1.一种多环吡啶酮衍生物,其为式(i)所示化合物或式(i)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药;
其中,
p为氢、苄基、正己基或形成前药的pr基;
a1为cr1ar1b、s或o;
a2为cr2ar2b、s或o;
a3为cr3ar3b、s或o;
a4各自独立地为cr4ar4b、s或o;
并且,由a1、a2、a3、n个a4,与a1邻接的氮原子以及与a4邻接的碳原子所构成的环的成环原子中杂原子的个数为1个或2个;
r1a和r1b各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基;
r2a和r2b各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基;
r3a和r3b各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基;
r4a和r4b各自独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或苯基;
r3a和r3b任选与邻接的碳原子共同形成碳环或杂环;
n为1或2;
r1和r2各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基或卤代烷基;
pr为选自以下的式a)-ac)中的基团中的至少一种:
a)-c(=o)-pr0;
b)-c(=o)-pr1;
c)-c(=o)-l-pr1;
d)-c(=o)-l-o-pr1;
e)-c(=o)-l-o-l-o-pr1;
f)-c(=o)-l-o-c(=o)-o-pr1;
g)-c(=o)-o-pr2;
h)-c(=o)-n(-k)(pr2);
i)-c(=o)-o-l-o-pr2;
j)-c(pr3)2-o-pr4;
k)-c(pr3)2-o-l-o-pr4;
l)-c(pr3)2-o-c(=o)-pr4;
m)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-pr4;
n)-c(pr3)2-o-c(=o)-n(-k)-pr4;
o)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-o-pr4;
p)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-n(pr4)2;
q)-c(pr3)2-o-c(=o)-n(-k)-l-o-pr4;
r)-c(pr3)2-o-c(=o)-n(-k)-l-n(pr4)2;
s)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-o-l-o-pr4;
t)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-n(-k)-c(=o)-pr4;
u)-c(pr3)2-o-p(=o)(-pr5)2;
v)-c(pr3)2-pr6)2;
w)-c(=n+(pr7)2)(-n(pr7)2);
x)-c(pr3)2-c(pr3)2-c(c=o)-o-pr2;
y)-c(pr3)2-n(-k)-c(c=o)-o-pr2;
z)-p(=o)(-pr8)(-pr9);
aa)-s(=o)2-pr10;
ab)-pr11;
ac)-c(pr3)2-c(pr3)2-o-pr2;
式中,l为直链或支链状的亚烷基,或者直链或支链状的亚烯基;
k为氢或任选被取代基组a取代的烷基;
pr0为任选被取代基a取代的烷基或任选被取代基a取代的烯基;
pr1为任选被取代基a取代的碳环基、任选被取代基a取代的杂环基、任选被取代a取代的烷基氨基,或任选被取代基a取代的烷基硫基;
pr2为任选被取代基a取代的烷基、任选被取代基a取代的碳环基、任选被取代基a取代的杂环基、任选被取代基a取代的碳环烷基、任选被取代基a取代的杂环烷基,或三烷基甲硅烷基;
pr3各自独立地为氢、烷基;
pr4各自独立地为任选被取代基a取代的烷基、任选被取代基a取代的碳环基、任选被取代基a取代的杂环基、任选被取代基a取代的烷基氨基、任选被取代基a取代的碳环烷基、任选被取代基a取代的杂环烷基,或三烷基甲硅烷基;
pr5各自独立地为obn;
pr6为任选被取代基a取代的碳环基,或任选被取代基a取代的杂环基;
pr7各自独立地为任选被取代基a取代的烷基;
pr8为任选被取代基a取代的烷氧基;
pr9为任选被取代基a取代的烷氧基、任选被取代基a取代的烷基氨基、任选被取代基a取代的碳环氧基、任选被取代基a取代的杂环氧基、任选被取代基a取代的碳环氨基,或任选被取代基a取代的杂环氨基;
并且,pr8及pr9任选与邻接的磷原子共同形成任选被取代基a取代的杂环;
pr10为任选被取代基a取代的烷基、任选被取代基a取代的碳环基、任选被取代基a取代的杂环基、任选被取代基a取代的碳环烷基,或任选被取代基a取代的杂环烷基;
pr11为任选被取代基a取代的烷基、任选被取代基a取代的烯基、任选被取代基a取代的碳环基,或任选被取代基a取代的杂环基;
取代基a选自由以下基团组成的组中的至少一种:氧代基、烷基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、碳环基、杂环基、碳环烷基、烷基羰基、卤素、羟基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基,及磷酰基。
2.根据权利要求1所述的多环吡啶酮衍生物,其中,所述多环吡啶酮衍生物为式(ii)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药,
其中,
p为氢、苄基、正己基或形成前药的pr基;
r1和r2各自独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基或卤代烷基;
pr为选自以下基团中的至少一种:
a)-c(=o)-pr0;
b)-c(=o)-pr1;
g)-c(=o)-o-pr2;
h)-c(=o)-n(-k)(pr2);
i)-c(=o)-o-l-o-pr2;
l)-c(pr3)2-o-c(=o)-pr4;
m)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-pr4;
o)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-o-pr4;
v)-c(pr3)2-pr6)2;
x)-c(pr3)2-c(pr3)2-c(c=o)-o-pr2;
y)-c(pr3)2-n(-k)-c(c=o)-o-pr2;
z)-p(=o)(-pr8)(-pr9);
式中,l为直链或支链状的亚烷基;
k为氢或任选被取代基a取代的烷基;
pr0为任选被取代基a取代的烷基;
pr1为任选被取代基a取代的碳环基,任选被取代基a取代的杂环基;
pr2为任选被取代基a取代的烷基,任选被取代基a取代的碳环基,任选被取代基a取代的杂环基,任选被取代基a取代的碳环烷基,任选被取代基a取代的杂环烷基;
pr3各自独立地为氢、烷基;
pr4为任选被取代基a取代的烷基,任选被取代基a取代的碳环基,任选被取代基a取代的杂环基;
pr6为任选被取代基a取代的碳环基,任选被取代基a取代的杂环基;
pr8为任选被取代基a取代的烷氧基;
pr9为任选被取代基a取代的烷氧基,任选被取代基a取代的烷基氨基,任选被取代基a取代的碳环氧基,任选被取代基a取代的杂环氧基,任选被取代基a取代的碳环氨基,或任选被取代基a取代的杂环氨基;
并且,pr8及pr9任选与邻接的磷原子共同形成任选被取代基a取代的杂环;
取代基a选自由以下基团组成的组中的至少一种:氧代基、烷基、烷基氨基、碳环基、杂环基、、烷基羰基、卤素、羟基、烷基羰基氨基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、叠氮基、烷基磺酰基、及三烷基甲硅烷基。
3.根据权利要求2所述的多环吡啶酮衍生物,其中,
r1和r2各自独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基;
pr为
4.根据权利要求3所述的多环吡啶酮衍生物,其中,
r1和r2各自独立地为氢、f、cl、br、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基。
5.根据权利要求1所述的多环吡啶酮衍生物,其中,通式ii所示化合物选自:
(r)-12-(5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10a);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-2-溴-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10b);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-3-溴-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10c);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-1-氟-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10d);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-2-氟-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10e);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-3-氟-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10f);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-1-氯-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10g);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-2-氯-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10h);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-3-氯-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10i);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-3-甲基-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10j);
(r)-7-羟基-12-(((r/s)-3-甲氧基-5h-二苯并[a,d][7]-5-环戊烯基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[[1,4]恶嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(10k)。
6.一种药物组合物,其特征在于,该药物组合物包含作为活性成分的权利要求1-5中任意一项所述的多环吡啶酮衍生物以及药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其中,所述药物组合物还包括其他抗流感药物。
8.权利要求1-5中任意一项所述的多环吡啶酮衍生物和/或权利要求6-7中任意一项所述的药物组合物在制备流感病毒rna聚合酶抑制剂中的应用。
9.权利要求1-5中任意一项所述的多环吡啶酮衍生物和/或权利要求6-7中任意一项所述的药物组合物在制备治疗或预防由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病;所述具有帽依赖性核酸内切酶的病毒优选为流感病毒。
10.权利要求1-5中任意一项所述的多环吡啶酮衍生物和/或权利要求6-7中任意一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻流感病毒感染后患者的症状的药物中的应用。