速柱层析(乙酸乙酯：正庚烷＝1：5)洗脱，得到(r)-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶3.2g，hplc98.1％，99.1％ee，收率82％。
[0079]
n＝1,1hnmr(400mhz,cdcl3):7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0,hz,1h),7.46-7.58(m,4h),7.42(dd,6h),7.15(dd,4h),5.25(t,1h),3.26(br,1h),3.11-2.93(m,1h),2.87-2.81(m,1h),2.58-2.51(m,1h),2.07-2.02(m,1h).ms[m+h]+＝395.43.
[0080]
n＝2,1hnmr(400mhz,cdcl3):1.74-1.87(m,2h),1.96-2.04(m,1h),2.31-2.38(m,1h),2.76-2.87(m,1h),4.44(br,1h),4.72(t,j＝6.0hz,1h),7.15(dd,4h),7.42(dd,6h),7.43-7.48(m,4h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.96(d,j＝8.8hz,2h).ms[m+h]+＝409.46.
[0081]
n＝3,1hnmr(400mhz,cdcl3):7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0,hz,1h),7.53-7.48(m,4h),7.42(dd,6h),7.15(dd,4h),5.68-5.59(m,1h),4.92(t,1h),2.85(d,j＝8.1hz,2h),1.49-1.88(m,6h).ms[m+h]+＝423.49.
[0082]
第七步：参照实施例7方法一的操作，其中n＝1，2，3
[0083]
实验编号n反应温度收率1n＝10℃至25℃82％2n＝20℃至25℃81％3n＝30℃至25℃77％
[0084]
方法二、在氮气保护下，将(r)-2-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(2.3g,0.01mol)和四氢呋喃30ml室温下搅拌均匀，分批加入氢化钠(1.1eq)，25-50℃反应1小时。冰浴下滴加含二苯基氯化磷(2.4g，1.1eq)的四氢呋喃(10ml)溶液。滴毕，升至室温反应8小时，tlc检测反应完毕，冰浴下加入5ml甲醇，硅藻土过滤，旋干溶剂中，直接快速柱层析得到(r)-8[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉3.6g，hplc98.3％，ee98.7％，收率89％。
[0085]
n＝1,1hnmr(400mhz,cdcl3):7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0,hz,1h),7.46-7.58(m,4h),7.42(dd,6h),7.15(dd,4h),5.25(t,1h),3.26(br,1h),3.11-2.93(m,1h),2.87-2.81(m,1h),2.58-2.51(m,1h),2.07-2.02(m,1h).ms[m+h]+＝395.43.
[0086]
n＝2,1hnmr(400mhz,cdcl3):1.74-1.87(m,2h),1.96-2.04(m,1h),2.31-2.38(m,1h),2.76-2.87(m,1h),4.44(br,1h),4.72(t,j＝6.0hz,1h),7.15(dd,4h),7.42(dd,6h),7.43-7.48(m,4h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.96(d,j＝8.8hz,2h).ms[m+h]+＝409.46.
[0087]
n＝3,1hnmr(400mhz,cdcl3):7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.0,hz,1h),7.53-7.48(m,4h),7.42(dd,6h),7.15(dd,4h),5.68-5.59(m,1h),4.92(t,1h),2.85(d,j＝8.1hz,2h),1.49-1.88(m,6h).ms[m+h]+＝423.49.
[0088]
第七步：参照实施例7方法二的操作，其中n＝1，2，3
[0089]
实验编号n反应温度收率1n＝125℃至50℃89％2n＝225℃至50℃83％3n＝325℃至50℃81％
[0090]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。