本发明涉及医药中间体的后处理方法，特别涉及一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法。
背景技术：
4-甲基-3-氧代-N-苯基）戊酰胺制备阿托伐他汀主环4-氟-α-（2-甲基-1-氧丙基）-1-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的关键中间体。
专利US5097045公开了4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成：以甲苯为反应溶剂，乙二胺为催化剂，异丁酰乙酸甲酯与分批加入的苯胺反应，在反应过程中不断加热回流蒸出反应生成的甲醇，反应结束后，先常压蒸馏出一部分溶剂，降温至室温85mmHg减压蒸馏回收溶剂达16小时，冷却，加水提取有机层，再加热、加水、20mmHg减压蒸馏回收溶剂，离心、环己烷漂洗，真空干燥得产物。
专利ZL200810141040.2公开了一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，采用异丁酰乙酸甲酯和苯胺投料物质的量比为1：0.5-10，20-150℃常压酰胺化反应，常压回流，蒸出甲醇，后处理为反应结束于20-150℃真空减压蒸馏回收苯胺，剩余物纯化结晶得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。
研究专利US5097045可以发现，溶剂甲苯的回收过程复杂繁琐，且回收的甲苯需要重新蒸馏至优等品后，才能使用，而重新蒸馏时会留有大量高废废液需要处理，这都不利于工业化操作与生产，也带来了一定的环保压力。后处理采用水、环己烷混合溶剂结晶，离心时用环己烷漂洗带残留的苯胺。
研究专利ZL200810141040.2提出环保使用反应原理苯胺替代溶剂甲苯，减少溶剂的使用量。后处理有石油醚、水和盐酸混合溶剂结晶纯化。石油醚是低闪点易燃易爆液体，易挥发，毒害大危险系数较高。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的绿色环保后处理方法，收率高，产物杂质少，质量好，成本低，无污染，且便于工业化生产，产能较高。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种 4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的制备方法，即异丁酰乙酸甲酯与过量苯胺进行反应，反应进行完全后减压回收过量的苯胺，得到浓缩液，缓慢加入常温水，搅拌结晶，过滤，用足量水漂洗，带去残留的少量苯胺，干燥得4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺；得到的4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺含量（HPLC）在99.5%以上，收率不低于92%。
本发明中，异丁酰乙酸甲酯和过量的苯胺进行缩合反应后，浓缩回收90%～95%的原料苯胺。
本发明中，水和浓缩液的投料量比为1：3-20。
本发明中，结晶过滤后的废水用二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺，回收水可继续用于结晶后处理，减少工艺废水，绿色循环利用水资源。
本发明的有益效果：本发明先浓缩回收90~95%的苯胺，省去有机溶剂的使用，结晶时加入足量的水，促使4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺从油状转化到晶体状析出，同时残留的微量苯胺溶解在水中。从节约成本以及未反应完的原料的回收成本方面，母液中留有的少量苯胺可通过提取回收。结晶母液可套用，减少工艺废水，绿色循环利用水资源。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
向1000mL干燥结晶的反应瓶中依次投入60g（0.416mol）异丁酰乙酸甲酯、120g（1.288mol）苯胺、6g4-二甲氨基吡啶。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应16小时，加分馏器分馏出反应生成的甲醇。
反应结束后，70℃，300pa下减压浓缩回收苯胺，回收得到苯胺74.7g，苯胺回收率92%；得浓缩液100g，然后在该温度下加入水300g，缓慢降温至30℃搅拌结晶5小时以上。过滤，水漂洗滤饼3次，滤饼烘干得产物80.3g，HPLC 分析含量99.6%，收率94.1%。
结晶过滤后的废水用50g二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺。结晶母液重复套用3次。
实施例2
向1000mL干燥结晶的反应瓶中依次投入60g（0.416mol）异丁酰乙酸甲酯、120g（1.288mol）苯胺、6g4-二甲氨基吡啶。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应16小时，加分馏器分馏出反应生成的甲醇。
反应结束后，60℃,300pa下减压浓缩回收苯胺，回收得到苯胺72.7g，苯胺回收率90%；得浓缩液102g，然后在该温度下加入水600g，降温至30℃搅拌结晶5小时以上，过滤，水漂洗滤饼3次，滤饼烘干得产物81.5g，HPLC 分析含量99.5%，收率95.4%。
结晶过滤后的废水用50g二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺。结晶母液重复套用3次。
实施例3：
向1000mL干燥结晶的反应瓶中依次投入60g（0.416mol）异丁酰乙酸甲酯、120g（1.288mol）苯胺、6g4-二甲氨基吡啶。缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，保温反应16小时，加分馏器分馏出反应生成的甲醇。
反应结束后，70℃减压浓缩回收苯胺，回收苯胺74.7g，苯胺回收率92%；得浓缩液100g，然后在该温度下加入水1000g，降温至30℃搅拌结晶5小时以上，过滤，水漂洗滤饼3次，滤饼烘干得产物82.3g，HPLC 分析含量99.8%，收率96.4%。
结晶过滤后的废水用50g二氯甲烷提取回收微量残留的苯胺。结晶母液重复套用3次。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。