本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种扎来普隆的制备方法。
背景技术：
扎来普隆(zaleplon)，化学名为n-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-n-乙基乙酰胺，是美国惠氏(wyeth-ayerst)公司研制的新型吡唑并嘧啶类镇静催眠药。1999年3月欧盟批准扎来普隆用于治疗失眠症，1999年8月美国fda批准扎来普隆用于成人失眠症。1999年7月在丹麦和瑞典首次上市。扎来普隆作为一种已经应用于临床的第三代非苯二氮卓类镇静催眠药，是苯二氮卓ω1受体的完全激动剂，具有半衰期短，疗效好，副作用少、无精神依赖性等特点，主要用于成人失眠的短期治疗，可以使失眠病人很快入睡，缩短入睡时间，延长睡眠时间，减少觉醒的次数。随着21世纪进入20年代，人们工作和生活节奏的不断加快，失眠症患者将会越来越多，镇静催眠药的需求量也将逐年增加，因此扎来普隆具有较为广阔的市场前景。
扎来普隆具有如下化学结构式：
在已公开的扎来普隆的制备方法中，1986美国专利us4626538报道，以n-(3-乙酰基苯基)乙酰胺为原料，与n，n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合；然后在氩气保护下，与氢化钠混合搅拌，冰浴冷却下滴加碘乙烷进行乙基化反应；最后一步在冰醋酸中与等摩尔的3-氨基-4-氰基吡唑进行环合反应即可得到扎来普隆。本合成路线步骤短，但操作比较繁琐，成环反应的区域选择性较差(有异构体生成)。
尽管后续不断有报道进行完善性研究，但没有突破成环反应的局限性，例如中国药科大学的尤启冬教授所报道的制备方法(中国药师,2002,5,265-266)，只是将起始原料往前推到了苯乙酮，其经过硝化、还原、乙酰化转化为n-(3-乙酰基苯基)乙酰胺，虽然原料更加简单，但延长了合成路线使总收率较低，仍没有解决成环反应中区域选择性的问题，因而不利于大规模生产。
boruah等人(rscadv.,2014,4,24001-24006)报道了以3-溴-3-(3-硝基苯基)丙烯醛和3-氨基-4-氰基吡唑为原料，醋酸钯催化，三苯基膦为配体，碳酸钾为碱在微波条件下，通过偶联反应先构建吡唑并嘧啶稠环以规避异构体的产生，但是其使用了昂贵的钯催化剂，从而导致反应液的后续处理程序复杂和成本高，而且所使用的原料3-溴-3-(3-硝基苯基)丙烯醛需要预制备。
2020年中国专利cn107973800报道了将n-乙基-n-(3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺与三甲基硅乙腈在含有吖啶盐催化剂的反应溶剂中进行光照反应，直接实现氰化反应制备扎来普隆，虽然该制备路线短，得率高，但所使用的原料n-乙基-n-(3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺需要多步预制备。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供了一种路线简短、原料简单廉价、操作简便、无过渡金属催化且适合于工业生产的扎来普隆的制备方法。
本发明为实现上述目的采用如下技术方案，一种扎来普隆的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤s1：以间硝基苯甲醛1、3-氨基-4-氰基吡唑2和三乙胺为原料，在碘试剂和氧化剂存在下，制得7-(3-硝基苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-腈3，其合成路线为：
所述碘试剂为碘化铵、n-碘代丁二酰亚胺、单质碘或四丁基碘化铵，氧化剂为二叔丁基过氧化物或过氧化二异丙苯，溶剂为甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃；
步骤s2：将7-(3-硝基苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-腈3通过铁粉和冰醋酸一锅还原乙酰化得到化合物4，其合成路线为：
步骤s3：将化合物4通过溴乙烷乙基化得到化合物5即目标产物扎来普隆，其合成路线为：
进一步优选，所述间硝基苯甲醛1、3-氨基-4-氰基吡唑2、三乙胺、碘化铵与二叔丁基过氧化物的投料摩尔比为1:1:2:1:3，所述间硝基苯甲醛1与溶剂的投料配比为1mmol:4ml。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明扎来普隆的制备方法采用简单廉价的间硝基苯甲醛和三乙胺为原料，通过无过渡金属催化的一锅串联反应，高效高选择性构筑扎来普隆的核心骨架，从而规避异构体的产生，降低了副产物的生成，提高了目标产物的产率，降低了合成成本；后经过简单的硝基还原修饰，制备扎来普隆。另外，所述制备整条路线简短，反应条件温和，操作简便、适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物3的制备
在35ml密封管中加入间硝基苯甲醛1(75.5mg,0.5mmol)、3-氨基-4-氰基吡唑2(54mg,0.5mmol)、三乙胺(101mg,1mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、二叔丁基过氧化物(219mg,1.5mmol)和甲苯(2ml)，然后置于130℃油浴中搅拌反应10h。加入50ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，之后有机相用质量浓度为10％的na2s2o3溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v)得到黄色固体产物化合物3(114mg,86％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.97(d,j＝1.6hz,1h),8.95(d,j＝4.8hz,1h),8.88(s,1h),8.48(dd,j＝8.0,2.0hz,2h),7.92(t,j＝8.0hz,1h),7.72(d,j＝4.4hz,1h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm)153.9,150.9,147.5,147.4,145.3,136.2,130.9,130.4,126.2,124.8,113.3,111.3,81.7；hrms(esi):m/z[m+h]+calcdforc13h8n5o2:266.0673；found:266.0674。
实施例2
化合物4的制备
在三颈瓶中投入铁粉(184.8mg,3.3mmol)和冰乙酸(20ml)，搅拌加热至回流，酸化10min，滴加化合物3(265mg,1mmol)的冰醋酸(25ml)溶液。滴加完成后，继续回流4h。加入50ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，干燥得白色固体化合物4(230mg,83％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.25(s,1h),8.89(d,j＝4.4hz,1h),8.86(s,1h),8.32(t,j＝1.8hz,1h),7.85–7.81(m,1h),7.70–7.67(m,1h),7.54(t,j＝8.0hz,1h),7.50(d,j＝4.8hz,1h),2.08(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm)168.7,153.8,151.1,147.5,147.3,139.4,129.9,129.1,124.3,122.0,119.9,113.5,110.7,81.4,24.0；hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc15h11n5nao:300.0856；found:300.0854。
实施例3
化合物5的制备
在充满氮气的三颈瓶中投入氢化钠(58mg,2.4mmol)和无水dmf(2ml)，在冰水浴中搅拌，滴加化合物4(110.8mg,0.4mmol)的dmf(6ml)溶液，滴加完成后反应5min，滴加溴乙烷(436mg,4mmol)，继续在冰水浴中搅拌30min。用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，之后有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，干燥得白色固体化合物5(103.7mg,85％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.92(d,j＝4.4hz,1h),8.87(d,j＝0.4hz,1h),8.09(d,j＝7.6hz,1h),8.04(s,1h),7.71(t,j＝7.8hz,1h),7.67(d,j＝4.4hz,1h),7.61(d,j＝7.2hz,1h),3.70(q,j＝6.8hz,2h),1.81(s,3h),1.03(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm)168.5,153.8,151.1,147.3,146.6,142.6,131.4,130.7,129.9,129.7,129.0,113.5,111.0,81.4,43.1,22.8,12.9；hrms(esi):m/z[m+na]+calcdforc17h15n5nao:328.1169；found:328.1171。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，所作的任何修改、等同替代和改进等，均应包含在本发明保护的范围内。