拮抗LPA1受体的脲化合物的制作方法

拮抗lpa1受体的脲化合物
技术领域：
：1.本发明涉及含有lpa1受体拮抗物质作为有效成分的药物。更详细而言，涉及含有lpa1受体拮抗物质即脲化合物作为有效成分的药物。
背景技术：
：：2.溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid；本说明书中有时也记载为“lpa”）是、甘油骨架的1位或2位上键合有脂肪酸、3位上键合有磷酸基团的生理活性磷脂，包括1-酰基lpa、1-烷基lpa、2―酰基lpa等。此外，还存在许多lpa亚型，其因键合的脂肪酸的种类而显示多样性，且因脂肪酸的碳链长度和不饱和度而显示各种化学、生理学性质。3.已知lpa在生物体内由各种生产酶产生，通过与细胞表面的g蛋白共轭型受体结合而向细胞内传递信号，显示出各种生理作用。作为lpa受体，已知有lpa1受体至lpa6受体这6种亚型。lpa1受体、lpa2受体和lpa3受体这3种受体属于edg（endotherialdiferrntiationgene，内皮分化基因）家族，分别被称为edg2、edg4和edg7。lpa4受体至lpa6受体为非edg家族，与前述edg家族的同源性低。lpa受体亚型在生物体内到处分布，但因亚型而局部存在不同，认为各亚型对各组织的生理功能有贡献。4.lpa显示参与各种纤维化疾病，作为受体特别暗示了edg受体家族的参与。关于肺纤维化，据报道lpa浓度在特发性肺纤维症患者、博来霉素诱发肺纤维症模型小鼠的肺泡清洗液中上升，并且据报道在相同模型小鼠中，lpar1缺陷小鼠、给予了lpa1受体拮抗剂的小鼠中的纤维化的进展受到显著抑制（参照非专利文献1）。相同地，据报道血清中lpa浓度在全身性硬皮病患者中也上升，lpa1受体拮抗剂和lpa1/3受体拮抗剂在博来霉素诱发皮肤纤维化模型小鼠中显示纤维化抑制作用（非专利文献2～4参照）。对于肾纤维化而言，据报道lpa的产生在单侧尿管结扎模型小鼠中亢进，纤维化形成在lpar1缺陷小鼠和lpa1受体拮抗剂的条件下受到抑制（参照非专利文献4、5）。此外，在肝纤维化关联中，据报道慢性c型肝炎患者中血中lpa浓度上升，存在其程度与纤维症的组织学阶段相关的报道（参照非专利文献6）。此外，作为lpa生产酶的自分泌运动因子在非酒精性脂肪性肝病（nafld）患者的血中的表达亢进，在各种小鼠肝损害模型中表明自分泌运动因子阻害剂显示抑制效果（参照非专利文献7、8）。另外，lpa在动脉粥样硬化斑块内以高浓度聚集，结果显示炎症亢进和凋亡诱导作用，但据报道通过lpa1/3受体拮抗剂的给予，改善了模型小鼠的病变，暗示了lpa也参与循环器官疾病（参照非专利文献9）。5.此外，已知lpa会诱发癌细胞的迁移、增殖，在各种癌患者的组织中确认到lpa浓度和lpa1受体的表达亢进（参照非专利文献10～12）。6.此外，据报道lpa会使膀胱平滑肌细胞收缩、促进前列腺细胞的增殖、以及与体内尿道内压控制相关，暗示了参与下尿路疾病（参照专利文献1、非专利文献13、14）。7.此外，据报道lpa会使膀胱平滑肌细胞收缩、促进前列腺细胞的增殖、以及与体内尿道内压控制相关，暗示了参与下尿路疾病（参照专利文献1、非专利文献13、14）。8.另外，lpa和lpa受体在神经系统中表达，lpa显示经由lpa1受体而诱导神经性疼痛表达。据报道lpar1敲除小鼠在小鼠神经结扎疼痛模型中不显示疼痛症状（参照非专利文献15）。9.作为拮抗lpa1受体的物质，虽然报道了具有环的烷酸化合物（专利文献2～4）、具有三唑环的环己基羧酸化合物（专利文献5）、具有酰胺结构的羧酸化合物（专利文献6～7）等，但没有公开本发明的脲化合物。10.现有技术文献专利文献专利文献1：wo02/062389专利文献2：wo03/099765专利文献3：wo2004/031118专利文献4：wo2005/058790专利文献5：wo2017/223016专利文献6：wo2015/025164专利文献7：wo2017/177004非专利文献非专利文献1：natmed.2008jan;14(1):45-54.非专利文献2：intjmedsci.2009jun5;6(4):168-76.非专利文献3：expdermatol.2015sep;24(9):698-702.非专利文献4：pharmacolexpther.2011mar;336(3):693-700.非专利文献5：jamsocnephrol.2007dec;18(12):3110-8.非专利文献6：jclingastroenterol.2007jul;41(6):616-23.非专利文献7：obesity(silverspring).2015may;23(5):965-972.非专利文献8：jpharmacolexpther.2017jan;360(1):1-13.非专利文献9：scirep.2016nov24;6:37585.非专利文献10：jama.1998aug26;280(8):719-23.非专利文献11：endocrinology.2006oct;147(10):4883-92.非专利文献12：procnatlacadsciusa.2006jun20;103(25):9643-8.非专利文献13：jurol.1999nov;162(5):1779-84.非专利文献14：jurol.2000mar;163(3):1027-32.非专利文献15：natmed.2004jul;10(7):712-8。技术实现要素：11.发明要解决的技术问题本发明的目的是提供拮抗lpa1受体的新型化合物。12.用于解决课题的手段为了达成上述课题，本发明人等反复进行深入研究，结果发现下述式［i］所示的化合物（以下，有时也记载为化合物［i］）具有拮抗lpa1受体的作用。13.以下，详细说明本发明。14.即，本发明的实施方式如下所述。15.（1）本发明的一个实施方式是提供：下述式［i］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，[化1]上述式［i］中，x表示羧基、c1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、四唑基或选自下述式组［ii］中的基团[化2]；w表示直链状的c1-3烷烃二基或选自下述式组［iii］中的结构[化3]；其中，该直链状的c1-3烷烃二基可以被选自c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基c1-3烷基和吡啶基c1-3烷基中的1个基团取代，而且，该直链状的c1-3烷烃二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，环a1、环a2和环a3表示c3-8环烷烃、部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～8元饱和的杂环、含硫原子的4～8元饱和的杂环或含氮原子的4～8元饱和的杂环，其中，该含硫原子的4～8元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，该含氮原子的4～8元饱和的杂环中的氮原子可以被选自c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基中的1个基团取代，此外，ra11、ra21和ra31独立地表示氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代；ra12、ra22和ra32独立地表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c3-6环烷烃；r1表示氢原子或甲基；r2表示c6-10烷基、c6-10烯基、c6-10炔基、或下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化4]；其中，环b1表示c3-8环烷基、含氮原子的4～8元饱和的杂环基、苯基或含氮原子的5～6元杂芳基，rb11和rb12独立地表示氢原子、卤素原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基，l1表示c3-8烷烃二基（该c3-8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、式［v-6］：-ch2ch2ch＝c（ch3）-所示的结构、或下述式［v-1］所示的结构[化5]；其中，n11表示0～3的整数，n12表示0～5的整数，n13表示0～3的整数，此外，作为c3-8烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-、式-s-或式-n（rl11）-所替换，进一步，作为c3-8烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离r2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式-c（＝o）n（rl12）-所替换，rl11表示氢原子或c1-3烷基，rl12表示氢原子或c1-3烷基，环b2表示部分饱和的9～10元稠环的芳基、或含氮原子的9～10元稠环的杂芳基，rb21和rb22独立地表示氢原子、卤素原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基，l2表示c1-2烷烃二基（该c1-2烷烃二基可以被1～4个氟原子取代）、c3-6烷烃二基（该c3-6烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、或下述式［v-2］所示的结构[化6]；其中，n21表示0～3的整数，n22表示0～5的整数，n23表示0～3的整数，此外，作为c3-6烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-、式-s-或式-n（rl21）-所替换，进一步，作为c3-6烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离r2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式-c（＝o）n（rl22）-所替换，rl21表示氢原子或c1-3烷基，rl22表示氢原子或c1-3烷基；r3表示氢原子或c1-3烷基（该c1-3烷基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）；r4表示下述式［vi］所示的基团[化7]；其中，环c表示苯基、含氮原子的6元杂芳基或9～10元稠环的杂芳基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基（该卤代c1-6烷基可以被1个羟基取代）、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基（该c3-8环烷基可以被1个羟基取代）、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、c1-6烷基硫烷基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、单c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基、卤代c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、单c1-6烷基氨基羰基和二c1-6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代，该含氮原子的6元杂芳基可以被1个c1-6烷氧基取代，进一步，可以被选自氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～2个基团取代，该9～10元稠环的杂芳基可以被选自c1-6烷基、c1-6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～4个基团取代；此外，r3和r4可以与它们相邻的碳原子一起形成部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环或部分饱和的含氧原子的9～10元稠环的杂芳香环，其中，该部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环可以被1～2个卤素原子取代，该部分饱和的含氧原子的9～10元稠环的杂芳香环可以被1～2个卤素原子取代。[0016]（2）作为本发明的另外的实施方式，提供（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，在关于w的式组［iii］中，ra11、ra21和ra31独立地表示氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代；ra12、ra22和ra32独立地表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c3-6环烷烃，在关于r2的式［iv-1］中，l1表示c3-8烷烃二基（该c3-8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、或式［v-1］所示的结构，其中，作为c3-8烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-、式-s-或式-n（rl11）-所替换，进一步，作为c3-8烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离r2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式-c（＝o）n（rl12）-所替换，rl11表示氢原子或c1-3烷基，rl12表示氢原子或c1-3烷基。[0017]（3）作为本发明的另外的实施方式，提供（1）或（2）所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［i］中，w为直链状的c1-3烷烃二基或选自下述式组［iii］中的结构[化8]，其中，该直链状的c1-3烷烃二基可以被选自c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基c1-3烷基和吡啶基c1-3烷基中的1个基团取代，而且，该直链状的c1-3烷烃二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，环a1为c3-8环烷烃、二氢茚、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，环a2为c3-8环烷烃或四氢吡喃，环a3为c3-8环烷烃、二氢茚或四氢吡喃，其中，该四氢噻喃中的硫原子可以被1～2个氧代取代，此外，该氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶中的各氮原子可以被1个c1-4烷基羰基取代，而且，ra11为氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代；ra12表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，ra11和ra12各自可以一起形成氧代，ra21和ra22均为氢原子，ra31和ra32均为氢原子，进一步，ra11和ra12各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c3-6环烷烃；r2为c6-10烷基、或下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化9]，其中，环b1为c3-8环烷基、哌啶基、苯基、吡唑基或吡啶基，rb11和rb12独立地为氢原子、卤素原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基，l1为下述式［v-3］～［v-12］、［v-14］～［v-19］所示的结构中的任一者，[化10]其中，n4表示3～5的整数，n12’表示0～3的整数，n12”表示0～3的整数，此外，环b2为二氢茚基、吲哚基或异吲哚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化11]，其中，n5表示1～2的整数；r4为下述式［vi］所示的基团[化12]，其中，环c为苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡啶基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、二氢吲哚基或二氢喹唑啉基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基（该卤代c1-6烷基可以被1个羟基取代）、c2-6烯基、c3-8环烷基（该c3-8环烷基可以被1个羟基取代）、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、单c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基、卤代c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、和单c1-6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代，该吡啶基可以被1个c1-6烷氧基取代，进一步，可以被选自氰基和c1-6烷氧基中的1个基团取代，该嘧啶基可以被1个c1-6烷氧基取代，进一步，可以被1个c1-6烷氧基取代，该二氢吡啶基可以被1个c1-6烷氧基取代，进一步，可以被选自c1-6烷基和氧代中的相同或不同的1～2个基团取代，该二氢苯并呋喃基和苯并二噁烷基可以被1个c1-6烷氧基取代，该吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基和二氢吲哚基可以被选自c1-6烷基和c1-6烷氧基中的相同或不同的1～2个基团取代，该二氢喹唑啉基可以被选自c1-6烷基、c1-6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～4个基团取代；此外，r3和r4与它们相邻的碳原子一起形成的稠环是二氢茚或二氢苯并呋喃，该二氢茚和二氢苯并呋喃可以被1～2个卤素取代。[0018]（4）作为本发明的另外的实施方式，提供（1）或（2）所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，前述式［i］中，x为羧基、c1-4烷氧基羰基或四唑基；r1为氢原子；r2为前述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化13]。[0019]（5）作为本发明的另外的实施方式，提供（1）、（2）、或（4）所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［i］中，w为甲烷二基或下述式［iii-1］所示的结构[化14]，其中，该甲烷二基可以被选自c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基c1-3烷基和吡啶基c1-3烷基中的1个基团取代，而且，该甲烷二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，此外，该式［iii-1］所示的结构中，环a1为c3-8环烷烃、部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～8元饱和的杂环、含硫原子的4～8元饱和的杂环或含氮原子的4～8元饱和的杂环，其中，该含硫原子的4～8元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，此外，该含氮原子的4～8元饱和的杂环中的氮原子可以被选自c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基中的1个基团取代，而且，ra11为氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代；ra12为氢原子、卤素原子或甲基，此外，ra11和ra12各自可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c3-6环烷烃。[0020]（6）作为本发明的另外的实施方式，提供（1）、（2）、（4）、或（5）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［i］中，r4为下述式［vi］所示的基团[化15]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基（该卤代c1-6烷基可以被1个羟基取代）、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基（该c3-8环烷基可以被1个羟基取代）、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、c1-6烷基硫烷基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、单c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基、卤代c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、单c1-6烷基氨基羰基和二c1-6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代。[0021]（7）作为本发明的另外的实施方式，提供（1）、（2）、（4）～（6）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［i］中，r2为下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化16]，其中，环b1为苯基，rb11和rb12独立地为氢原子、卤素原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基，l1为下述式［v-3］～［v-5］、［v-7］～［v-8］、［v-11］～［v-12］、［v-14］～［v-16］所示的结构中的任一者，[化17]其中，n4表示3～5的整数，环b2为二氢茚基、吲哚基或异吲哚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化18]，其中，n5为1～2的整数。[0022]（8）作为本发明的另外的实施方式，提供（4）～（7）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［i］中，x为羧基；w为下述式［iii-4］～［iii-17］所示的结构中的任一者；[化19]r2为下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化20]，其中，环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1为下述式［v-3］、［v-8］、［v-12］、［v-14］、或［v-15］所示的结构[化21]，其中，n4为3～4的整数，此外，环b2为二氢茚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化22]，其中，n5为2；r3是具有下述式［vii］所示的立体构型的甲基[化23]；r4是下述式［vi-1］～［vi-21］中任一者所示的基团[化24][化25][化26]。[0023]（9）作为本发明的另外的实施方式，提供（4）～（7）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［i］中，x为羧基；w为下述式［iii-4］～［iii-11］、［iii-13］～［iii-14］、或［iii-18］～［iii-19］所示的结构[化27]；r2为下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化28]，其中，环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1为下述式［v-3］、［v-8］、或［v-14］所示的结构[化29]，其中，n4为4，此外，环b2为二氢茚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化30]，其中，n5为2；r3是具有下述式［vii］所示的立体构型的甲基[化31]；r4为下述式［vi-2］、［vi-3］、［vi-8］、［vi-10］～［vi-12］、［vi-16］、［vi-19］、或［vi-21］所示的基团[化32][化33]。[0024]（10）作为本发明的另外的实施方式，提供（4）～（7）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［i］中，x为羧基或四唑基；w为下述式［iii-5］、［iii-8］～［iii-11］、或［iii-13］所示的结构[化34]；r2为下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化35]，其中，环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子l1为下述式［v-3］、［v-12］、或［v-14］所示的结构[化36]，其中，n4为4的整数，此外，环b2为二氢茚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化37]，其中，n5为2；r3是具有下述式［vii］所示的立体构型的甲基[化38]；r4为下述式［vi-2］、［vi-7］、［vi-8］、［vi-10］、［vi-11］、或［vi-12］所示的基团[化39]。[0025]（11）作为本发明的另外的实施方式，是（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，所述化合物为以下所示的任一者：[化40][化41][化42][化43][化44]。[0026]（12）作为本发明的另外的实施方式，是（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，所述化合物为以下所示的任一者：[化45][化46][化47]。[0027]（13）作为本发明的另外的实施方式，提供药物，其含有（1）～（12）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物作为有效成分。[0028]（14）作为本发明的另外的实施方式，提供lpa1受体拮抗剂，其含有（1）～（12）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物作为有效成分。[0029]（15）作为本发明的另外的实施方式，提供全身性硬皮病的预防或治疗药，其含有（1）～（12）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物作为有效成分。[0030]（16）作为本发明的另外的实施方式，提供lpa1受体拮抗剂，其含有下述式［ia］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物作为有效成分，[化48]上述式［ia］中，x表示羧基、c1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、四唑基或选自下述式组［iia］中的结构[化49]；w表示直链状的c1-3烷烃二基或选自下述式组［iiia］中的结构[化50]；其中，该直链状的c1-3烷烃二基可以被选自c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基c1-3烷基和吡啶基c1-3烷基中的1个基团取代，而且，该直链状的c1-3烷烃二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，环a1、环a2和环a3表示c3-8环烷烃、部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～8元饱和的杂环、部分饱和的含氧原子的9～10元稠环的饱和的杂环、含硫原子的4～8元饱和的杂环、部分饱和的含氮原子的9～10元稠环的饱和的杂环、含氮原子的4～8元饱和的杂环、或部分饱和的含硫原子的9～10元稠环的饱和的杂环，其中，该含硫原子的4～8元饱和的杂环和部分饱和的含硫原子的9～10元稠环的饱和的杂环中的各硫原子可以被1～2个氧代取代，此外，该含氮原子的4～8元饱和的杂环和部分饱和的含氮原子的9～10元稠环的饱和的杂环中的各氮原子可以被选自c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基中的1个基团取代，ra11、ra21和ra31独立地表示氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代；ra12、ra22和ra32独立地表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以与相邻的环a中的碳原子一起形成c3-6环烷烃；r1表示氢原子或甲基；r2表示c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基或下述式［iva］所示的基团[化51]；其中，环b表示c3-8环烷基、4～8元饱和的杂环基、苯基、9～10元稠环的芳基、5～6元杂芳基或9～10元稠环的杂芳基，rb1和rb2独立地表示氢原子、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基，l表示c1-2烷烃二基（该c1-2烷烃二基可以被1～4个氟原子取代）、c3-8烷烃二基（该c3-8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、式［v-6］：-ch2ch2ch＝c（ch3）-所示的结构、或下述式［v-1a］所示的结构[化52]；其中，n1表示0～3的整数，n2表示0～5的整数，n3表示0～3的整数，此外，作为c3-8烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-、式-s-或式-n（rl1）-所替换，进一步，作为c3-8烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离r2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式-c（＝o）n（rl2）-所替换，rl1表示氢原子或c1-3烷基，rl2表示氢原子或c1-3烷基；r3表示氢原子或c1-3烷基（该c1-3烷基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）；r4表示下述式［via］所示的基团[化53]；其中，环c表示苯基、9～10元稠环的芳基、5～6元杂芳基或9～10元稠环的杂芳基，该苯基可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基（该卤代c1-6烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基（该c3-8环烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基（该c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、c3-8环烷氧基（该c3-8环烷氧基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、c1-6烷基硫烷基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基（该c1-6烷基硫烷基、c1-6烷基亚磺酰基和c1-6烷基磺酰基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、单c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基（该单c1-6烷基氨基和二c1-6烷基氨基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、c1-6烷基羰基、卤代c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、单c1-6烷基氨基羰基、和二c1-6烷基氨基羰基（该c1-6烷基羰基、卤代c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、单c1-6烷基氨基羰基、和二c1-6烷基氨基羰基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）中的相同或不同的1～4个基团取代，该9～10元稠环的芳基可以被选自卤素原子、c1-6烷基和c1-6烷氧基中的相同或不同的1～3个基团取代，该5～6元杂芳基可以被选自卤素原子、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～3个基团取代，该9～10元稠环的杂芳基可以被选自c1-6烷基、c1-6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～4个基团取代；此外，r3和r4各自可以与相邻的碳原子一起形成部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环或部分饱和的9～10元稠环的杂芳香环，其中，该部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环可以被1～2个卤素原子取代，该部分饱和的9～10元稠环的杂芳香环可以被1～2个卤素原子取代。[0031]（17）作为本发明的另外的实施方式，提供（16）所述的lpa1受体拮抗剂，其中，在关于w的式组［iiia］中，ra11、ra21和ra31独立地表示氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代；；ra12、ra22和ra32独立地表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以与相邻的环a中的碳原子一起形成c3-6环烷烃，在关于r2的式［iva］中，l表示c1-2烷烃二基（该c1-2烷烃二基可以被1～4个氟原子取代）、c3-8烷烃二基（该c3-8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、或式［v-1a］所示的结构，其中，作为c3-8烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-、式-s-或式-n（rl1）-所替换，进一步，作为c3-8烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离r2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式-c（＝o）n（rl2）-所替换，rl1表示氢原子或c1-3烷基，rl2表示氢原子或c1-3烷基。[0032]（18）作为本发明的另外的实施方式，提供全身性硬皮病的预防或治疗药，其含有（16）或（17）所述的式［ia］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物作为有效成分。[0033]（19）作为本发明的另外的实施方式，提供治疗或预防全身性硬皮病的方法，其包括向需要其的患者给予治疗有效量的（16）或（17）所述的式［ia］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物。[0034]（20）作为本发明的另外的实施方式，提供药物，其含有（16）或（17）所述的式［ia］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物作为有效成分。[0035]发明效果本发明的化合物（以下，有时也记载为“本发明化合物”）具有拮抗lpa1受体的作用。具体实施方式[0036]本发明提供具有拮抗lpa1受体的作用的前述式［i］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物。[0037]以下，进一步详细说明本发明的化合物，但本发明并不限于例示的那些。[0038]“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。[0039]“c1-3烷基”表示具有1～3个碳原子的直链状或支链状的烷基。可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基。[0040]“c1-4烷基”表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状的烷基。可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。[0041]“c1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷基。可举出例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。[0042]“c1-10烷基”表示具有1～10个碳原子的直链状或支链状的烷基。可举出例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异庚基、异辛基。[0043]“c6-10烷基”表示具有6～10个碳原子的直链状或支链状的烷基。可举出例如，正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异庚基、异辛基。[0044]“c5-9烷基”表示具有5～9个碳原子的直链状或支链状的烷基。可举出例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、异庚基、异辛基。[0045]“卤代c1-6烷基”表示被卤素原子取代的具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷基。卤素原子的优选的取代数为1～5个，优选的卤素原子为氟原子。可举出例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基。[0046]“羟基c1-6烷基”表示被羟基取代的具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷基。羟基的优选的取代数为1个。可举出例如，单羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基。[0047]“c2-3烯基”表示具有2～3个碳原子的直链状或支链状的烯基。可举出乙烯基、（e）-丙-1-烯-1-基、（z）-丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基。[0048]“c2-6烯基”表示具有2～6个碳原子的直链状或支链状的烯基。可举出例如，乙烯基、（e）-丙-1-烯-1-基、（z）-丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基、1-甲基乙烯基。[0049]“c2-10烯基”表示具有2～10个碳原子的直链状或支链状的烯基。可举出例如，乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基、正庚烯基、正辛烯基、正壬烯基、正癸烯基等。[0050]“c5-9烯基”表示具有5～9个碳原子的直链状或支链状的烯基。可举出例如，正戊烯基、正己烯基、正庚烯基、正辛烯基、正壬烯基。[0051]“c6-10烯基”表示具有6～10个碳原子的直链状或支链状的烯基。可举出例如，正己烯基、正庚烯基、正辛烯基、正壬烯基、正癸烯基。[0052]“c2-6炔基”表示具有2～6个碳原子的直链状或支链状的炔基。可举出例如，乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-5-炔-1-基。[0053]“c2-10炔基”表示具有2～10个碳原子的直链状或支链状的炔基。可举出例如，乙炔基、正丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、正己炔基、正庚炔基、正辛炔基、正壬炔基、正癸炔基。[0054]“c5-9炔基”表示具有5～9个碳原子的直链状或支链状的炔基。可举出例如，正戊炔基、正己炔基、正庚炔基、正辛炔基、正壬炔基。[0055]“c6-10炔基”表示具有6～10个碳原子的直链状或支链状的炔基。可举出例如，正己炔基、正庚炔基、正辛炔基、正壬炔基、正癸炔基。[0056]“c3-6环烷烃”表示具有3～6个碳原子的烃的环。可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。[0057]“c3-8环烷烃”表示具有3～8个碳原子的烃的环。可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷。[0058]“c3-8环烷基”表示具有3～8个碳原子的环状的烷基。可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。[0059]“9～10元稠环的芳基”表示具有9～10个碳原子的9～10元稠合多环式烃芳香环基团。可举出例如萘基。[0060]此外，对于该9～10元稠环的芳基而言，部分饱和的基团也包括在“9～10元稠环的芳基”中。可举出例如，二氢茚基、二氢萘基、四氢萘基。[0061]“部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环”表示具有9～10个碳原子的部分饱和的9～10元稠合多环式烃芳香环。可举出例如，二氢茚、二氢萘、四氢萘。[0062]“部分饱和的9～10元稠环的芳基”表示具有9～10个碳原子的部分饱和的9～10元稠合多环式烃芳香环基。可举出例如，二氢茚基、二氢萘基、四氢萘基。[0063]“4～8元饱和的杂环基”表示由选自氧原子、硫原子和氮原子中的1个原子与3～7个碳原子组成的4～8元单环式饱和杂环基，其中，除了前述氧原子、硫原子或氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的1个原子。可举出例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。[0064]“含氧原子的4～8元饱和的杂环”表示由1个氧原子与3～7个碳原子组成的4～8元单环式饱和杂环。可举出例如，氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃。[0065]“含硫原子的4～8元饱和的杂环”表示由1个硫原子与3～7个碳原子组成的4～8元单环式饱和杂环。可举出例如，硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃。[0066]“含氮原子的4～8元饱和的杂环”表示由1个氮原子与3～7个碳原子组成的4～8元单环式饱和杂环，其中，除了前述氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的1个原子。可举出例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。[0067]“含氮原子的4～6元饱和的杂环基”表示由1个氮原子与3～5个碳原子组成的4～6元单环式饱和杂环基，其中，除了前述氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的1个原子。可举出例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。[0068]“含氮原子的4～8元饱和的杂环基”表示由1个氮原子与3～7个碳原子组成的4～8元单环式饱和杂环基，其中，除了前述氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的1个原子。可举出例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。[0069]“5～6元杂芳基”表示由选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1～5个碳原子组成的5～6元单环式芳香族杂环基。可举出例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。[0070]此外，在该5～6元杂芳基中，部分饱和的基团也包括在“5～6元杂芳基”中。可举出例如，二氢噻唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基。[0071]“含氮原子的5～6元杂芳基”表示由1～4个氮原子与1～5个碳原子组成的5～6元单环式芳香族杂环基，其中，除了该氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子和硫原子中的1个原子。可举出例如，吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。[0072]此外，在该含氮原子的5～6元杂芳基中，部分饱和的基团也包括在“含氮原子的5～6元杂芳基”中。可举出例如，二氢噻唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基。[0073]“含氮原子的6元杂芳基”表示由1～3个氮原子与3～5个碳原子组成的6元单环式芳香族杂环基。可举出吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。[0074]此外，在该含氮原子的6元杂芳基中，部分饱和的基团也包括在“含氮原子的6元杂芳基”中。可举出例如，二氢吡啶基、四氢吡啶基。[0075]“9～10元稠环的杂芳基”表示由选自氧原子、硫原子和氮原子中的1个原子与5～9个碳原子组成的9～10元稠合多环式芳香族杂环基，其中，除了前述氧原子、硫原子或氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1～3个原子。可举出例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基。[0076]此外，在该9～10元稠环的杂芳基中，部分饱和的基团也包括在“9～10元稠环的杂芳基”。可举出例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁英基、二氢喹唑啉基、异吲哚基。[0077]“部分饱和的9～10元稠环的杂芳香环”表示由选自氧原子、硫原子和氮原子中的1个原子与5～9个碳原子组成的部分饱和的9～10元稠合多环式芳香族杂环，其中，除了前述氧原子、硫原子或氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1～3个原子。可举出例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、二氢吲哚、二氢苯并二噁英、二氢喹唑啉。[0078]“含氮原子的9～10元稠环的杂芳基”表示由1个氮原子与5～9个碳原子组成的9～10元稠合多环式芳香族杂环基，其中，除了该氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1～3个原子。可举出例如，吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基。[0079]此外，在该含氮原子的9～10元稠环的杂芳基中，部分饱和的基团也包括在“含氮原子的9～10元稠环的杂芳基”中。可举出例如，二氢吲哚基、二氢喹唑啉基。[0080]“部分饱和的含氧原子的9～10元稠环的杂环”表示由1个氧原子与5～9个碳原子组成的部分饱和的9～10元稠合多环式芳香族杂环，其中，除了该氧原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1～3个原子。可举出例如，二氢苯并呋喃。[0081]“部分饱和的含硫原子的9～10元稠环的杂环”表示由1个硫原子与5～9个碳原子组成的部分饱和的9～10元稠合多环式芳香族杂环，其中，除了该硫原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1～3个原子。可举出例如，二氢苯并噻吩。[0082]“部分饱和的含氮原子的9～10元稠环的杂环”表示由1个氮原子与5～9个碳原子组成的部分饱和的9～10元稠合多环式芳香族杂环，其中，除了该氮原子之外，还可以进一步包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1～3个原子。可举出例如，二氢吲哚。[0083]“苯基c1-3烷基”表示具有1个苯基作为取代基的前述“c1-3烷基”。可举出例如，苄基、苯乙基、3-苯基丙基等。[0084]“吡啶基c1-3烷基”表示具有1个吡啶基作为取代基的前述“c1-3烷基”。可举出例如，（吡啶-2-基）甲基、（吡啶-3-基）甲基、（吡啶-4-基）甲基、2-（吡啶-2-基）乙基、3-（吡啶-2-基）丙基。[0085]“c1-4烷氧基”表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状的烷氧基。可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。[0086]“c1-6烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基。可举出例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基。[0087]“卤代c1-6烷氧基”表示被卤素原子取代的具有1～6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基。卤素原子的优选的取代数为1～5个，优选的卤素原子为氟原子。可举出例如，单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基。[0088]“c3-8环烷氧基”表示具有3～8个碳原子的环状的烷氧基。可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。[0089]“c1-6烷基硫烷基”表示前述“c1-6烷基”与硫烷基结合而成的基团。可举出例如，甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、异丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、正戊基硫烷基、正己基硫烷基。[0090]“c1-6烷基亚磺酰基”表示前述“c1-6烷基”与亚磺酰基结合而成的基团。可举出例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基。[0091]“c1-6烷基磺酰基”表示前述“c1-6烷基”与磺酰基结合而成的基团。可举出例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基。[0092]“c1-4烷基磺酰氧基”表示前述“c1-4烷基”与磺酰氧基结合而成的基团。可举出甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基。[0093]“单c1-6烷基氨基”表示具有1个前述“c1-6烷基”作为取代基的氨基。可举出例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基。[0094]“二c1-6烷基氨基”表示具有2个相同或不同的前述“c1-6烷基”作为取代基的氨基。可举出例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二（正丙基）氨基、二（异丙基）氨基、乙基甲基氨基、甲基（正丙基）氨基。[0095]“c1-4烷基羰基”表示前述“c1-4烷基”与羰基结合而成的基团。可举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基。[0096]“c1-6烷基羰基”表示前述“c1-6烷基”与羰基结合而成的基团。可举出例如，甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基。[0097]“卤代c1-6烷基羰基”表示前述“卤代c1-6烷基”与羰基结合而成的基团。卤素原子的优选的取代数为1～5个，优选的卤素原子为氟原子。可举出例如，单氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1-氟乙基羰基、1,1-二氟乙基羰基、2-氟乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基、1,1,2,2,2-五氟乙基羰基、3,3,3-三氟丙基羰基、4,4,4-三氟丁基羰基、5,5,5-三氟戊基羰基、6,6,6-三氟己基羰基。[0098]“c1-4烷氧基羰基”表示前述“c1-4烷氧基”与羰基结合而成的基团。可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基。[0099]“c1-6烷氧基羰基”表示前述“c1-6烷氧基”与羰基结合而成的基团。可举出例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基。[0100]“单c1-6烷基氨基羰基”表示前述“单c1-6烷基氨基”与羰基结合而成的基团。可举出例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基。[0101]“二c1-6烷基氨基羰基”表示前述“二c1-6烷基氨基”与羰基结合而成的基团。可举出例如，二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二（正丙基）氨基羰基、二（异丙基）氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基（正丙基）氨基羰基。[0102]“氧代”表示氧原子经由双键取代的取代基（＝o）。因此，氧代取代于碳原子上时则与该碳原子一起形成羰基，1个氧代取代于1个硫原子上时则与该硫原子一起形成亚磺酰基，2个氧代取代于1个硫原子上时则与该硫原子一起形成磺酰基。[0103]作为被氧代取代的饱和的杂环基，可举出例如，2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1-氧化四氢-2h-噻喃基、1,1-二氧化四氢-2h-噻喃基、1,1-二氧化异噻唑烷基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、2-氧代-1,3-噁嗪烷基。[0104]此外，作为被氧代取代的部分饱和的杂芳基，可举出例如，6-氧代-1,6-二氢吡啶基、6-氧代-1,1-二氢哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢喹啉基、2-氧代-1,2-二氢喹唑啉基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基。[0105]“直链状的c1-3烷烃二基”表示从具有1～3个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价的直链状的烃基。可举出甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基。[0106]“c1-2烷烃二基”表示从具有1～2个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价的直链状的烃基。可举出甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基。[0107]“c1-8烷烃二基”表示从具有1～8个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价的烃基。可举出例如，甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-2,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基、2-甲基戊烷-2,5-二基、4-甲基戊烷-1,4-二基。[0108]“c2-7烷烃二基”表示从具有2～7个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价的烃基。可举出例如，乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-2,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基、2-甲基戊烷-2,5-二基、4-甲基戊烷-1,4-二基。“c3-6烷烃二基”表示从具有3～6个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价的烃基。可举出例如，丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-2,5-二基、己烷-1,6-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基、2-甲基戊烷-2,5-二基、4-甲基戊烷-1,4-二基。[0109]“c3-8烷烃二基”表示从具有3～8个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价的烃基。可举出例如，丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-2,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基、2-甲基戊烷-2,5-二基、4-甲基戊烷-1,4-二基。[0110]“c4烷烃二基”表示从具有4个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价的烃基。可举出例如，丁烷-1,4-二基。[0111]本发明的化合物的一个优选的实施方式是以下实施方式（a）。[0112]实施方式（a）：前述式［i］所示的化合物[化54]或其制药学上可接受的盐中；x是羧基、c1-4烷氧基羰基、四唑基、或下述式［ii-2］～［ii-5］所示的基团[化55]。[0113]本实施方式中，w是直链状的c1-3烷烃二基、或选自下述式组［iii］中的结构[化56]，其中，该直链状的c1-3烷烃二基可以被选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、苯基c1-3烷基和吡啶基c1-3烷基中的1个基团取代，而且，该直链状的c1-3烷烃二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，环a1、环a2和环a3是c3-8环烷烃、部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～8元饱和的杂环、含硫原子的4～8元饱和的杂环、或含氮原子的4～8元饱和的杂环，其中，该含硫原子的4～8元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，该含氮原子的4～8元饱和的杂环中的氮原子可以被1个c1-4烷基羰基取代，此外，ra11、ra21和ra31独立地为氢原子、羟基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，ra12、ra22和ra32独立地为氢原子、卤素原子、或甲基，此外，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12、ra21和ra22、以及ra31和ra32各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c3-6环烷烃。[0114]更优选的w是直链状的c1-3烷烃二基、或选自下述式组［iii］中的结构[化57]，其中，该直链状的c1-3烷烃二基可以被选自c1-4烷基、卤代c2烷基、苯基c1-2烷基和吡啶基c1烷基中的1个基团取代，而且，该直链状的c1-3烷烃二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，环a1是c3-7环烷烃、部分饱和的9元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～6元饱和的杂环、含硫原子的6元饱和的杂环或含氮原子的4～6元饱和的杂环，其中，该含硫原子的6元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，该含氮原子的4～6元饱和的杂环中的氮原子可以被1个c1烷基羰基取代，此外，ra11是氢原子、羟基、卤素原子、c1烷基、c1-3烷氧基或含氮原子的6元饱和的杂环基，ra12为氢原子、卤素原子或甲基，此外，ra11和ra12可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c4环烷烃，环a2是c3环烷烃或含氧原子的6元饱和的杂环，其中，ra21为氢原子，ra22为氢原子，环a3是c3-5环烷烃、部分饱和的9元稠环的烃芳香环或含氧原子的6元饱和的杂环，其中，ra31为氢原子，ra32为氢原子。[0115]进一步优选的w为甲烷二基、丙烷-1,3-二基、或下述式［iii-1］～［iii-3］所示的结构[化58]，其中，该甲烷二基可以被选自甲基、正丁基、卤代乙基、苄基、苯乙基和吡啶基甲基中的1个基团取代，而且，该甲烷二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，环a1为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、二氢茚、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，其中，该四氢噻喃中的硫原子可以被2个氧代取代，该氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶中的氮原子可以被1个甲基羰基取代，此外，ra11为氢原子、羟基、氟原子、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或吗啉基，ra12为氢原子、氟原子或甲基，此外，ra11和ra12可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成环丁烷，环a2为环丙烷或四氢吡喃，其中，ra21为氢原子，ra22为氢原子，环a3为环丙烷、环丁烷、环戊烷、二氢茚、或四氢吡喃，其中，ra31为氢原子，ra32为氢原子。[0116]r1为氢原子。[0117]r2为c6-10烷基、或下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化59]，其中，环b1为c3-8环烷基、苯基、或含氮原子的5～6元杂芳基，rb11和rb12独立地为氢原子、卤素原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基，l1为c3-8烷烃二基（该c3-8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、式［v-6］：-ch2ch2ch＝c（ch3）-所示的结构、或下述式［v-1］所示的结构[化60]，其中，n11为0～3的整数，n12为0～5的整数，n13为0～3的整数，此外，作为c3-8烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-、式-s-或式-n（rl11）-所替换，rl1为c1-3烷基，环b2为部分饱和的9～10元稠环的芳基、或部分饱和的含氮原子的9～10元稠环的杂芳基，rb1和rb2独立地为氢原子、卤素原子、c1-6烷基、或c1-6烷氧基，l2为c1-2烷烃二基（该c1-2烷烃二基可以被1～4个氟原子取代）。[0118]更优选的r2为c7-8烷基或下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化61]，其中，环b1为c6环烷基、苯基、或含氮原子的6元杂芳基，rb11和rb12独立地为氢原子、卤素原子、c1烷基、或c1烷氧基，l1为c3-5烷烃二基（该c3-5烷烃二基可以被1～2个氟原子取代）、式［v-6］：-ch2ch2ch＝c（ch3）-所示的结构、或下述式［v-1］所示的结构[化62]，其中，n1为0～1的整数，n2为1，n3为0～1的整数，此外，作为c3-5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-、式-s-或式-n（rl1）-所替换，rl1为c1烷基，环b2为部分饱和的9元稠环的芳基、或部分饱和的含氮原子的9元稠环的杂芳基，rb1和rb2相同地为氢原子，l2为c2烷烃二基。[0119]进一步优选的r2为异庚基、异辛基、或下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化63]，其中，环b1为环己基、苯基、或吡啶基，rb11和rb12独立地为氢原子、氟原子、甲基或甲氧基，l1为下述式［v-3］～［v-12］、［v-14］～［v-19］所示的结构中的任一者，[化64][化65]其中，n4为3～5的整数，n12’为1，n12”为1，环b2为二氢茚基、或异吲哚基，rb1和rb2相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化66]，其中，n5为2。[0120]r3表示氢原子或c1-3烷基（该c1-3烷基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代），更优选的r3为氢原子或c1-2烷基（该c1-2烷基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代），进一步优选的r3为氢原子、甲基（该甲基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、或乙基。[0121]r4表示下述式［vi］所示的基团[化67]，其中，环c为苯基、含氮原子的6元杂芳基、或9～10元稠环的杂芳基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基（该卤代c1-6烷基可以被1个羟基取代）、c2-6烯基、c3-8环烷基（该c3-8环烷基可以被1个羟基取代）、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、单c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基、卤代c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、和单c1-6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代，该含氮原子的6元杂芳基可以被1个c1-6烷氧基取代，进一步，可以被选自氰基和c1-6烷氧基中的1个基团取代，该9～10元稠环的杂芳基可以被选自c1-6烷基或c1-6烷氧基的相同或不同的1～2个基团取代。[0122]更优选的r4是下述式［vi］所示的基团[化68]，其中，环c为苯基、含氮原子的6元杂芳基、或9～10元稠环的杂芳基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-2烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-3烷基（该c1-3烷基可以被选自羟基和c1烷氧基中的1个基团取代）、卤代c2烷基（该卤代c2烷基可以被1个羟基取代）、c2-3烯基、c3环烷基（该c3环烷基可以被1个羟基取代）、c1-3烷氧基、卤代c2烷氧基、c3环烷氧基、c1烷基亚磺酰基、c1烷基磺酰基、单c2烷基氨基、二c1-2烷基氨基、c1-2烷基羰基、卤代c1烷基羰基、c1烷氧基羰基、和单c1烷基氨基羰基中的相同或不同的1～3个基团取代，该含氮原子的6元杂芳基可以被1个c1-2烷氧基取代，进一步，可以被选自氰基和c1-2烷氧基中的1个基团取代，该9～10元稠环的杂芳基可以被选自c2-3烷基或c2烷氧基的相同或不同的1～2个基团取代。[0123]进一步优选的r4是下述式［vi］所示的基团[化69]，其中，环c为苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、二氢苯并呋喃基或二氢吲哚基，该苯基可以被选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基羰基和乙基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、氨基甲酰基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基（该甲基、乙基、正丙基和异丙基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、卤代乙基（该卤代乙基可以被1个羟基取代）、乙烯基、异丙烯基、环丙基（该环丙基可以被1个羟基取代）、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、卤代乙氧基、环丙氧基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基羰基、乙基羰基、卤代甲基羰基、甲氧基羰基和甲基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代，该吡啶基、嘧啶基可以被1个甲氧基或乙氧基取代，进一步，可以被选自氰基和乙氧基中的1个基团取代，该嘧啶基可以被1个甲氧基取代，进一步，可以被1个甲氧基取代，该吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、二氢苯并呋喃基或二氢吲哚基可以被选自乙基、正丙基或乙氧基中的相同或不同的1～2个基团取代。[0124]此外，r3和r4与相邻的碳原子一起形成稠环时，优选的稠环是部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环（该部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环可以被1～2个卤素原子取代）或部分饱和的含氧原子的9～10元稠环的杂芳香环（该部分饱和的含氧原子的9～10元稠环的杂芳香环可以被1～2个卤素原子取代），更优选的稠环是部分饱和的9元稠环的烃芳香环（该部分饱和的9元稠环的烃芳香环可以被1～2个卤素原子取代）或部分饱和的含氧原子的9元稠环的杂芳香环（该部分饱和的含氧原子的9元稠环的杂芳香环可以被1～2个卤素原子取代），进一步优选的稠环是二氢茚（该二氢茚可以被1～2个卤素原子取代）或二氢苯并呋喃（该二氢苯并呋喃可以被1～2个卤素原子取代）[0125]本发明的化合物其它优选的实施方式是以下实施方式（b）。[0126]实施方式（b）：在前述式［i］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i］所示的化合物是下述式［i-1］所示的化合物[化70]，其中，r2是下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化71]该实施方式中，x为羧基、c1-4烷氧基羰基或四唑基，一个更优选的x是羧基或四唑基，此时，一个进一步优选的x是羧基，此时，另外的进一步优选的x是四唑基，另外的更优选的x是c1-4烷氧基羰基，此时，一个进一步优选的x是c1烷氧基羰基，此时，另外的进一步优选的x是c2烷氧基羰基，此时，另外的进一步优选的x是c4烷氧基羰基。[0127]w是甲烷二基或下述式［iii-1］所示的结构[化72]，其中，该甲烷二基可以被选自c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基c1-3烷基和吡啶基c1-3烷基中的1个基团取代，而且，该甲烷二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，此外，该式［iii-1］所示的结构中，优选的环a1是c3-8环烷烃、部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～8元饱和的杂环、含硫原子的4～8元饱和的杂环、或含氮原子的4～8元饱和的杂环，其中，该含硫原子的4～8元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，此外，该含氮原子的4～8元饱和的杂环中的氮原子可以被选自c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基中的1个基团取代，优选的ra11是氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、或含氮原子的4～6元饱和的杂环基（该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代），优选的ra12是氢原子、卤素原子、或甲基，此外，ra11和ra12可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c3-6环烷烃。[0128]更优选的w是甲烷二基或下述式［iii-1］所示的结构[化73]，其中，该甲烷二基可以被选自c1-4烷基（该c1-4烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、卤代c2烷基、苯基c1-2烷基、和吡啶基c1烷基中的1个基团取代，而且，该甲烷二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，此外，该式［iii-1］所示的结构中，优选的环a1是c3-7环烷烃、部分饱和的9元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～6元饱和的杂环、含硫原子的6元饱和的杂环、或含氮原子的4～6元饱和的杂环，其中，该含硫原子的6元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，此外，该含氮原子的4～6元饱和的杂环中的氮原子可以被选自c1烷基羰基中的1个基团取代，优选的ra11是氢原子、羟基、羧基、卤素原子、c1烷基、c1-3烷氧基、或含氮原子的5～6元饱和的杂环基（该含氮原子的5～6元饱和的杂环基可以被1个c1烷基取代），优选的ra12是氢原子、卤素原子、或甲基，此外，ra11和ra12可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成c4环烷烃。[0129]进一步优选的w是甲烷二基或下述式［iii-1］所示的结构[化74]，其中，该甲烷二基可以被选自甲基（该甲基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、乙基、正丁基、异丁基、卤代乙基、苄基、苯乙基和吡啶基甲基中的1个基团取代，而且，该甲烷二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，此外，该式［iii-1］所示的结构中，优选的环a1是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、二氢茚、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，其中，该四氢噻喃中的硫原子可以被2个氧代取代，此外，该氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶中的氮原子可以被1个甲基羰基取代，优选的ra11是氢原子、羟基、羧基、氟原子、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、吡咯烷基、吗啉基、或哌嗪基（该哌嗪基可以被1个甲基取代），优选的ra12是氢原子、氟原子、或甲基，此外，ra11和ra12可以一起形成氧代，进一步，ra11和ra12各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成环丁烷。[0130]环b1为苯基，rb11和rb12独立地为氢原子、卤素原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基，l1为c3-8烷烃二基（该c3-8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代），此外，作为c3-8烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换。[0131]环b2是部分饱和的9～10元稠环的芳基、或含氮原子的9～10元稠环的杂芳基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为c1-2烷烃二基（该c1-2烷烃二基可以被1～4个氟原子取代）。[0132]更优选的环b1是苯基，rb11和rb12独立地为氢原子、卤素原子、c1烷基、或c1烷氧基，l1为c3-6烷烃二基（该c3-6烷烃二基可以被1～2个氟原子取代），此外，作为c3-6烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换。[0133]更优选的环b2是部分饱和的9元稠环的芳基、或含氮原子的9元稠环的杂芳基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2是c1-2烷烃二基。[0134]进一步优选的环b1是苯基，rb11和rb12独立地为氢原子、氟原子、甲基、或甲氧基，l1为下述式［v-3］～［v-5］、［v-7］～［v-8］、［v-11］～［v-12］、［v-14］～［v-16］所示的结构中的任一者，[化75][化76]其中，n4为3～5的整数。[0135]进一步优选的环b2是二氢茚基、吲哚基、或异吲哚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化77]，其中，n5是1～2的整数。[0136]r3是c1-3烷基（该c1-3烷基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代），更优选的r3是甲基（该甲基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）或乙基，进一步优选的r3是甲基，特别优选的r3是具有下述式［vii］所示的立体构型的甲基[化78]。[0137]r4表示下述式［vi］所示的基团[化79]，其中，环c为苯基，其中，该苯基可以被选自卤素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-6烷基（该c1-6烷基可以被选自羟基和c1-6烷氧基中的1个基团取代）、卤代c1-6烷基（该卤代c1-6烷基可以被1个羟基取代）、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基（该c3-8环烷基可以被1个羟基取代）、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c3-8环烷氧基、c1-6烷基硫烷基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、单c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基、卤代c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、单c1-6烷基氨基羰基和二c1-6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代。[0138]更优选的r4是下述式［vi］所示的基团[化80]，其中，环c为苯基，其中，该苯基可以被选自卤素原子、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-2烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、c1-3烷基（该c1-3烷基可以被选自羟基和c1烷氧基中的1个基团取代）、卤代c1-2烷基（该卤代c1-2烷基可以被1个羟基取代）、c2-3烯基、c3环烷基（该c3环烷基可以被1个羟基取代）、c1-3烷氧基、卤代c2烷氧基、c3环烷氧基、c1烷基亚磺酰基、c1烷基磺酰基、单c2烷基氨基、二c2烷基氨基、c1-2烷基羰基、卤代c1烷基羰基、c1烷氧基羰基、和单c1烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代。[0139]进一步优选的r4是下述式［vi］所示的基团[化81]，其中，环c为苯基，其中，该苯基可以被选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基羰基和乙基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基（该甲基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、乙基、正丙基、异丙基（该乙基、正丙基和异丙基可以被1个羟基取代）、卤代甲基、卤代乙基（该卤代乙基可以被1个羟基取代）、乙烯基、异丙烯基、环丙基（该环丙基可以被1个羟基取代）、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、卤代乙氧基、环丙氧基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、单乙基氨基、二乙基氨基、甲基羰基、乙基羰基、卤代甲基羰基、甲氧基羰基和甲基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代。[0140]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（c）。[0141]实施方式（c）：本实施方式（c）中，优选的实施方式如下所述。[0142]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-2］所示的化合物[化82]，其中，r2是下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化83]；其中，w、环b1、rb11、rb12、l1、环b2、rb21、rb22、l2和r4如上所述。[0143]在本实施方式（c）中，更优选的实施方式如下所述。[0144]前述式［i-2］中，w是甲烷二基或前述式［iii-1］所示的结构[化84]，其中，该甲烷二基可以被1个甲基取代，而且，还可以进一步被1个甲基取代，此外，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c3-4环烷烃或含氧原子的4～5元饱和的杂环，ra11是氢原子、羟基、卤素原子、c1烷基或c1-2烷氧基，ra12是氢原子、卤素原子或甲基；环b1为苯基，rb11和rb12同时为氢原子，l1为c3-5烷烃二基（该c3-5烷烃二基可以被1～2个氟原子取代），其中，作为c3-5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换，环b2是部分饱和的9元稠环的芳基，rb21和rb22同时为氢原子；l2为c2烷烃二基；r4表示下述式［vi］所示的基团[化85]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-3烷基、c1-2烷氧基和c1烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自氰基、卤素原子、c1-3烷基（该c1-3烷基可以被1个羟基取代）、c2烯基、c3环烷基、c1-2烷氧基、单c2烷基氨基和c1烷基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代。[0145]本实施方式（c）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0146]前述式［i-2］中，w是下述式［iii-4］～［iii-17］所示的结构中的任一者[化86]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是下述式［v-3］、［v-8］、［v-12］、［v-14］、或［v-15］所示的结构[化87]，其中，n4为3～4的整数，环b2为二氢茚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化88]，其中，n5为2；r4是下述式［vi-1］～［vi-21］所示的基团中的任一者[化89][化90][化91]。[0147]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（d）。[0148]实施方式（d）：本实施方式（d）中，优选的实施方式如下所述。[0149]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-3］所示的化合物[化92]，其中，r2是下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化93]；其中，w、环b1、rb11、rb12、l1、环b2、rb21、rb22、l2和r4如上所述。[0150]本实施方式（d）中，更优选的实施方式如下所述。[0151]前述式［i-3］中，w是甲烷二基或前述式［iii-1］所示的结构[化94]，其中，该甲烷二基可以被1个甲基取代，而且，还可以进一步被1个甲基取代，此外，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c3-4环烷烃，ra11是氢原子、卤素原子、c1烷基或c1-2烷氧基，ra12是氢原子、卤素原子或甲基；环b1为苯基，rb11和rb12同时为氢原子，l1是c4-5烷烃二基（该c4-5烷烃二基可以被2个氟原子取代），此外，作为c4-5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换，环b2是部分饱和的9元稠环的芳基，rb21和rb22同时为氢原子，l2为c2烷烃二基；r4表示下述式［vi］所示的基团[化95]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-3烷基、c1-2烷氧基和c1烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自卤素原子、c1-3烷基（该c1-3烷基可以被1个羟基取代）、c1-2烷氧基、单c2烷基氨基和c1烷基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代。[0152]本实施方式（d）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0153]前述式［i-3］中，w是下述式［iii-4］～［iii-11］、［iii-13］～［iii-14］、或［iii-18］～［iii-19］所示的结构[化96]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是下述式［v-3］、［v-8］、或［v-14］所示的结构[化97]，其中，n4为4，环b2为二氢茚基，rb21和rb22同时为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化98]，其中，n5为2；r4是下述式［vi-2］、［vi-3］、［vi-8］、［vi-10］～［vi-12］、［vi-16］、［vi-19］、或［vi-21］所示的基团中的任一者[化99][化100]。[0154]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（e）。[0155]实施方式（e）：本实施方式（e）中，优选的实施方式如下所述。[0156]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-4］所示的化合物[化101]，其中，r4是下述式［vi-22］所示的基团[化102]，该式［vi-22］所示的基团被1～2个c1-6烷氧基取代；优选的w、环b1、rb11、rb12和l1如上所述。[0157]本实施方式（e）中，更优选的实施方式如下所述。[0158]前述式［i-4］中，w是下述式［iii-1］所示的结构[化103]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c4环烷烃，ra11是c1-2烷氧基，ra12是氢原子；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是c5烷烃二基，作为该c5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换；r4是前述式［vi-22］所示的基团[化104]，其中，该式［vi-22］所示的基团被2个c2烷氧基取代。[0159]本实施方式（e）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0160]前述式［i-4］中，w是下述式［iii-8］～［iii-11］所示的结构[化105]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1为下述式［v-14］所示的结构[化106]；r4是下述式［vi-6］所示的基团[化107]。[0161]而且，本实施方式（e）中，一个特别优选的实施方式如下所述。[0162]前述式［i-4］所示的化合物是以下任一者的情况：[化108]。[0163]此外，本实施方式（e）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0164]前述式［i-4］所示的化合物为以下的情况：[化109]。[0165]此外，本实施方式（e）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0166]前述式［i-4］所示的化合物为以下的情况：[化110]。[0167]此外，本实施方式（e）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0168]前述式［i-4］所示的化合物为以下的情况：[化111]。[0169]此外，本实施方式（e）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0170]前述式［i-4］所示的化合物为以下的情况：[化112]。[0171]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（f）。[0172]实施方式（f）：本实施方式（f）中，优选的实施方式如下所述。[0173]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-5］所示的化合物[化113]，其中，w、l2和r4如上所述。[0174]本实施方式（f）中，更优选的实施方式如下所述。[0175]前述式［i-5］中，w是下述式［iii-1］所示的结构[化114]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c4环烷烃，ra11是c1烷氧基，ra12是氢原子；l2为c2烷烃二基；r4表示下述式［vi］所示的基团[化115]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自c2烷氧基和c1烷基羰基中的相同或不同的3个基团取代，进一步，可以被1个c1烷基取代。[0176]本实施方式（f）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0177]前述式［i-5］中，w是下述式［iii-8］或［iii-9］所示的结构[化116]；l2为下述式［v-20］所示的结构[化117]，其中，n5为2；r4是下述式［vi-10］或［vi-12］所示的基团[化118]。[0178]而且，本实施方式（f）中，一个特别优选的实施方式如下所述。[0179]前述式［i-5］所示的化合物是以下任一者的情况：[化119]。[0180]此外，本实施方式（f）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0181]前述式［i-5］所示的化合物为以下的情况：[化120]。[0182]此外，本实施方式（f）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0183]前述式［i-5］所示的化合物为以下的情况：[化121]。[0184]此外，本实施方式（f）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0185]前述式［i-5］所示的化合物为以下的情况：[化122]。[0186]此外，本实施方式（f）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0187]前述式［i-5］所示的化合物为以下的情况：[化123]。[0188]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（f-2）。[0189]实施方式（f-2）：本实施方式（f-2）中，优选的实施方式如下所述。[0190]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-5-2］所示的化合物[化124]，其中，r4是下述式［vi-26］所示的基团[化125]，该式［vi-26］所示的基团可以被选自c1-6烷基、c3-8环烷基和c1-6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自卤素原子和c1-6烷基中的1个基团取代；w如上所述。[0191]本实施方式（f-2）中，更优选的实施方式如下所述。[0192]前述式［i-5-2］中，w是下述式［iii-1］所示的结构[化126]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c4环烷烃，ra11是c1-2烷氧基，ra12是氢原子；r4是前述式［vi-26］所示的基团[化127]，其中，该式［vi-26］所示的基团可以被选自c1烷基、c3环烷基和c1烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自卤素原子和c1烷基中的1个基团取代。[0193]本实施方式（f-2）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0194]前述式［i-5-2］中，w是下述式［iii-8］或［iii-10］所示的结构[化128]；r4是下述式［vi-2］、［vi-6］、［vi-10］～［vi-12］、［vi-27］、或［vi-28］所示的基团[化129]。[0195]而且，本实施方式（f-2）中，特别优选的实施方式如下所述。[0196]前述式［i-5-2］所示的化合物为以下的情况：[化130]。[0197]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（g）。[0198]实施方式（g）：本实施方式（g）中，优选的实施方式如下所述。[0199]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-6］所示的化合物[化131]，其中，r4是下述式［vi-23］所示的基团[化132]，该式［vi-23］所示的基团可以被1个c1-6烷基羰基取代，进一步，可以被1个卤素原子取代；w、环b1、rb11、rb12和l1如上所述。[0200]本实施方式（g）中，更优选的实施方式如下所述。[0201]前述式［i-6］中，w是下述式［iii-1］所示的结构[化133]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c4环烷烃，ra11是c1-2烷氧基，ra12是氢原子；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1为c4-5烷烃二基，作为该c4-5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换；r4是前述式［vi-23］所示的基团[化134]，其中，该式［vi-23］所示的基团可以被1个c1烷基羰基取代，进一步，可以被1个卤素原子取代。[0202]本实施方式（g）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0203]前述式［i-6］中，w是下述式［iii-8］或［iii-10］所示的结构[化135]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是下述式［v-12］或［v-14］所示的结构[化136]；r4是下述式［vi-24］或［vi-25］所示的基团[化137]。[0204]而且，本实施方式（g）中，一个特别优选的实施方式如下所述。[0205]前述式［i-6］所示的化合物是以下任一者的情况：[化138][化139]。[0206]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0207]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化140]。[0208]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0209]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化141]。[0210]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0211]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化142]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0212]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化143]。[0213]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0214]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化144]。[0215]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0216]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化145]。[0217]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0218]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化146]。[0219]此外，本实施方式（g）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0220]前述式［i-6］所示的化合物为以下的情况：[化147]。[0221]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（g-2）。[0222]实施方式（g-2）：本实施方式（g-2）中，优选的实施方式如下所述。[0223]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-6-2］所示的化合物[化148]，其中，r4是下述式［vi-29］所示的基团[化149]，该式［vi-29］所示的基团被选自卤素原子和c1-6烷基中的1个基团取代；w如上所述。[0224]本实施方式（g-2）中，更优选的实施方式如下所述。[0225]前述式［i-6-2］中，w是下述式［iii-1］所示的结构[化150]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c4环烷烃，ra11是氢原子、卤素原子或c1-2烷氧基，ra12是氢原子或卤素原子；r4是前述式［vi-29］所示的基团[化151]，其中，该式［vi-29］所示的基团被选自卤素原子和c1烷基中的1个基团取代。[0226]本实施方式（g-2）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0227]前述式［i-6-2］中，w是下述式［iii-6］、［iii-8］～［iii-11］、或［iii-13］所示的结构[化152]；r4是下述式［vi-30］或［vi-31］所示的基团[化153]。[0228]而且，本实施方式（g-2）中，一个特别优选的实施方式如下所述。[0229]前述式［i-6-2］所示的化合物是以下任一者的情况：[化154]。[0230][化155]。[0231]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0232]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化156]。[0233]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0234]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化157]。[0235]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0236]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化158]。[0237]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0238]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化159]。[0239]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0240]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化160]。[0241]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0242]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化161]。[0243]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0244]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化162]。[0245]此外，本实施方式（g-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0246]前述式［i-6-2］所示的化合物为以下的情况：[化163]。[0247]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（h）。[0248]实施方式（h）：本实施方式（h）中，优选的实施方式如下所述。[0249]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-7］所示的化合物[化164]，其中，r2是下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化165]；x、w、环b1、rb11、rb12、l1、环b2、rb21、rb22、l2、和r4如上所述。[0250]本实施方式（h）中，更优选的实施方式如下所述。[0251]前述式［i-7］中，x是羧基或四唑基；w是下述式［iii-1］所示的结构[化166]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c3-4环烷烃，ra11是氢原子、卤素原子、或c1-2烷氧基，ra12是氢原子或卤素原子；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是c4-5烷烃二基（该c4-5烷烃二基可以被2个氟原子取代），此外，作为c4-5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换，环b2是部分饱和的9元稠环的芳基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为c2烷烃二基；r4表示下述式［vi］所示的基团[化167]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-3烷基、c1-2烷氧基和c1烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自卤素原子、c1-3烷基（该c1-3烷基可以被1个羟基取代）、c1-2烷氧基、c1烷基羰基中的相同或不同的1～3个基团取代。[0252]本实施方式（h）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0253]前述式［i-7］中，x是羧基或四唑基；w是下述式［iii-5］、［iii-8］～［iii-11］、或［iii-13］所示的结构[化168]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是下述式［v-3］、［v-12］、或［v-14］所示的结构[化169]，其中，n4为4的整数，环b2为二氢茚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化170]，其中，n5为2；r4是下述式［vi-2］、［vi-7］、［vi-8］、［vi-10］、［vi-11］、或［vi-12］所示的基团[化171]。[0254]而且，本实施方式（h）中，一个特别优选的实施方式是前述式［i-7］所示的化合物为以下任一者的情况：[化172][化173][化174][化175][化176]。[0255]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0256]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化177]。[0257]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0258]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化178]。[0259]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0260]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化179]。[0261]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0262]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化180]。[0263]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0264]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化181]。[0265]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0266]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化182]。[0267]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0268]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化183]。[0269]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0270]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化184]。[0271]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0272]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化185]。[0273]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0274]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化186]。[0275]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0276]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化187]。[0277]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0278]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化188]。[0279]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0280]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化189]。[0281]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0282]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化190]。[0283]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0284]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化191]。[0285]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0286]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化192]。[0287]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0288]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化193]。[0289]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0290]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化194]。[0291]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0292]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化195]。[0293]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0294]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化196]。[0295]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0296]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化197]。[0297]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0298]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化198]。[0299]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0300]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化199]。[0301]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0302]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化200]此外，本实施方式（h）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0303]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化201]。[0304]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（h-2）。[0305]实施方式（h-2）：本实施方式（h-2）中，优选的实施方式如下所述。[0306]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-7］所示的化合物[化202]其中，r2是下述式［iv-1］所示的基团[化203]，x、w、环b1、rb11、rb12、l1、和r4如上所述。[0307]本实施方式（h-2）中，更优选的实施方式如下所述。[0308]前述式［i-7］中，x是羧基；w是下述式［iii-1］所示的结构[化204]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c3-4环烷烃，ra11是氢原子、卤素原子、或c1-2烷氧基，ra12是氢原子或卤素原子；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1为c4-5烷烃二基，此外，作为c4-5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换，r4表示下述式［vi］所示的基团[化205]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自卤素原子、c1烷基、c1-2烷氧基和c1烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自卤素原子、c1烷基、c3环烷基、c1-2烷氧基和c1烷基羰基中的相同或不同的1～3个基团取代。[0309]本实施方式（h-2）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0310]前述式［i-7］中，x是羧基；w是下述式［iii-5］、［iii-6］、［iii-8］～［iii-11］、或［iii-13］所示的结构[化206]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是下述式［v-12］或［v-14］所示的结构[化207]，r4是下述式［vi-2］、［vi-6］、［vi-12］、［vi-25］、［vi-27］、［vi-28］、［vi-30］、或［vi-31］所示的基团[化208]。[0311]而且，本实施方式（h-2）中，一个特别优选的实施方式是前述式［i-7］所示的化合物为以下任一者的情况：[化209][化210]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0312]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化211]。[0313]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0314]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化212]。[0315]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0316]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化213]。[0317]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0318]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化214]。[0319]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0320]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化215]。[0321]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0322]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化216]。[0323]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0324]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化217]。[0325]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0326]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化218]。[0327]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0328]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化219]。[0329]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0330]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化220]。[0331]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0332]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化221]。[0333]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0334]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化222]。[0335]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0336]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化223]。[0337]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0338]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化224]。[0339]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0340]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化225]。[0341]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0342]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化226]。[0343]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0344]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化227]。[0345]此外，本实施方式（h-2）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0346]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化228]。[0347]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（h-3）。[0348]实施方式（h-3）：本实施方式（h-3）中，优选的实施方式如下所述。[0349]在前述式［i-1］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i-1］所示的化合物是下述式［i-7］所示的化合物[化229]，其中，r2是下述式［iv-1］或［iv-2］所示的基团[化230]；x、w、环b1、rb11、rb12、l1、环b2、rb21、rb22、l2、和r4如上所述。[0350]本实施方式（h-3）中，更优选的实施方式如下所述。[0351]前述式［i-7］中，x是羧基或四唑基；w是下述式［iii-1］所示的结构[化231]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c3-4环烷烃，ra11是氢原子、卤素原子、或c1-2烷氧基，ra12是氢原子或卤素原子；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是c4-5烷烃二基（该c4-5烷烃二基可以被2个氟原子取代），此外，作为c4-5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换，环b2是部分饱和的9元稠环的芳基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为c2烷烃二基；r4表示下述式［vi］所示的基团[化232]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自卤素原子、c1-3烷基、c1-2烷氧基和c1烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自卤素原子、c1-3烷基（该c1-3烷基可以被1个羟基取代）、c1-2烷氧基、c1烷基羰基中的相同或不同的1～3个基团取代。[0352]本实施方式（h-3）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0353]前述式［i-7］中，进一步优选的x是羧基或四唑基；w是下述式［iii-5］、［iii-6］、［iii-8］～［iii-11］、或［iii-13］所示的结构[化233]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是下述式［v-3］、［v-12］、或［v-14］所示的结构[化234]，其中，n4为4的整数，环b2为二氢茚基，rb21和rb22相同地为氢原子，l2为下述式［v-20］所示的结构[化235]，其中，n5为2；r4是下述式［vi-2］、［vi-6］、［vi-7］、［vi-8］、［vi-10］、［vi-11］、［vi-12］、［vi-25］、［vi-27］、［vi-28］、［vi-30］、或、或［vi-31］所示的基团[化236]。[0354]而且，本实施方式（h-3）中，一个特别优选的实施方式是前述式［i-7］所示的化合物为以下任一者的情况：[化237][化238][化239][化240][化241]，[化242][化243][化244]。[0355]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0356]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化245]。[0357]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0358]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化246]。[0359]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0360]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化247]。[0361]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0362]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化248]。[0363]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0364]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化249]。[0365]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0366]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化250]。[0367]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0368]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化251]。[0369]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0370]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化252]。[0371]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0372]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化253]。[0373]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0374]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化254]。[0375]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0376]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化255]。[0377]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0378]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化256]。[0379]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0380]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化257]。[0381]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0382]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化258]。[0383]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0384]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化259]。[0385]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0386]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化260]。[0387]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0388]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化261]。[0389]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0390]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化262]。[0391]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0392]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化263]。[0393]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0394]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化264]。[0395]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0396]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化265]。[0397]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0398]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化266]。[0399]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0400]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化267]。[0401]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0402]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化268]。[0403]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0404]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化269]。[0405]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0406]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化270]。[0407]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0408]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化271]。[0409]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0410]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化272]。[0411]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0412]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化273]。[0413]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0414]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化274]。[0415]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0416]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化275]。[0417]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0418]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化276]。[0419]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0420]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化277]。[0421]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0422]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化278]。[0423]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0424]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化279]。[0425]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0426]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化280]。[0427]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0428]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化281]。[0429]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0430]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化282]。[0431]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0432]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化283]。[0433]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0434]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化284]。[0435]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0436]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化285]。[0437]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0438]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化286]。[0439]此外，本实施方式（h-3）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0440]前述式［i-7］所示的化合物为以下的情况：[化287]。[0441]本发明的化合物的其它优选的实施方式是以下实施方式（j）。[0442]实施方式（j）：本实施方式（j）中，优选的实施方式如下所述。[0443]在前述式［i］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物中，式［i］所示的化合物是下述式［i-8］所示的化合物[化288]，其中，rx是c1-4烷基；w、环b1、rb11、rb12、l1和r4如上所述。[0444]本实施方式（j）中，更优选的实施方式如下所述。[0445]前述式［i-8］中，rx是c1烷基、c2烷基、或c4烷基；w是下述式［iii-1］所示的结构[化289]，其中，该式［iii-1］所示的结构中，环a1是c3-4环烷烃，ra11是氢原子、卤素原子、或c2烷氧基，ra12是氢原子或卤素原子；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1是c5烷烃二基，作为该c5烷烃二基中的碳原子之一的距离r2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式-o-所替换；r4表示下述式［vi］所示的基团[化290]，其中，环c为苯基，该苯基可以被选自c2烷氧基和c1烷基羰基中的相同或不同的3个基团取代，进一步，可以被1个卤素原子取代。[0446]本实施方式（j）中，进一步优选的实施方式如下所述。[0447]前述式［i-8］中，rx是甲基、乙基、或叔丁基；w是下述式［iii-5］、［iii-10］、或［iii-13］所示的结构[化291]；环b1为苯基，rb11和rb12相同地为氢原子，l1为下述式［v-14］所示的结构[化292]；r4是下述式［vi-10］或［vi-11］所示的基团[化293]。[0448]而且，本实施方式（j）中，一个特别优选的实施方式如下所述。[0449]前述式［i-8］所示的化合物是以下任一者的情况：[化294][化295][化296]。[0450]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0451]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化297]。[0452]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0453]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化298]。[0454]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0455]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化299]。[0456]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0457]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化300]。[0458]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0459]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化301]。[0460]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0461]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化302]。[0462]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0463]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化303]。[0464]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0465]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化304]。[0466]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0467]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化305]。[0468]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0469]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化306]。[0470]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0471]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化307]。[0472]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0473]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化308]。[0474]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0475]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化309]。[0476]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0477]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化310]。[0478]此外，本实施方式（j）中，其它特别优选的实施方式如下所述。[0479]前述式［i-8］所示的化合物为以下的情况：[化311]。[0480]本发明的化合物是具有脲结构作为基本骨架的化合物，也可以是其制药学上可接受的盐、或它们的水合物。[0481]作为制药学上可接受的盐，可举出例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐之类的无机酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐之类的磺酸盐；草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐之类的有机酸盐等酸加成盐；甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐之类的氨基酸盐；或锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐之类的无机盐或铵盐、三乙基胺盐、二异丙基胺盐、环己基胺盐、n-甲基-d-葡糖胺盐之类的与有机碱的盐。应予说明，盐包括含水盐。[0482]本发明的化合物有时具有不对称中心，该情况下存在各种光学异构体。因此，本发明的化合物可以作为（r）和（s）的单独的光学活性体、以及作为外消旋体或（rs）混合物的形式存在。此外，在具有2个以上不对称中心的化合物的情况中，还进一步存在由各自的光学异构所导致的非对映异构体。本发明的化合物还包括以任意比例包含所有这些类型的混合物。例如，非对映异构体可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如分级结晶法等来分离，此外，光学活性体可以通过为此目的的熟知的有机化学方法获得。此外，本发明的化合物中有时存在顺式异构体、反式异构体等几何异构体。进一步，本发明的化合物具有互变异构，存在各种互変异构体。本发明的化合物还包括它们的异构体、以及以任意比例含有这些异构体的混合物。[0483]进一步，本发明的化合物或其盐形成水合物或溶剂化物时，它们也包括在本发明的范围内。[0484]如上所述，lpa1受体、lpa3受体等在生物体内发挥着各种各样的作用。[0485]作为由lpa受体引起的疾病，可举出例如，伴随纤维化的疾病（特发性肺纤维症、全身性硬皮病、慢性肾脏病、慢性肝炎、脏器移植后的慢性排斥反应等）、炎症性疾病（类风湿性关节炎、变形性膝关节病等）、循环系统疾病（动脉硬化等）、癌症相关疾病（前列腺癌、乳癌、卵巢癌等）、泌尿系统疾病（前列腺肥大症、膀胱过度活动症等）、神经疾病（神经性疼痛、糖尿病性神经障碍等）。[0486]抑制lpa受体的生理活性的药剂，特别是针对lpa1受体、lpa3受体等edg家族的拮抗剂被认为可用作特发性肺纤维症、全身性硬皮病、慢性肾脏病、慢性肝炎等伴随脏器纤维化的疾病、动脉硬化等循环器官疾病、包括各种癌症的增殖性疾病、前列腺肥大症等泌尿系统疾病、或中枢・末梢神经疾病等的预防或治疗药。[0487]应予说明，评价本发明的化合物的拮抗lpa受体的作用时可以依照例如后述本说明书的试验例中记载的方法等公知的手法进行。[0488]对于本发明所述的药物，含有的本发明的化合物即拮抗lpa1受体的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物可以单独或与药学上或药剂学上可接受的添加剂一起给药。[0489]作为添加剂，可以使用常用的赋形剂或稀释剂、以及根据需要通常所使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、糖衣剂、ph调节剂、溶解剂或水性或非水性溶剂。具体地，可举出水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、玉米淀粉、树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、对羟基苯甲酸烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油可可脂、乙二醇、低粘度羟丙基纤维素（hpc-l）、微晶纤维素、羧甲基纤维素（cmc）、羧甲基纤维素钠（cmc-na）等、或其它常用的添加剂。[0490]本发明所述的药物可以是固体组合物、液体组合物和其它组合物中的任一形式，根据需要选择最佳的形式。[0491]本发明所述的药物可以向本发明的化合物添加前述添加剂，并通过常用的制剂技术制备为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。[0492]此外，本发明所述的药物可以使本发明的化合物与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合物来制剂化。[0493]本发明所述的药物和能够与本发明的化合物并用的化合物可以制为单一的制剂（配合剂）、或制为分别制剂化而得的2种以上的制剂（并用剂）。[0494]在将这些化合物分别制剂化而制为2种以上的制剂时，可以将各制剂同时或隔开一定的时间间隔进行给药。此时，可以先给药任一者。该2种以上的制剂在1天可以各自以不同次数给药。此外，该2种以上的制剂可以以不同路径进行给药。[0495]在将这些化合物分别制剂化而制为2种制剂时，有时同时或以极短的间隔进行给药，例如，优选在市售的药物的随附说明书、销售小册子等说明书中记载将它们并用的意思。[0496]此外，还优选将这些有效成分分别制剂化而制为包含2种制剂的试剂盒的形式。[0497]将本发明的化合物用作lpa1受体拮抗剂等时，可以将本发明的化合物直接口服给药。此外，还可以制为含有本发明的化合物作为有效成分的药剂而口服给药。[0498]将本发明的化合物用作全身性硬皮病的预防或治疗药等时，可以将本发明的化合物直接口服给药。此外，还可以制为含有本发明的化合物作为有效成分的药剂而口服给药。[0499]本发明的化合物的给药量根据给药对象、给药路径、对象疾病、症状等而不同，例如，对成人患者口服给药时，通常作为1次量为0.1mg～1000mg、优选1mg～200mg，理想的是将该量1天1次～3次、或2天～3天1次给药。[0500]以下，详细说明本发明所述化合物［i］的制造方法，但制造方法并不特别限于例示的那些。[0501]应予说明，本发明的化合物［i］的制造中，可以适宜改变各制造方法中的各步骤的顺序。[0502]此外，反应中使用的溶剂只要是不阻碍各反应的溶剂即可，并不特别限于以下的记载。[0503]而且，以下的各制造方法中，原料化合物可以以盐形式使用。此外，可以将目标化合物制为盐。[0504]其中，作为能够使用的盐，可举出例如前述“制药学上可接受的盐”。[0505]应予说明，本发明所述的化合物［ia］可以通过化合物［i］的制造方法或基于其的方法来制造。[0506]本发明的化合物［i］可以通过自身公知的方法，例如，以下示出的制造方法1～6或基于它们的方法来制造。[0507]详细而言，本发明的化合物［i］中，x为羧基或c1-4烷氧基羰基的化合物的制造方法示于制造方法1，其制造中间体的制造方法示于制造方法2～8。[0508]此外，x为四唑基的化合物、为下述式［ii-1］所示的基团的化合物（以下，有时也记为化合物［ii-1］）、为氨基甲酰基的化合物、为下述式［ii-2］、［ii-3］或［ii-4］所示的基团的化合物（以下，有时也分别记为化合物［ii-2］、化合物［ii-3］、化合物［ii-4］）、和为下述式［ii-5］所示的基团的化合物（以下，有时也记为化合物［ii-5］）的制造方法示于制造方法9。[0509][化312]其中，在本一般的制造方法中，“还原氨基化反应”意指例如在惰性溶剂中或无溶剂条件下，在冰冷温度至回流温度下，在甲酸、乙酸等酸存在下或非存在下，由醛化合物或酮化合物与胺化合物形成对应的亚胺化合物后，使三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷、或氯(五甲基环戊二烯基)（8-喹啉醇合）铱（iii）等铱催化剂（例如记载于advancedsynthesisandcatalysis，第360卷，322页，2018年）等还原剂作用，由此制造胺化合物的反应。[0510]此外，本一般的制造方法中，“缩合反应”意指例如在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在碱和添加剂的存在下或非存在下，使用缩合剂使羧酸化合物与胺化合物反应，制造酰胺化合物的反应。[0511]作为“缩合反应”中使用的缩合剂，可举出例如，o-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-n,n,n’,n’‑四甲基脲鎓六氟磷酸盐（hatu）、o-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’‑四甲基脲鎓六氟磷酸盐（hbtu）、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（edc）、1,1’‑羰基二咪唑（cdi）、（1h-苯并三唑-1-基氧基）（三吡咯烷-1-基）鏻六氟磷酸盐（pybop）、丙基磷酸酐（t3p）、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物（dmt-mm）。[0512]作为“缩合反应”中使用的添加剂，可举出例如，n-羟基苯并三唑一水合物（hobt）、n-羟基琥珀酰亚胺。[0513]作为“缩合反应”中使用的碱，可举出例如，n,n-二异丙基乙基胺、三乙基胺等脂肪族叔胺、吡啶。[0514]进一步，本一般的制造方法中，“水解反应”意指例如在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱，由酯化合物制造羧酸化合物与醇化合物的反应。[0515]本发明的化合物［i］中，x为羧基且r1为氢原子的化合物［1-d］和r1为甲基的化合物［1-f］例如可以通过下述制造方法1或基于其的方法来制造。[0516]制造方法1：方案1（由化合物［1-a］制造化合物［1-d］和［1-f］的方法）：[化313]方案中，r2、r3、r4和w与前述定义相同，alk1表示c1-4烷基。[0517]步骤1-1：化合物［1-c］的制造方法：以化合物［1-a］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙基胺等碱和4-硝基苯基氯甲酸酯、cdi、三光气等脲化剂存在下，使化合物［1-b］反应，由此可以制造化合物［1-c］。[0518]步骤1-2：化合物［1-d］的制造方法：以化合物［1-c］为起始物质，进行“水解反应”，由此可以制造化合物［1-d］。[0519]步骤1-3：化合物［1-e］的制造方法：以化合物［1-c］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在氢化钠等碱存在下，使碘甲烷等甲基化剂反应，由此可以制造化合物［1-e］。[0520]步骤1-4：化合物［1-f］的制造方法：以化合物［1-e］为起始物质，用前述步骤1-2中记载的方法或基于其的方法进行“水解反应”，由此可以制造化合物［1-f］。[0521]这样得到的化合物［1-d］和［1-f］可以通过公知的分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0522]应予说明，本发明的化合物［i］中，x为c1-4烷氧基羰基的化合物例如可以通过本制造方法1或基于其的方法制造为化合物［1-c］或［1-e］。[0523]另外，本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案1中记载的化合物［1-a］和［1-b］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0524]此外，化合物［1-a］还可以通过例如后述的制造方法2或基于其的方法来制造。[0525]相同地，化合物［1-b］也可以通过例如后述的制造方法8或基于其的方法来制造。[0526]作为本发明的化合物［i］的制造中间体的化合物［1-a］的制造例示于下述制造方法2的方案2-1。[0527]制造方法2：方案2-1（由化合物［2-a］制造化合物［1-a］的方法）：[化314]方案中，r2、r3、r4、n12、n13、n22、n23、环b1、rb11、rb12、环b2、rb21和rb22与前述定义相同；环b1与前述相同地表示c3-8环烷基、含氮原子的4～8元饱和的杂环基、苯基、或含氮原子的5～6元杂芳基，环b2也与前述相同地表示部分饱和的9～10元稠环的芳基、或含氮原子的9～10元稠环的杂芳基，lg1表示离去基团，其中，lg1所示的“离去基团”表示例如氯原子、溴原子等卤素原子；甲磺酰氧基等c1-4烷基磺酰氧基；或对甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基；r2'表示c5-9烷基、c5-9烯基、c5-9炔基、或下述式［iv-1’］或［iv-2’］所示的基团，[化315]其中，环b1、环b2、rb11、rb12、rb21、和rb22与前述定义相同，l1’表示c2-7烷烃二基（该c2-7烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）或下述式［v-1’］所示的结构，[化316]其中，n12和n13与前述定义相同，n11’表示1～2的整数，此外，l1’为c2-7烷烃二基（该c2-7烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）时，作为该c2-7烷烃二基中的碳原子之一的距离r2’所键合的羧基或甲酰基1原子以上的该碳原子可以被式-o-、式-s-、或式-n（rl11）-所替换，其中，rl11与前述定义相同，此外，l1’为c2-7烷烃二基（该c2-7烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）时，该c2-7烷烃二基中的连续的碳原子的2个可以被式-c（＝o）n（rl12）-所替换，其中，rl12与前述定义相同，l2’表示c2-7烷烃二基（该c2-7烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）或下述式［v-2’］所示的结构，[化317]其中，n22和n23与前述定义相同，n21’表示1～2的整数，此外，l2’为c2-7烷烃二基（该c2-7烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）时，作为该c2-7烷烃二基中的碳原子之一的距离r2’所键合的羧基或甲酰基1原子以上的该碳原子可以被式-o-、式-s-、或式-n（rl21）-所替换，其中，rl21与前述相同地表示氢原子或c1-3烷基，此外，该c2-7烷烃二基中的连续的碳原子的2个可以被式-c（＝o）n（rl22）-所替换，其中，rl22与前述相同地表示氢原子或c1-3烷基。[0528]步骤2-1：化合物［1-a］的制造方法：以化合物［2-a］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在碱存在下，使化合物［2-b］反应，由此可以制造化合物［1-a］。[0529]作为本反应中使用的碱，可举出例如，三乙基胺、n,n-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环［4,3,0］十一碳-7-烯等胺化合物、氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐、叔丁醇钾等烷氧基碱金属。[0530]步骤2-2：化合物［1-a］的另外的制造方法：通过进行化合物［2-a］与化合物［2-c］、［2-c’］或［2-c”］的“还原氨基化反应”，也可以制造化合物［1-a］。[0531]步骤2-3：化合物［2-e］的制造方法：通过进行化合物［2-a］与化合物［2-d］的“缩合反应”，也可以制造化合物［2-e］。[0532]步骤2-4：化合物［1-a］的另外的制造方法：以化合物［2-e］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，使硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫醚络合物等还原剂作用，由此可以制造化合物［1-a］。[0533]此外，化合物［1-a］还可以通过例如下述方案2-2所示的制造方法或基于其的方法来制造。[0534]方案2-2（由化合物［2-f］制造化合物［1-a］的方法）：[化318]方案中，r2、r3和r4与前述定义相同。[0535]步骤2-5：化合物［1-a］的另外的制造方法：通过进行化合物［2-f］与化合物［2-g］的“还原氨基化反应”，可以制造化合物［1-a］。[0536]进一步，化合物［1-a］中，r3为c1-3烷基的化合物［1-a’］还可以通过例如下述方案2-3所示的制造方法或基于其的方法来制造。[0537]方案2-3（由化合物［2-h］制造化合物［1-a’］的方法）：[化319]方案中，r2和r4与前述定义相同，r3’表示c1-3烷基。[0538]步骤2-6：化合物［2-j］的制造方法：以化合物［2-h］为起始物质，在甲酸、乙酸等酸存在下或非存在下，在惰性溶剂中或无溶剂条件下，在冰冷温度至回流温度下，使化合物［2-g］反应，由此可以制造化合物［2-j］。[0539]步骤2-7：化合物［1-a’］的制造方法：以化合物［2-j］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使化合物［2-k］作用，由此可以制造化合物［1-a’］。[0540]此外，步骤2-6和步骤2-7还可以在不取出步骤2-6中生成的作为亚胺的化合物［2-j］的情形下（在不对步骤2-6的反应进行后处理的情形下）连续地实施。[0541]这样得到的化合物［1-a］和［1-a’］可以通过公知的分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0542]应予说明，通过使步骤2-6中所得的化合物［2-j］与“还原氨基化反应”中所用的还原剂作用，也可以制造化合物［1-a］中r3为氢原子的化合物。[0543]另外，本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案2-1所述的化合物［2-a］、［2-b］、［2-c］、［2-c’］、［2-c”］、［2-d］、方案2-2所述的化合物［2-f］、［2-g］、方案2-3所述的化合物［2-g］、［2-h］、［2-k］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0544]此外，这些化合物中，化合物［2-a］中其结构由后述［2-a’］所示的化合物（以下，有时也表示为化合物［2-a’］）可以通过例如后述的制造方法3或基于其的方法制造，化合物［2-f］中其结构由后述［2-f’］所示的化合物（以下，有时也表示为化合物［2-f’］）和［2-h］可以通过例如后述制造方法6或基于其的方法制造。[0545][化320]相同地，化合物［2-b］、［2-c］、化合物［2-d］中其结构由后述［5-e］所示的化合物（以下，有时也表示为化合物［5-e］）、化合物［2-d］中其结构由后述［5-e’］所示的化合物（以下，有时也表示为化合物［5-e’］）和［2-g］可以通过例如后述的制造方法4、5或7或基于它们的方法来制造。[0546][化321]作为本发明的化合物［i］的制造中间体的化合物［2-a’］的制造例示于下述制造方法3的方案3-1。[0547]制造方法3：方案3-1（由化合物［2-h］制造化合物［2-a’］的方法）：[化322]方案中，r3’和r4与前述定义相同，m表示锂原子或式-mgxm，xm表示氯原子、溴原子或碘原子，化合物［2-k’］（r3’‑m）表示烷基金属试剂，alk2表示叔丁基等。[0548]步骤3-1：化合物［3-b］的制造方法：以化合物［2-h］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至160℃下，原钛酸四乙酯等路易斯酸存在下，使化合物［3-a］反应，由此可以制造化合物［3-b］。[0549]步骤3-2：化合物［3-c］的制造方法：以化合物［3-b］为起始物质，在惰性溶剂中，在-20℃至室温下，使化合物［2-k’］反应，由此可以制造化合物［3-c］。[0550]步骤3-3：化合物［2-a’］的制造方法：以化合物［3-c］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使盐酸等酸作用，由此可以制造化合物［2-a’］。[0551]此外，步骤3-1、3-2和3-3可以参考例如journalofcombinatorialchemistry，第5卷，590页，2003年；organicletters，第3卷，3707页，2001年中记载的方法来实施。[0552]此外，本方案3-1中，通过在步骤3-1中使光学活性的化合物［3-a］反应，可以立体选择性地制造化合物［2-a’］。[0553]另外，化合物［2-a］中，r4为被取代的苯基且该苯基的对位被c1-6烷基羰基取代的化合物［3-e］、以及被羟基取代的c1-6烷基所取代的化合物［3-f］也可以分别通过例如下述方案3-2中记载的方法或基于其的方法来制造。[0554]方案3-2（由化合物［3-c’］制造化合物［3-e］和［3-f］的方法）：[化323]方案中，r3和alk2与前述定义相同，alk3和alk4各自独立地表示c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基，rα1表示c1-6烷基（该c1-6烷基可以被1个羟基取代）、卤代c1-6烷基、c3-8环烷基、c1-6烷基羰基、和卤代c1-6烷基羰基，alk5表示c1-6烷基或被羟基取代的c1-6烷基，lg2表示离去基团。[0555]其中，lg2所示的“离去基团”表示例如氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。[0556]步骤3-4：化合物［3-d］的制造方法：以化合物［3-c’］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，乙酸钯（ii）等钯催化剂、1,3-双（二苯基膦基）丙烷、2,2’‑双（二苯基膦基）-1,1’‑联萘等膦配体、碳酸钾、三乙基胺等碱存在下，使乙二醇单乙烯基醚、丁基乙烯基醚等乙烯基醚反应，由此可以制造化合物［3-d］。[0557]本步骤可以参考例如thejournaloforganicchemistry，第66卷，4340页，2001年；thejournaloforganicchemistry，第72卷，6390页，2007年中记载的方法来实施。[0558]步骤3-5：化合物［3-e］的制造方法：以化合物［3-d］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使盐酸等酸作用，由此可以制造化合物［3-e］。[0559]应予说明，步骤3-4、步骤3-5也可以作为一锅反应而连续实施。此外，本步骤也可以在此后的步骤中实施。[0560]步骤3-6：化合物［3-f］的制造方法：以化合物［3-e］为起始物质，在惰性溶剂中，在-78℃至室温下，使氢化铝锂（lialh4）或硼氢化锂（libh4）等还原剂作用，由此可以制造化合物［3-f］。[0561]这样得到的化合物［2-a’］、［3-e］和［3-f］可以通过公知的分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0562]另外，本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案3-1中记载的化合物［2-h］和［3-a］、以及方案3-2中记载的化合物［3-c’］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0563]此外，这些化合物中，化合物［3-c’］还可以通过例如前述步骤3-2中记载的方法或基于其的方法来制造。[0564]本发明的化合物［i］的制造中间体中，对于制造方法2中记载的下述化合物［2-b］，例如，还可以通过下述制造方法4或基于其的方法来制造。[0565][化324]作为本发明的化合物［i］的制造中间体的化合物［2-b］的制造例示于以下方案4-1。[0566]制造方法4：方案4-1：由化合物［4-a］制造化合物［2-b］的方法[化325]方案中，r2和lg1与前述定义相同。[0567]步骤4-1：化合物［2-b］的制造方法：以化合物［4-a］为起始物质，（i）在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，在三乙基胺等碱存在下，在三甲基胺盐酸盐等添加剂存在下或非存在下，使对甲苯磺酰氯等芳基磺酰氯、甲磺酰氯等c1-4烷基磺酰氯反应，或者（ii）在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，使溴化锂等溴化剂反应，由此可以制造化合物［2-b］。[0568]本步骤可以参考例如tetrahedron，第55卷，2183页，1999年中记载的方法来实施。[0569]应予说明，上述步骤4-1中用作原料化合物的化合物［4-a］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0570]此外，化合物［4-a］中，其结构由后述式［5-b］所示的化合物（以下，有时也表示为化合物［5-b］）可以通过例如后述制造方法5的方案5-1中记载的方法或基于其的方法来制造。[0571][化326]此外，化合物［2-b］中，r2为前述式［iv-1］所示的基团，且l1为被1个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-m］、和l1为被2个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-h］还可以通过例如下述方案4-5中记载的制造方法或基于其的方法来制造。[0572][化327]前述化合物［4-m］和［4-h］的制造例示于方案4-2。[0573]其中，被1个氟原子取代的化合物［4-m］可以通过以化合物［4-b］为起始物质，对对应的羟基化合物［4-d］进行氟化，生成化合物［4-j］而制造，被2个氟原子取代的化合物［4-h］可以通过对对应的酮化合物［4-e］进行氟化，生成化合物［4-f］而制造。[0574]应予说明，在官能基变换中，可以适宜进行羟基等的保护、脱保护。[0575]方案4-2（由化合物［4-b］制造化合物［4-h］或化合物［4-m］的方法）：[化328]方案中，环b1、lg1、rb11和rb12与前述定义相同，pg1表示乙酰基等羟基的保护基，lg3表示离去基团。[0576]其中，lg3所示的“离去基团”表示例如c1-6烷氧基。[0577]步骤4-2：化合物［4-c］的制造方法：以化合物［4-b］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使还原剂作用，由此可以制造化合物［4-c］。[0578]作为还原剂，lg3为c1-6烷氧基时，可以使用例如氢化铝锂、硼氢化锂。[0579]步骤4-3：化合物［4-d］的制造方法：以化合物［4-c］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，在n,n-二异丙基乙基胺等碱存在下，使乙酸酐等反应，选择性地保护伯羟基，由此可以制造化合物［4-d］。[0580]步骤4-4：化合物［4-e］的制造方法：以化合物［4-d］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使二氧化锰、戴斯-马丁过碘烷等氧化剂作用，由此可以制造化合物［4-e］。[0581]步骤4-5：化合物［4-f］的制造方法：以化合物［4-e］为起始物质，在惰性溶剂中或无溶剂条件下，在冰冷温度至50℃下，使双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫、（二乙基氨基）三氟化硫等氟化剂作用，由此可以制造化合物［4-f］。[0582]步骤4-6：化合物［4-g］的制造方法：以化合物［4-f］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使氢氧化钠水溶液等碱性水溶液作用，将羟基的保护基脱保护，由此可以制造化合物［4-g］。[0583]步骤4-7：化合物［4-h］的制造方法：以化合物［4-g］为起始物质，通过前述步骤4-1中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-h］。[0584]步骤4-8：化合物［4-j］的制造方法：以化合物［4-d］为起始物质，通过前述步骤4-5中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-j］。[0585]步骤4-9：化合物［4-k］的制造方法：以化合物［4-j］为起始物质，通过前述步骤4-6中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-k］。[0586]步骤4-10：化合物［4-m］的制造方法：以化合物［4-k］为起始物质，通过前述步骤4-7中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-m］。[0587]方案4-2中，通过使用化合物［4-b’］代替化合物［4-b］作为起始原料，可以分别用与化合物［4-h］和［4-m］所涉及的前述制造方法相同的方法制造r2为前述式［iv-2］所示的基团，且l2为被1个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-m’］、和l2为被2个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-h’］。应予说明，化合物［4-b’］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0588][化329]式中，环b2、rb21、rb22、lg1和lg3与前述定义相同。[0589]此外，化合物［2-b］中，r2为前述式［iv-1］所示的基团，且l1为被1个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-x］、和l1为被2个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-u］还可以通过例如下述方案4-3中记载的制造方法或基于其的方法来制造。[0590][化330]前述化合物［4-x］和［4-u］的制造例示于方案4-3。[0591]其中，被1个氟原子取代的化合物［4-x］可以通过以化合物［4-n］为起始物质，对对应的羟基化合物［4-q］进行氟化，生成化合物［4-v］而制造，被2个氟原子取代的化合物［4-u］可以通过对对应的酮化合物［4-r］进行氟化，生成化合物［4-s］而制造。[0592]应予说明，在官能基变换中，可以适宜进行羟基等的保护、脱保护。[0593]方案4-3（由化合物［4-n］制造化合物［4-u］或化合物［4-x］的方法）：[化331]方案中，环b1、rb11、rb12、pg1、lg1和lg3与前述定义相同。[0594]步骤4-11：化合物［4-p］的制造方法：以化合物［4-n］为起始物质，通过前述步骤4-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-p］。[0595]步骤4-12：化合物［4-q］的制造方法：以化合物［4-p］为起始物质，通过前述步骤4-3中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-q］。[0596]步骤4-13：化合物［4-r］的制造方法：以化合物［4-q］为起始物质，通过前述步骤4-4中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-r］。[0597]步骤4-14：化合物［4-s］的制造方法：以化合物［4-r］为起始物质，通过前述步骤4-5中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-s］。[0598]步骤4-15：化合物［4-t］的制造方法：以化合物［4-s］为起始物质，通过前述步骤4-6中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-t］。[0599]步骤4-16：化合物［4-u］的制造方法：以化合物［4-t］为起始物质，通过前述步骤4-7中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-u］。[0600]步骤4-17：化合物［4-v］的制造方法：以化合物［4-q］为起始物质，通过前述步骤4-8中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-v］。[0601]步骤4-18：化合物［4-w］的制造方法：以化合物［4-v］为起始物质，通过前述步骤4-9中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-w］。[0602]步骤4-19：化合物［4-x］的制造方法：以化合物［4-w］为起始物质，通过前述步骤4-10中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［4-x］。[0603]方案4-3中，通过使用化合物［4-n’］代替化合物［4-n］作为起始原料，可以分别用与化合物［4-x］和［4-u］所涉及的前述制造方法相同的方法制造r2为前述式［iv-2］所示的基团，且l2为被1个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-x’］、和l2为被2个氟原子取代的c4烷烃二基的化合物［4-u’］。应予说明，化合物［4-n’］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0604][化332]式中，环b2、rb21、rb22、lg1和lg3与前述定义相同。[0605]这样得到的化合物［2-b］、［4-h］、［4-h’］、［4-m］、［4-m’］、［4-u］、［4-u’］、［4-x］和［4-x’］可以通过公知的分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0606]本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案4-1中记载的化合物［4-a］、方案4-2中记载的化合物［4-b］、和方案4-3中记载的化合物［4-n］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0607]本发明的化合物［i］的制造中间体中，对于制造方法2中记载的下述化合物［2-c］和［5-e］，例如，还可以通过下述制造方法5或基于其的方法来制造。[0608][化333]制造方法5：作为本发明的化合物［i］的制造中间体的化合物［2-c］的制造例示于以下方案5-1。[0609]方案5-1（由化合物［2-d］制造化合物［2-c］的方法）：[化334]方案中，r2’与前述定义相同，lg4表示离去基团。[0610]其中，lg4所示的“离去基团”表示例如c1-6烷氧基。[0611]步骤5-1：化合物［5-a］的制造方法：以化合物［2-d］为起始物质，在甲醇、乙醇等醇溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，使硫酸等酸作用，由此可以制造化合物［5-a］。[0612]步骤5-2：化合物［5-b］的制造方法：以化合物［5-a］为起始物质，通过前述步骤4-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［5-b］。[0613]步骤5-3：化合物［5-b］的另外的制造方法：以化合物［2-d］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使硼烷-四氢呋喃络合物等还原剂作用，由此可以制造化合物［5-b］。[0614]步骤5-4：化合物［2-c］的制造方法：以化合物［5-b］为起始物质，通过前述步骤4-4中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［2-c］。[0615]应予说明，上述步骤5-1和5-3中用作原料化合物的化合物［2-d］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0616]化合物［5-e］的制造例示于以下方案5-2。[0617]方案5-2（由化合物［5-c］制造化合物［5-e］的方法）：[化335]方案中，环b1、rb11、和rb12与前述定义相同，lg5表示离去基团，其中，lg5所示的“离去基团”表示例如氯原子、溴原子等卤素原子；甲磺酰氧基等c1-4烷基磺酰氧基；或对甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基，y1表示式-o-、式-s-或式-n（rl11）-，其中，rl11与前述定义相同，lx11表示c1-5烷烃二基，lx12表示单键或可以被1～5个氟原子取代的c1-5烷烃二基。[0618]步骤5-5：化合物［5-e］的制造方法：以化合物［5-c］为起始物质，在四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮等惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在氢化钠等碱存在下，使化合物［5-d］反应，由此可以制造化合物［5-e］。[0619]方案5-2中，作为起始原料，使用化合物［5-c’］代替化合物［5-c］，使用化合物［5-d’］代替化合物［5-d］，由此可以通过与化合物［5-e］所涉及的前述制造方法相同的方法来制造化合物［5-e’］。应予说明，化合物［5-c’］和［5-d’］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0620][化336]式中，环b2、rb21、rb22、和lg5与前述定义相同，y2表示式-o-、式-s-或式-n（rl21）-，其中，rl21与前述定义相同，lx21表示c1-5烷烃二基，lx22表示单键或可以被1～5个氟原子取代的c1-5烷烃二基。[0621]这样得到的化合物［2-c］、［5-e］、和［5-e’］可以通过公知的分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0622]本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案5-1中记载的化合物［2-d］以及方案5-2中记载的化合物［5-c］和［5-d］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0623]本发明的化合物［i］的制造中间体中，对于制造方法2中记载的下述化合物［2-f’］，例如，还可以通过下述制造方法6或基于其的方法来制造。[0624][化337]制造方法6：作为本发明的化合物［i］的制造中间体的化合物［2-f’］的制造例示于以下方案6-1。[0625]方案6-1（由化合物［6-a］制造化合物［2-f’］的方法）：[化338]方案中，r3’、r4和m与前述定义相同，lg6表示离去基团。[0626]其中，lg6所示的“离去基团”表示例如式-n（ch3）och3所示的基团。[0627]步骤6-1：化合物［2-f’］的制造方法：以化合物［6-a］为起始物质，在惰性溶剂中，在-78℃至室温下，使烷基锂［2-k］反应，由此可以制造化合物［2-f’］。[0628]本步骤可以参考例如synlett，第26卷，1395页，2015年中记载的方法来实施。[0629]步骤6-2：化合物［6-a’］的制造方法：通过进行化合物［6-a］与n,o-二甲基羟胺盐酸盐等胺化合物的“缩合反应”，可以制造化合物［6-a’］。[0630]步骤6-3：化合物［2-f’］的另外的制造方法：以化合物［6-a’］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使化合物［2-k’］反应，由此可以制造化合物［2-f’］。[0631]方案6-2（由化合物［6-b］制造化合物［2-h］的方法）：[化339]方案中，r4与前述定义相同，lg7表示离去基团。[0632]其中，lg7所示的“离去基团”表示例如羟基、c1-6烷氧基。[0633]步骤6-4：化合物［6-c］的制造方法：以化合物［6-b］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使还原剂作用，由此可以制造化合物［6-c］。[0634]作为还原剂，（i）lg7为羟基时，例如可以与前述步骤5-3相同地使用硼烷-四氢呋喃络合物；（ii）lg7为c1-6烷氧基时，例如可以与前述步骤4-2相同地使用氢化铝锂、硼氢化锂。[0635]步骤6-5：化合物［2-h］的制造方法：以化合物［6-c］为起始物质，通过前述步骤4-4中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［2-h］。[0636]另外，化合物［2-h］中，r4为被取代的苯基且该苯基的邻位被氯原子取代的化合物［6-g］可以通过例如下述方案6-3中记载的方法或基于其的方法来制造。[0637]方案6-3（由化合物［6-d］制造化合物［6-g］的方法）：[化340]方案中，alk3和alk4与前述定义相同，h］。[0646]应予说明，本碘化反应也可以在单独的步骤中实施。[0647]步骤6-10：化合物［6-j］的制造方法：以化合物［6-h］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至160℃下，在四(三苯基膦)钯（0）等钯催化剂与磷酸三钾等碱存在下，使甲基硼酸等甲基化剂反应，由此可以制造化合物［6-j］。应予说明，本甲基化反应也可以在单独的步骤中实施。[0648]步骤6-11：化合物［6-k］的制造方法：以化合物［6-j］为起始物质，通过前述步骤6-7中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［6-k］。[0649]步骤6-12：化合物［6-m］的制造方法：以化合物［6-k］为起始物质，通过前述步骤6-8中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［6-m］。[0650]方案6-5（由化合物［6-d］制造化合物［6-j］的另外的方法）：[化343]方案中，alk3、alk4、alk6和rα2与前述定义相同。[0651]步骤6-13：化合物［6-n］的制造方法：以化合物［6-d］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，在氯化钛（iv）等路易斯酸存在下，二氯甲基甲醚作用，由此可以制造化合物［6-n］。[0652]应予说明，本甲酰基化反应也可以在单独的步骤中实施。[0653]步骤6-14：化合物［6-j］的另外的制造方法：以化合物［6-n］为起始物质，在冰冷温度至室温下，在三氟乙酸等酸存在下，使三乙基硅烷等还原剂作用，由此可以制造化合物［6-j］。应予说明，本甲基化反应也可以在单独的步骤中实施。[0654]本发明的化合物［i］的制造中间体中，对于制造方法2中记载的下述化合物［2-g］，可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得，也可以通过例如下述制造方法7或基于其的方法来制造。[0655][化344]制造方法7：作为本发明的化合物［i］的制造中间体的化合物［2-g］的制造例示于以下方案7。[0656]方案7（由化合物［2-b］制造化合物［2-g］的方法）：[化345]方案中，r2和lg1与前述定义相同，pg2表示叔丁氧基羰基等氨基的保护基，pg3表示氢原子或叔丁氧基羰基等氨基的保护基，此外，pg2和pg3也可以与相邻的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺等来保护氨基。[0657]步骤7-1：化合物［7-a］的制造方法：以化合物［2-b］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至120℃下，在碳酸钾等碱存在下或非存在下，使邻苯二甲酰亚胺钾、亚氨基二羧酸二叔丁酯等作用，由此可以制造化合物［7-a］。[0658]步骤7-2：化合物［2-g］的制造方法：以化合物［7-a］为起始物质，通过下述（i）～（ii）的任一反应条件，可以制造化合物［2-g］。[0659]（i）在惰性溶剂中，在冰冷温度至100℃下，使盐酸等酸反应的条件、或（ii）在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，使肼一水合物等反应的条件上述步骤7-1中用作原料化合物的化合物［2-b］可以通过自身公知的方法制造，可以通过前述方案4-1所示的方法制造，或可以通过市售品的购入而获得。[0660]这样得到的化合物［2-g］可以通过公知的分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0661]本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案7中记载的化合物［2-b］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0662]本发明的化合物［i］的制造中间体中，其结构由式［1-b］所示的化合物（以下，有时也表示为化合物［1-b］）还可以通过例如下述制造方法8或基于其的方法来制造。[0663][化346]制造方法8：作为本发明的化合物［i］的制造中间体的化合物［1-b］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得，也可以通过例如下述方案8-1中记载的方法或基于其的方法来制造。[0664]方案8-1（由化合物［8-a］制造化合物［1-b］的方法）：[化347]方案中，w和alk1与前述定义相同，pg4表示苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基等氨基的保护基。[0665]步骤8-1：化合物［8-b］的制造方法：以化合物［8-a］为起始物质，通过下述（i）～（iii）的任一反应条件，可以制造化合物［8-b］。[0666]（i）在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在碳酸钾等碱存在或非存在下，使碘甲烷等烷基化剂反应的条件、（ii）在惰性溶剂的存在或非存在下，在室温至回流温度下，在对甲苯磺酸、亚硫酰氯等的存在下，使甲醇、乙醇等醇反应的条件、或（iii）在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在氧化银等银化合物存在下，使碘甲烷等烷基化剂反应的条件步骤8-2：化合物［1-b］的制造方法：以化合物［8-b］为起始物质，在惰性溶剂中，通过下述（i）～（iii）的脱保护反应，可以制造化合物［1-b］。[0667]（i）在冰冷温度至80℃下，使用盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应、（ii）在冰冷温度至室温下，在氢气氛且加压下或非加压下，在酸的存在或非存在下，使用钯碳等的脱保护反应、或（iii）在冰冷温度至80℃下，在1,3-二甲基巴比妥酸等烯丙基清除剂存在下，使用四(三苯基膦)钯（0）等钯催化剂的脱保护反应化合物［1-b］中，w为前述式［iii-1］所示的结构的化合物［8-f］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0668]此外，该化合物还可以通过例如下述方案8-2中记载的方法或基于其的方法来制造。[0669][化348]方案8-2（由化合物［8-c］制造化合物［8-f］的方法）：[化349]方案中，环a1、ra11、ra12、alk1和pg4与前述定义相同。[0670]步骤8-3：化合物［8-d］的制造方法：以化合物［8-c］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，使四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵等作用，从而仅对化合物［8-c］的2种酯中的1种选择性地进行水解，由此可以制造化合物［8-d］。[0671]本步骤可以参考例如thejournaloforganicchemistry，第82卷，12863页，2017年中记载的方法来实施。[0672]步骤8-4：化合物［8-e］的制造方法：以化合物［8-d］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至100℃下，在三乙基胺等碱存在下，使二苯基磷酰基叠氮化物等叠氮化剂作用，由此形成对应的异氰酸酯，然后使苄醇、叔丁醇、烯丙醇等醇作用，由此可以制造化合物［8-e］。[0673]步骤8-5：化合物［8-f］的制造方法：以化合物［8-e］为起始物质，通过前述步骤8-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-f］。[0674]此外，化合物［1-b］中，w为前述式［iii-2］或［iii-3］所示的结构的化合物［8-f’］、［8-f”］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0675]此外，这些化合物还可以通过例如上述方案8-2中记载的方法或基于其的方法来制造。[0676][化350]式中，环a2、环a3、ra21、ra22、ra31、ra32和alk1与前述定义相同。[0677]化合物［1-b］中，w为前述式［iii-1］所示的结构，且该结构中环a1为被选自“羟基、c1-6烷氧基、和含氮原子的4～6元饱和的杂环基”中的1个基团取代的c3-8环烷烃的化合物［8-p］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0678]此外，该化合物例如还可以以被氧代取代的c3-8环烷烃化合物即化合物［8-g］为起始物质，通过下述方案8-3中记载的方法或基于其的方法来制造。[0679][化351]方案8-3（由化合物［8-g］制造化合物［8-p］的方法）：[化352]方案中，alk1和pg4与前述定义相同，环a1’为c3-8环烷烃，pg5表示c1-3烷基，其中，2个pg5可以与键合的氧原子和碳原子一起形成5～6元环（该5～6元环可以被选自甲基和苯基中的1～2个基团取代）以保护羰基，ra11’表示羟基、c1-6烷氧基、或含氮原子的4～6元饱和的杂环基（该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代）。[0680]步骤8-6：化合物［8-h］的制造方法：以化合物［8-g］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在对甲苯磺酸等酸存在下，使甲醇、乙二醇、二苯乙二醇等醇、或原甲酸三乙酯等原酸酯反应，由此可以制造化合物［8-h］。[0681]步骤8-7：化合物［8-j］的制造方法：以化合物［8-h］为起始物质，通过前述步骤8-3中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-j］。[0682]步骤8-8：化合物［8-k］的制造方法：以化合物［8-j］为起始物质，通过前述步骤8-4中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-k］。[0683]步骤8-9：化合物［8-m］的制造方法：以化合物［8-k］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，通过使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应，可以制造化合物［8-m］。[0684]步骤8-10：化合物［8-n］的制造方法：以化合物［8-m］为起始物质，通过进行下述（i）～（iv）的任一反应，可以制造化合物［8-n］。[0685]（i）在惰性溶剂中，在-80℃至回流温度下，氯化锌等添加剂的存在下或非存在下，使用硼氢化钠、硼氢化锂、二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、硼烷-四氢呋喃等还原剂的还原反应、（ii）进行步骤8-10（i）的操作后，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在三苯基膦等磷化合物和偶氮二羧酸双（2-甲氧基乙基）酯等偶氮二羧酸二酯存在下，使4-硝基苯甲酸等反应后的“水解反应”、（iii）进行步骤8-10（i）或8-10（ii）的操作后，在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在氧化银等银化合物存在下，使用碘甲烷、碘乙烷等烷基卤的反应、或（iv）与对应于ra11’的胺的“还原氨基化反应”上述步骤8-10（i）可以参考例如bioorganic＆medicinalchemistry，第17卷，1982页，2009年中记载的方法来实施。[0686]此外，本步骤8-10（i）中，通过选择适合的还原剂，可以立体选择性地制造化合物［8-n］。[0687]步骤8-11：化合物［8-p］的制造方法：以化合物［8-n］为起始物质，通过前述步骤8-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-p］。[0688]此外，本化合物［8-p］例如还可以以方案8-3中所得的被氧代取代的c3-8环烷烃化合物即化合物［8-m］为起始物质，通过下述方案8-4中记载的方法或基于其的方法来制造。[0689]方案8-4（由化合物［8-m］制造化合物［8-p］的方法）：[化353]方案中，alk1、pg4、环a1’和ra11’与前述定义相同。[0690]步骤8-12：化合物［1-b’］的制造方法：以化合物［8-m］为起始物质，通过前述步骤8-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［1-b’］。[0691]步骤8-13：化合物［8-q］的制造方法：以化合物［1-b’］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在三乙基胺等碱存在下，使邻苯二甲酸酐等反应，可以制造化合物［8-q］。[0692]步骤8-14：化合物［8-r］的制造方法：以化合物［8-q］为起始物质，通过前述步骤8-10中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-r］。[0693]步骤8-15：化合物［8-p］的制造方法：以化合物［8-r］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，使盐酸等酸、肼等作用，由此也可以制造化合物［8-p］。[0694]此外，化合物［1-b］中，w为前述式［iii-2］或［iii-3］所示的结构，且该结构中环a2、环a3分别为被选自“羟基、c1-6烷氧基、和含氮原子的4～6元饱和的杂环基”中的1个基团取代的c3-8环烷烃的化合物［8-p’］、［8-p”］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0695]此外，这些化合物还可以通过例如上述方案8-3、8-4中记载的方法或基于其的方法来制造。[0696][化354]式中，alk1与前述定义相同，环a2’和环a3’与环a1’的定义相同地为c3-8环烷烃，ra21’和ra31’与ra11’的定义相同地为羟基、c1-6烷氧基、或含氮原子的4～6元饱和的杂环基（该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个c1-3烷基取代）。[0697]化合物［1-b］中，w为前述式［iii-1］所示的结构且该结构中环a1为被1个羟基取代的c3-8环烷烃的化合物［8-w］、和环a1为被1个c1-6烷氧基取代的c3-8环烷烃的化合物［8-z］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0698]此外，这些化合物例如还可以以被氧代取代的c3-8环烷烃化合物即化合物［8-g］为起始物质，通过下述方案8-5中记载的方法或基于其的方法来制造。[0699]应予说明，化合物［8-w］和［8-z］中分别存在对应的对映异构体或非对映异构体时，该对映异构体或非对映异构体也可以相同地通过自身公知的方法制造、通过方案8-5中示出的方法制造、或通过市售品的购入而获得。[0700][化355]方案8-5（由化合物［8-g］制造化合物［8-w］、［8-z］的方法）：[化356]方案中，alk1、环a1’和pg4与前述定义相同，ra11a表示c1-6烷氧基。[0701]步骤8-16：化合物［8-s］的制造方法：以化合物［8-g］为起始物质，通过前述步骤8-10（i）中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-s］。[0702]步骤8-17：化合物［8-t］的制造方法：以化合物［8-s］为起始物质，通过前述步骤8-3中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-t］。[0703]步骤8-18：化合物［8-u］的制造方法：以化合物［8-t］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在三乙基胺等碱存在下，使叠氮磷酸二苯酯等叠氮化物作用，由此可以制造化合物［8-u］。[0704]上述步骤8-18可以参考例如journaloftheorganicchemistry，第82卷，12863页，2017年中记载的方法来实施。[0705]步骤8-19：化合物［8-v］的制造方法：以化合物［8-u］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，使氢氧化钾等碱和水作用，由此可以制造化合物［8-v］。[0706]步骤8-20：化合物［8-w］的制造方法：以化合物［8-v］为起始物质，通过前述步骤8-1（ii）中记载的方法或基于其的方法，也可以制造化合物［8-w］。[0707]步骤8-21：化合物［8-x］的制造方法：以化合物［8-w］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在三乙基胺、氢氧化钠、碳酸钠等碱存在下，使二碳酸二叔丁酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸苄酯等作用，由此可以制造化合物［8-x］。[0708]步骤8-22：化合物［8-y］的制造方法：以化合物［8-x］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至回流温度下，在氧化银等银化合物存在下，使碘甲烷、碘乙烷等烷基卤反应，由此可以制造化合物［8-y］。[0709]步骤8-23：化合物［8-z］的制造方法：以化合物［8-y］为起始物质，通过前述步骤8-2中记载的方法或基于其的方法，也可以制造化合物［8-z］。[0710]化合物［1-b］中，w为前述式［iii-1］所示的结构且该结构中环a1为被选自“c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基”中的1个基团取代的含氮原子的4～8元饱和的杂环的化合物［8-ac］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0711]此外，该化合物例如还可以以含氮原子的4～8元饱和的杂环化合物即化合物［8-aa］为起始物质，通过下述方案8-6中记载的方法或基于其的方法来制造。[0712][化357]方案8-6（由化合物［8-aa］制造化合物［8-ac］的方法）：[化358]方案中，alk1和pg4与前述定义相同，环a1”为含氮原子的4～8元饱和的杂环，ra11”表示c1-4烷基羰基或c1-4烷氧基羰基。[0713]步骤8-24：化合物［8-ac］的制造方法：以化合物［8-aa］为起始物质，通过进行下述（i）或（ii）的反应，可以制造化合物［8-ab］。[0714]（i）在惰性溶剂中，在冰冷温度至50℃下，在碱存在下，使用乙酰氯等对应于ra11″的酰氯或乙酸酐等对应于ra11″的酸酐的反应、或（ii）在惰性溶剂中，在冰冷温度至50℃下，在碱存在或非存在下，使用氯甲酸乙酯等对应于ra11″的氯甲酸酯的反应步骤8-25：化合物［8-ac］的制造方法：以化合物［8-ab］为起始物质，通过前述步骤8-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［8-ac］。[0715]此外，化合物［1-b］中，w为前述式［iii-2］或［iii-3］所示的结构且该结构中环a2、环a3分别为被选自“c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基”中的1个基团取代的含氮原子的4～8元饱和的杂环的化合物［8-ac’］、［8-ac”］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0716]此外，这些化合物还可以通过例如上述方案8-6中记载的方法或基于其的方法来制造。[0717][化359]式中，alk1与前述定义相同，环a2”和环a3”与环a1”的定义相同地为含氮原子的4～8元饱和的杂环，ra21”和ra31”与ra11”的定义相同地为c1-4烷基羰基或c1-4烷氧基羰基。[0718]这样得到的化合物［1-b］、［8-f］、［8-f’］、［8-f”］、［8-p］、［8-p’］、［8-p”］、［8-w］、［8-z］、［8-ac］、［8-ac’］、和［8-ac”］可以通过公知的分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0719]本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案8-1中记载的化合物［8-a］、方案8-2中记载的化合物［8-c］、方案8-3、8-5中记载的化合物［8-g］、和方案8-6中记载的化合物［8-aa］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0720]本发明的化合物［i］中，x为氨基甲酰基的化合物、x为下述式［ii-2］、［ii-3］、［ii-4］、［ii-5］、或［ii-1］所示的基团的化合物、和x为四唑基的化合物可以通过例如下述制造方法9或基于其的方法来制造。[0721][化360]本发明的化合物［i］中，x为氨基甲酰基、或式［ii-2］、［ii-3］、或［ii-4］所示的基团的化合物［9-a］的制造例示于以下方案9-1。[0722]制造方法9：方案9-1（由化合物［1-d］制造化合物［9-a］的方法）：[化361]方案中，r1、r2、r3、r4、和w与前述定义相同，eq1表示氢原子或选自下述式组［ii’］中的基团[化362]。[0723]步骤9-1：［9-a］的制造方法：以化合物［1-d］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在n,n-二异丙基乙基胺等碱存在下或非存在下，在4-二甲基氨基吡啶、hobt等添加剂存在下或非存在下，在edc、cdi等缩合剂存在下，使甲磺酰胺、磺酰胺、n,n-二甲基磺酰胺、或氯化铵等胺化合物反应，由此可以制造化合物［9-a］。[0724]本发明的化合物［i］中，x为式［ii-5］所示的基团的化合物［9-h］的制造例示于以下方案9-2。[0725]方案9-2（由化合物［9-b］制造化合物［9-h］的方法）：[化363]方案中，r2、r3、r4、ra11和ra12与前述定义相同，环d表示c3-8环烷烃、部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～8元饱和的杂环、含硫原子的4～8元饱和的杂环、或含氮原子的4～8元饱和的杂环，其中，该含硫原子的4～8元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，该含氮原子的4～8元饱和的杂环中的氮原子可以被选自c1-4烷基羰基和c1-4烷氧基羰基中的1个基团取代，pg5表示苄基等磷酸基的保护基，pg6表示二苯基甲基等氨基的保护基。[0726]步骤9-2：化合物［9-e］的制造方法：以化合物［9-b］、［9-c］和［9-d］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至120℃下，使氯化铋（iii）等路易斯酸作用，由此可以得到化合物［9-e］。[0727]本步骤可以参考例如，organicletters，第1卷，1395页，1999年中记载的方法来实施。[0728]此外，本反应还可以在微波照射下进行。[0729]步骤9-3：化合物［9-f］的制造方法：以化合物［9-e］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至100℃下，使2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌等氧化剂作用，形成对应的亚胺后，在惰性溶剂中，在室温至60℃下，使盐酸等酸性水溶液作用，由此可以制造化合物［9-f］。[0730]本步骤可以参考例如，organicletters，第1卷，1395页，1999年中记载的方法来实施。[0731]步骤9-4：化合物［9-g］的制造方法：以化合物［9-f］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至回流温度下，在三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙基胺等碱和4-硝基苯基氯甲酸酯、cdi、三光气等脲化剂存在下，使化合物［1-a］反应，由此可以制造化合物［9-g］。[0732]步骤9-5：化合物［9-h］的制造方法：以化合物［9-g］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，在氢气氛且加压下或非加压下，在酸的存在或非存在下，通过使用钯碳等的脱保护反应，可以制造化合物［9-h］。[0733]本发明的化合物［i］中，x为式［ii-1］所示的基团的化合物［9-r］的制造例示于以下方案9-3。[0734]方案9-3（由化合物［8-a］制造化合物［9-q］的方法）：[化364]方案中，pg4、r2、r3、r4和w与前述定义相同。[0735]步骤9-6：化合物［9-j］的制造方法：通过进行化合物［8-a］与氯化铵等胺化合物的“缩合反应”，可以制造化合物［9-j］。[0736]步骤9-7：化合物［9-k］的制造方法：以化合物［9-j］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至50℃下，在吡啶等碱存在下，使对甲苯磺酰氯等芳基磺酰氯或甲磺酰氯等c1-4烷基磺酰氯作用，由此可以制造化合物［9-k］。[0737]步骤9-8：化合物［9-m］的制造方法：以化合物［9-k］为起始物质，通过前述步骤8-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［9-m］。[0738]步骤9-9：化合物［9-n］的制造方法：以化合物［9-m］为起始物质，通过前述步骤9-4中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［9-n］。[0739]步骤9-10：化合物［9-p］的制造方法：以化合物［9-n］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至90℃下，在碳酸钠、n,n-二异丙基乙基胺等碱存在下或非存在下，使盐酸羟胺反应，由此可以制造化合物［9-p］。[0740]步骤9-11：化合物［9-q］的制造方法：以化合物［9-p］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，在1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯等碱存在下，使cdi等反应，由此可以制造化合物［9-q］。[0741]本发明的化合物［i］中，x为四唑基的化合物［9-v］的制造例示于以下方案9-4。[0742]方案9-4（由化合物［9-k］制造化合物［9-v］的方法）：[化365]方案中，pg4、r2、r3、r4、和w与前述定义相同，pg7表示三苯基甲基、苄基等四唑基的保护基。[0743]步骤9-12：化合物［9-r］的制造方法：以化合物［9-k］为起始物质，在惰性溶剂中，在室温至150℃下，在氯化铵、三甲基胺盐酸盐等胺化合物的无机酸盐存在下，在铜催化剂的存在下或非存在下，使叠氮化钠等叠氮化物反应，由此可以制造化合物［9-r］。此外，本反应还可以在微波照射下进行。[0744]步骤9-13：化合物［9-s］的制造方法：以化合物［9-r］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，在三乙基胺、碳酸钾等碱存在下，使三苯甲基氯、苄基溴等作用，由此可以制造化合物［9-s］。[0745]步骤9-14：化合物［9-t］的制造方法：以化合物［9-s］为起始物质，通过前述步骤8-2中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［9-t］。[0746]步骤9-15：化合物［9-u］的制造方法：以化合物［9-t］为起始物质，通过前述步骤9-4中记载的方法或基于其的方法，可以制造化合物［9-u］。[0747]步骤9-16：化合物［9-v］的制造方法：以化合物［9-u］为起始物质，在惰性溶剂中，在冰冷温度至室温下，通过（i）使盐酸等酸作用；或（ii）在氢气氛且加压下或非加压下，在酸的存在或非存在下，通过使用钯碳等的脱保护反应，可以制造化合物［9-v］。[0748]这样得到的化合物［9-a］、［9-h］、［9-q］和［9-v］可以通过分离纯化手段，例如，浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、色谱来分离纯化。[0749]本发明的化合物［i］的制造中间体中，方案9-2中记载的化合物［9-b］、［9-c］、［9-d］和方案9-3中记载的化合物［8-a］可以通过自身公知的方法制造或通过市售品的购入而获得。[0750]本发明通过以下的参考例、实施例和试验例而进一步详细说明，但它们并不限定本发明，此外，在不脱离本发明范围的范围内可以进行改变。[0751]此外，以下的参考例、实施例中，有时由于残留溶剂等的影响而成为超过理论量的收量。[0752]以下的参考例和实施例中，硅胶柱色谱使用了填充柱（グレース公司制reveleris（注册商标）flashcartridgessilica、或バイオタージ公司制biotage（注册商标）snapcartridgehp-sphere）。nh硅胶柱色谱使用了填充柱（グレース公司制reveleris（注册商标）flashcartridgesamino、或バイオタージ公司制biotage（注册商标）snapcartridgekp-nh）。制备分离薄层色谱使用了默克公司制plc板20×20cm硅胶60f254,2mm。洗脱溶剂的比若无特别说明则表示容量比。相分离器使用了バイオタージ公司制isolute（注册商标）phaseseparator。[0753]本说明书中使用的缩写表示下述含义。s：单峰（singlet）d：双峰（doublet）t：三峰（triplet）q：四峰（quartet）quin:五峰（quintet）sxt：六峰（sextet）spt：七峰（septet）dd：双双峰（doubledoublet）dt：双三峰（doubletriplet）td：三双峰（tripledoublet）tt：三三峰（tripletriplet）qd：四双峰（quarterdoublet）m：多峰（multiplet）br：宽峰（broad）j：耦合常数（couplingconstant）hz：赫兹（hertz）chloroform-d:氘代氯仿dmso-d6：氘代二甲亚砜methanol-d4：氘代甲醇acetone-d6：氘代丙酮d2o：重水hatu：o-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-n,n,n’,n’‑四甲基脲鎓六氟磷酸盐edc：1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐cdi：1,1’‑羰基二咪唑dmt-mm：4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物hobt：n-羟基苯并三唑一水合物dbu：1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯rf：延迟因子（retardationfactor）posi：正（模式）nega：负（模式）1h-nmr（质子核磁共振波谱）使用四甲基硅烷作为内标，通过下述的傅立叶变换型nmr进行测定，总δ值以ppm表示。[0754]200mhz：gemini2000（agilenttechnologies）300mhz：inova300（agilenttechnologies）400mhz：avanceiiihd400（bruker）500mhz：jnm-eca500（jeol）600mhz：jnm-eca600（jeol）解析使用了acd/spectrusprocessor2015acd/labs2015release（fileversions30s41,build76327,28feb2015）（商品名）等。有时也没有记载羟基、氨基、酰胺、吡唑、脲、羧基等质子非常平缓的峰。[0755]应予说明，化合物的解析中，有时也存在与水或溶剂的峰重叠而无法鉴定的质子。[0756]ms（质谱）通过以下的装置来测定。[0757]platformlc（waters）lcms-2010ev（shimadzu）lcms-it-tof（shimadzu）agilent6130（agilent）agilent6150（agilent）。[0758]作为电离法，使用了esi（electrosprayionization、电喷雾电离）法、ei（electronionization、电子电离法）、或者esi和apci（atmosphericpressurechemicalionization、大气压化学电离）法的双重电离法。数据记载了实测值（found）。通常，虽然观测到分子离子峰，但在具有叔丁氧基羰基（-boc）的化合物的情况中，有时也作为碎片离子而观测到叔丁氧基羰基或叔丁基脱离了的峰。此外，具有四氢吡喃基（thp）的化合物的情况中，有时也作为碎片离子而观测到四氢吡喃基脱离了的峰。此外，具有羟基（-oh）的化合物的情况中，有时也作为碎片峰而观测到h2o、oh自由基脱离了的峰。在盐的情况中，通常观测到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。[0759]对于分析数据的测定条件，在下述条件的情况下，记载为模式m。[0760]装置：lcms-it-tof（shimadzu）电离法：esi/apci多模式实施例、参考例中的lc-ms通过以下条件进行测定。[0761]hplc：agilent1290infinityms：agilent6130或6150［hplc条件］柱：acquityuplccshc18、1.7μm、2.1x50mm（waters）溶剂：a液；含0.1%甲酸的水、b液；含0.1%甲酸的乙腈（方法a、normal模式）梯度：0.00分钟（a液/b液＝80/20）、1.20分钟（a液/b液＝1/99）、1.40分钟（a液/b液＝1/99）、1.41分钟（a液/b液＝80/20）、1.50分钟（a液/b液＝80/20）（方法b、hp模式）梯度：0.00分钟（a液/b液＝95/5）、0.80分钟（a液/b液＝60/40）、1.08分钟（a液/b液＝1/99）、1.38分钟（a液/b液＝1/99）、1.41分钟（a液/b液＝95/5）、1.50分钟（a液/b液＝80/20）（方法c、lp模式）梯度：0.00分钟（a液/b液＝70/30）、0.80分钟（a液/b液＝1/99）、1.40分钟（a液/b液＝1/99）、1.42分钟（a液/b液＝70/30）、1.50分钟（a液/b液＝70/30）进样量：0.5μl、流速：0.8ml/min检测方法：uv210nm、254nm附加蒸发光散射检测器（elsd）的情况下agilent385-elsdms条件电离法：esi或esi/apci多模式分析数据的测定条件如下所述。[0762][表1-1][0763]实施例、参考例中的利用制备hplc的纯化按照以下条件进行。[0764]仪器：gilson公司高通量纯化系统柱：triartc18、5μm、30×50mm（ymc）、或x-bridgeprepc185umobd、30x50（waters）溶剂：a液；含0.1%甲酸的水、b液；含0.1%甲酸的乙腈、或a液；含0.1%三氟乙酸的水、b液；含0.1%三氟乙酸的乙腈（方法a）梯度：0.00分钟（a液/b液＝90/10）、2.00分钟（a液/b液＝90/10）、11.0分钟（a液/b液＝20/80）、12.0分钟（a液/b液＝5/95）、13.52分钟（a液/b液＝5/95）、15.0分钟（a液/b液＝90/10）（方法b）梯度：0.00分钟（a液/b液＝95/5）、3.00分钟（a液/b液＝95/5）、8.53分钟（a液/b液＝80/20）、10.0分钟（a液/b液＝80/20）、11.0分钟（a液/b液＝50/50）、12.02分钟（a液/b液＝5/95）、13.5分钟（a液/b液＝5/95）、13.65分钟（a液/b液＝95/5）、15.0分钟（a液/b液＝95/5）（方法c）梯度：0.00分钟（a液/b液＝80/20）、2.00分钟（a液/b液＝80/20）、10.0分钟（a液/b液＝5/95）、11.0分钟（a液/b液＝1/99）、13.5分钟（a液/b液＝1/99）、13.55分钟（a液/b液＝80/20）、15.0分钟（a液/b液＝80/20）流速：40ml/min检测方法：uv210nm、uv254nm附加elsd的情况下softamodel300selsd以下实施例中通过制备hplc进行非对映异构体分离。[0765]［hplc条件］[表2-1]检测方法：uv210nm、254nm实施例中的手性hplc制备通过以下条件实施。[0766]hplc：gilson公司高通量纯化系统或waters公司制备lc系统［hplc条件］[表3-1][表3-2][表3-3]检测方法：uv210nm、254nm实施例中的手性超临界流体色谱（sfc）制备通过以下条件实施。[0767]sfc：waters公司制sfc30［sfc条件］[表4-1]检测方法：uv210nm、254nm旋光度测定装置使用rudolphresearchanalytical公司制autopolv，使用钠d线（589nm）作为光源。[0768]x射线结晶结构解析使用了r-axisrapidii（制造商：リガク）装置。[0769]微波反应装置使用了biotage公司initiator、或anton-paar公司monowave300。[0770]差示热分析/热质量测定（tg/dta）通过thermoplusevotg8120（rigaku）进行测定。[0771]化合物名通过acd/name（acd/name2017.1.3和acd/name2019.1.2,advancedchemistrydevelopment,inc.）和openeye公司制、pipelinepilot9.1的组件即lexichem（version0.95）来命名。[0772]对于参考例和实施例的化合物中的不对称碳，本说明书中所示的立体结构表示绝对构型。应予说明，对于内消旋体显示相对构型。[0773]对于不对称碳，具有绝对构型的标记的化合物是光学活性体。[0774]此外，结构式中的不对称碳上标记有星号（*）的化合物中，星号意指关于其标记的不对称碳上的立体异构而言，一个绝对构型的比率大。应予说明，该化合物中优选实质上具有单一的绝对构型。此外，该不对称碳的绝对构型也可以不清楚。[0775]本说明书中，“室温”若无特别说明则是指20～30℃。“冰冷温度”若无特别说明则是指0～5℃。[0776]本发明通过以下的参考例、实施例和试验例而进一步详细说明，但它们并不限定本发明，此外，在不脱离本发明范围的范围内可以进行改变。[0777]参考例1-1-13-甲氧基-5-（甲氧基甲基）苯甲酸甲酯[化366]向3-（溴甲基）-5-甲氧基苯甲酸甲酯（150mg）的甲醇-四氢呋喃的混合溶液（2.9ml-2.9ml）中加入碳酸钾（168mg），在55℃下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液，以无色固体形式得到包含标题化合物的混合物（327mg）。[0778]msesiposi:211[m+h]+。[0779]保留时间：0.912min(方法b)参考例1-1-26-乙氧基-1-乙基-2,3-二氢-1h-吲哚-4-甲酸乙酯[化367]（1）将6-乙氧基-1h-吲哚-4-甲酸乙酯（0.488g）的n,n-二甲基甲酰胺（4.2ml）溶液冰冷，加入氢化钠（60%矿物油分散物、92.0mg），在相同温度下搅拌30分钟。滴加碘乙烷（0.254ml）的n,n-二甲基甲酰胺（3ml）溶液，一边恢复至室温一边搅拌30分钟。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～仅乙酸乙酯）纯化，以无色粉末形式得到6-乙氧基-1-乙基-1h-吲哚-4-甲酸乙酯（0.402g）。[0780]（2）向上述（1）中所得的化合物（0.2g）的乙酸（1ml）溶液中缓慢加入氰基硼氢化钠（0.144g），在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（0.142g）。[0781]msesiposi:264[m+h]+。[0782]保留时间：1.264min(方法b)参考例1-2-13,5-二乙氧基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯[化368]（1）向3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯（5g）的n,n-二甲基甲酰胺（55ml）溶液中加入碳酸钾（3.79g）、碘乙烷（2.66ml），在室温下搅拌18小时。向反应液中加入水，用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（2：1）提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝70：30）纯化，分别以无色粉末形式得到3,5-二乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（2.16g）与3-乙氧基-5-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯（2.02g）。[0783]（2）在氮气氛下，将上述（1）中所得的3,5-二乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（0.5g）的氯仿（0.8ml）溶液冰冷，滴加氯化钛（iv）（0.506ml）。在相同温度下搅拌30分钟，滴加二氯甲基甲基醚（0.187ml）。向反应液中追加氯仿（0.8ml），一边恢复至室温一边搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌1小时，追加水，用氯仿提取。将有机层依次用0.1mol/l盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝85：15）纯化，以黄色油状物质形式得到3,5-二乙氧基-2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯（0.527g）。[0784]（3）向上述（2）中所得的化合物（0.1g）的三氟乙酸（0.3ml）溶液中加入三乙基硅烷（0.72ml），在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（0.062g）。[0785]msesiposi:253[m+h]+。[0786]保留时间：1.057min(方法a)参考例1-2-23,5-二乙氧基-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯[化369]在氮气氛下，将参考例1-2-1（1）中所得的3,5-二乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（0.5g）的乙腈（1.0ml）溶液冰冷，加入n-氟-n’‑（氯甲基）三乙二胺双（四氟硼酸盐）（1.12g）的乙腈（21ml）溶液，在室温下搅拌23小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝90：10）纯化，以黄色油状物质形式得到标题化合物（0.32g）。[0787]msesiposi:257[m+h]+、279[m+na]+。[0788]保留时间：0.953min(方法a)参考例1-2-32-氯-3,5-二乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯[化370]（1）向3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸（2g）的甲醇（30ml）溶液中加入n-氯代琥珀酰亚胺（1.75g），在60℃下搅拌4小时，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以淡黄色粉末形式得到2-氯-3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸（2.55g）。[0789]（2）向上述（1）中所得的化合物（2.41g）、碳酸钾（8.22g）的n,n-二甲基甲酰胺（24ml）溶液中加入碘乙烷（4.81ml），在室温下搅拌18小时。向反应液中加入水，用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（2：1）提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝90：10）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（2.99g）。[0790]msesiposi:287[m+h]+、309[m+na]+。[0791]保留时间：1.023min(方法a)参考例1-3-13-乙氧基-5-（甲氧基甲基）-4-甲基苯甲酸[化371]（1）在氮气氛下，向参考例1-2-1（1）中所得的3-乙氧基-5-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯（300mg）的氯仿（5.7ml）溶液中加入吡啶（0.23ml）、三氟甲磺酸酐（0.288ml），在室温下搅拌3小时。减压下馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～20：80）纯化，以无色油状物质形式得到3-乙氧基-4-甲基-5-［（三氟甲磺酰基）氧基］苯甲酸甲酯（450mg）。[0792]（2）本反应参考文献（organicletters，第14卷，1278页，2012年）中记载的方法进行。在氮气氛下，向上述（1）中所得的化合物（400mg）的1,4-二噁烷-水的混合溶液（2ml-0.2ml）中加入碳酸钠（0.186g）、（乙酰氧基甲基）三氟硼酸钾（0.316g）、（2-二环己基膦基-2’,6’‑二异丙氧基-1,1’‑联苯）［2-（2’‑氨基-1,1’‑联苯）］甲磺酸钯（ii）（ruphospdg3、sigma-aldrich、97.7mg），在100℃下搅拌5小时。减压下馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～20：80）纯化，以无色油状物质形式得到3-乙氧基-5-（羟基甲基）-4-甲基苯甲酸甲酯（250mg）。[0793]（3）向上述（2）中所得的化合物（250mg）的四氢呋喃（11ml）溶液中加入氢化钠（60%矿物油分散物、67mg），在冰冷下搅拌1小时。加入碘甲烷（0.1ml），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，加入无水硫酸镁。滤出干燥剂并浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～仅乙酸乙酯）纯化，以褐色油状物质形式得到3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）-4-甲基苯甲酸甲酯（84mg）。[0794]（4）向上述（3）中所得的化合物（84mg）的四氢呋喃（3.5ml）溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（3.5ml）、甲醇（1.8ml），在60℃下搅拌30分钟。浓缩反应液，加入1mol/l盐酸调整为酸性，用氯仿提取。将有机层用相分离器过滤并浓缩，以无色粉末形式得到标题化合物（85mg）。[0795]msesiposi:225[m+h]+。[0796]msesinega:223[m-h]-。[0797]保留时间：1.128min(方法b)参考例1-4-14-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛[化372]（1）将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸（3.0g）的四氢呋喃（7.7ml）溶液冰冷，缓慢加入硼烷-四氢呋喃络合物（0.9mol/l四氢呋喃溶液、20ml），在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用相分离器过滤并浓缩，以无色粉末形式得到（4-溴-3,5-二甲氧基苯基）甲醇（2.8g）。[0798]（2）向上述（1）中所得的化合物（2.3g）的甲苯（62ml）溶液中加入二氧化锰（8.1g），在室温下搅拌16小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液，以淡黄色粉末形式得到标题化合物（2.18g）。[0799]msesiposi:254[m+h]+。[0800]保留时间：0.996min(方法b)参考例1-4-23,5-二乙氧基-4-甲基苯甲醛[化373]（1）将参考例1-2-1（1）中所得的3,5-二乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（1.1g）的四氢呋喃（18ml）溶液冰冷，加入氢化铝锂（0.26g），在室温下搅拌1小时。加入硫酸钠十水合物（3g），搅拌2小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液，以淡黄色固体形式得到（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）甲醇（0.98g）。[0801]（2）使用上述（1）中所得的化合物（0.98g），依照参考例1-4-1（2）中记载的方法进行反应和后处理，将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，以黄色固体形式得到标题化合物（205mg）。[0802]msesiposi:209[m+h]+。[0803]保留时间：1.196min(方法b)以下的参考例1-4-3～1-4-6使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-4-1或参考例1-4-2中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表5-1。[0804][表5-1][0805]参考例1-5-11-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）乙烷-1-酮[化374]（1）使用4-溴-3,5-二羟基苯甲酸（4g），依照参考例1-2-3（2）中记载的方法进行反应和后处理。向所得的残渣中加入正己烷-乙酸乙酯的混合溶液（4：3、7ml）使之溶解，进而加入正己烷（12ml）。滤取析出的固体，浓缩滤液。向所得的残渣中加入乙酸乙酯（3ml）使之溶解，进而加入正己烷（16ml），滤取析出的固体。合并所得的固体，以无色固体形式得到4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（5.11g）。[0806]（2）使用上述（1）中所得的化合物（5.11g），依照参考例1-3-1（4）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸（4.68g）。[0807]（3）向上述（2）中所得的化合物（4.68g）的n,n-二甲基甲酰胺（26ml）溶液中加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐（1.65g）、hatu（9.19g）、n,n-二异丙基乙基胺（11.2ml），在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（150ml），用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（2：1、100ml）提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝60：40）纯化，以淡黄色油状物质形式得到4-溴-3,5-二乙氧基-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺（6.2g）。[0808]（4）在氮气氛下，将上述（3）中所得的化合物（5.36g）的四氢呋喃（54ml）溶液冰冷，加入甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、16.1ml），在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌4.5小时。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。向所得的残渣中加入正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（2：1、60ml），滤取析出的固体，以无色固体形式得到标题化合物（3.18g）。[0809]msesiposi:287,289[m+h]+。[0810]保留时间：1.149min(方法b)参考例1-5-21-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙烷-1-酮[化375]（1）使用3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸（3g），依照参考例1-2-3（2）中记载的方法进行反应，以淡褐色固体形式得到3,5-二乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯（4.45g）。[0811]（2）使用上述（1）中所得的化合物（4.2g），依照参考例1-3-1（4）中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到3,5-二乙氧基-4-甲基苯甲酸（3.74g）。[0812]（3）本反应参考文献（synlett，第26卷，1395页，2015年）中记载的方法进行。在氮气氛下，将上述（2）中所得的化合物（3.7g）的二乙基醚（130ml）溶液冰冷，加入甲基锂（1mol/l二乙基醚溶液、50ml），在相同温度下搅拌10分钟，在室温下搅拌过夜。将反应液冰冷，缓慢加入水，用2mol/l盐酸调整为酸性，搅拌30分钟，用二乙基醚提取3次。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液（60ml）、饱和食盐水（60ml）清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝88：12～仅乙酸乙酯）纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（2.0g）。[0813]msesiposi:223[m+h]+。[0814]保留时间：0.931min(方法a)以下的参考例1-5-3～1-5-30使用参考例1-1-1～1-1-2、参考例1-2-1～1-2-3、参考例1-3-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-5-1或参考例1-5-2中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表6-1～表6-6。[0815][表6-1][0816][表6-2][0817][表6-3][0818][表6-4][0819][表6-5][0820][表6-6][0821]参考例1-6-11-（4-溴-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-酮[化376]（1）将参考例1-4-1中所得的化合物（506mg）的四氢呋喃（4.1ml）溶液冰冷，加入甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、688μl），在室温搅拌2.5小时。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液（5ml），用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～35：65）纯化，以无色固体形式得到1-（4-溴-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-醇（443mg）。[0822]（2）使用上述（1）中所得的化合物（443mg），依照参考例1-4-1（2）中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（394mg）。[0823]msesiposi:259[m+h]+。[0824]保留时间：1.012min(方法b)以下的参考例1-6-2使用参考例1-4-3中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-6-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表7-1。[0825][表7-1][0826]参考例1-7-11-（3-乙氧基-5-丙基苯基）乙烷-1-酮[化377]本反应参考文献（thejournaloforganicchemistry，第74卷，3626页，2009年）中记载的方法进行。向参考例1-5-8中所得的化合物（0.05g）、乙基硼酸（22.8mg）、碳酸钾（85.3mg）、乙酸钯（ii）（9.23mg）、2-二环己基膦基-2’,6’‑二异丙氧基联苯（ruphos、38.4mg）中加入甲苯（2.1ml）和水（0.206ml），在微波照射下，在120℃下搅拌70分钟。滤出反应液的不溶物，浓缩滤液。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（32.3mg）。[0827]msesiposi:207[m+h]+。[0828]保留时间：1.265min(方法b)参考例1-7-23-乙酰基-5-乙氧基苯甲酰胺[化378]向参考例1-5-6中所得的化合物（53.6mg）的二甲基亚砜（1ml）溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（2.83ml）、过氧化氢（30%水溶液、86.8μl）、乙醇（1ml），在室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液-水的混合溶液（1：1），用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝70：30～仅乙酸乙酯）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（66.1mg）。[0829]msesiposi:208[m+h]+。[0830]保留时间：0.741min(方法b)参考例1-7-33-乙酰基-5-乙氧基-n-甲基苯甲酰胺[化379]将参考例1-5-9中所得的化合物（1.5g）的四氢呋喃（23ml）溶液冰冷，加入甲基胺（2mol/l四氢呋喃溶液、25ml）、edc（2.8g）、hobt（2.2g），在室温下搅拌17小时。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液、水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（35mg）。[0831]msesi/apcimultiposi:222[m+h]+。[0832]保留时间：0.965min(方法f)参考例1-7-41,1’‑（2-乙氧基-6-氟-1,4-亚苯基）二（乙烷-1-酮）[化380]（1）本反应参考文献（wo2014/191535）中记载的方法进行。向4-溴-2,6-二氟苯甲醛（3g）的n,n-二甲基甲酰胺（14ml）溶液中加入碳酸钾（3.38g）、水（1.2ml），在90℃下搅拌11小时，在室温下搅拌过夜。向反应液中追加碳酸钾（1.78g）、碘乙烷（3.91ml），在65℃下搅拌7小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，向滤液中加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用0.5mol/l盐酸清洗3次、用饱和食盐水清洗1次，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以无色固体形式得到4-溴-2-乙氧基-6-氟苯甲醛（0.752g）。[0833]（2）使用上述（1）中所得的化合物（0.2g），依照参考例1-6-1（1）中记载的方法进行反应，以淡桃色油状物质形式得到1-（4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基）乙烷-1-醇（218mg）。[0834]（3）向上述（2）中所得的化合物（218mg）的正己烷（10ml）溶液中加入二氧化锰（0.8g），在室温下搅拌过夜。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝70：30）纯化，以无色油状物质形式得到1-（4-溴-2-乙氧基-6-氟苯基）乙烷-1-酮（81.3mg）。[0835]（4）向上述（3）中所得的化合物（81.3mg）的n,n-二甲基甲酰胺-水的混合溶液（1.56ml-0.156ml）中加入丁基乙烯基醚（200μl）、乙酸钯（ii）（2.10mg）、1,3-双（二苯基膦基）丙烷（7.70mg）、碳酸钾（0.129g），在微波照射下，在120℃下搅拌1小时。追加丁基乙烯基醚（200μl）、乙酸钯（ii）（6.99mg）、1,3-双（二苯基膦基）丙烷（25.7mg），在微波照射下，在120℃下搅拌1小时。向反应液中加入1mol/l盐酸（3ml）、乙酸乙酯，在室温下搅拌1.5小时。将反应液加入10%碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝70：30）纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（18.3mg）。[0836]msesiposi:225[m+h]+。[0837]保留时间：0.879min(方法b)参考例1-7-51-［3-乙氧基-5-氟-4-（1-羟基乙基）苯基］乙烷-1-酮[化381]使用参考例1-7-4（2）中所得的化合物（95.3mg），依照参考例1-7-4（4）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（22.4mg）。[0838]msesiposi:209[m-oh]+。[0839]保留时间：0.773min(方法b)参考例1-7-64-乙氧基-1-乙基-1h-吲唑-6-甲醛[化382]（1）向参考例1-7-4（1）中所得的化合物（5.8g）的n-甲基吡咯烷酮（8.7ml）溶液中加入乙肼草酸盐（3.9g），在室温下搅拌24小时。向反应液中加入n-甲基吡咯烷酮（78ml），在200℃下搅拌2.5小时。向反应液中加入正己烷、乙酸乙酯、水、饱和食盐水，分配成二层。将水层用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂提取。合并有机层，依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化。向残渣中加入正己烷，滤出不溶物并浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝98：2～60：40）纯化，以淡绿色油状物质形式得到6-溴-4-乙氧基-1-乙基吲唑（2.48g）。[0840]（2）在氮气氛下，在上述（1）中所得的化合物（2.48g）、氰化铜（i）（1.57g）的n,n-二甲基乙酰胺（31ml）溶液中，在150℃下搅拌30小时。冷却至室温，向反应液中加入10%氨水、饱和食盐水、水，用乙酸乙酯提取并浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～仅乙酸乙酯）纯化。向所得的残渣中加入正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以淡黄色粉末形式得到4-乙氧基-1-乙基吲唑-6-甲腈（800mg）。[0841]（3）在氮气氛下，将上述（2）中所得的化合物（1.54g）的甲苯（36ml）溶液冷却至-40℃，加入二异丁基氢化铝（1.0mol/l甲苯溶液、8.6ml），在相同温度下搅拌1小时。进一步追加二异丁基氢化铝（1.0mol/l甲苯溶液、3.0ml），在相同温度下搅拌10分钟。向反应液中滴加异丙醇（6ml），加入硅胶并搅拌5分钟。将反应液恢复至室温，进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（1.37g）。[0842]msesi/apcimultiposi:219[m+h]+。[0843]保留时间：0.980min(方法e)参考例1-7-71-［3,5-双（环丙基氧基）-4-甲基苯基］乙烷-1-酮[化383]（1）向3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯（700mg）、碳酸铯（3.76g）、碘化钾（32mg）、环丙基溴（1.86g）中加入n-甲基吡咯烷酮（15ml），在微波照射下，在200℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂提取并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝98：2～80：20）纯化，以无色固体形式得到包含3,5-双（环丙氧基）-4-甲基苯甲酸甲酯的混合物（540mg）。[0844]（2）向上述（1）中所得的混合物（540mg）的四氢呋喃（21ml）溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（21ml）、甲醇（10ml），在室温下搅拌5天。浓缩反应液，将水层用正己烷清洗。向水层中滴加3mol/l盐酸，使ph为5～6，滤取不溶物。将所得的残渣用制备hplc纯化，以无色粉末形式得到3,5-双（环丙氧基）-4-甲基苯甲酸（75mg）。[0845]（3）将上述（2）中所得的化合物（72mg）的四氢呋喃（1.5ml）溶液冰冷，滴加甲基锂（1mol/l二乙基醚溶液、0.87ml），在室温下搅拌5小时。将反应液冰冷，滴加异丙醇，加入1mol/l盐酸调整为酸性，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯～70：30）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（92mg）。[0846]msesiposi:247[m+h]+。[0847]保留时间：0.942min(方法a)参考例1-7-85-乙酰基-3-乙氧基-1-乙基吡啶-2（1h）-酮[化384]（1）在氮气氛下，将5-溴吡啶-2,3-二醇（2g）的n,n-二甲基甲酰胺（35ml）溶液冰冷，加入氢化钠（60%矿物油分散物、1.0g），在相同温度下搅拌45分钟。滴加碘乙烷（2.0ml），在室温下搅拌3天。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝92：8～34：66）纯化，以淡黄色油状物质形式得到5-溴-3-乙氧基-1-乙基吡啶-2-酮（2.31g）。[0848]（2）使用上述（1）中所得的化合物（0.512g），依照例1-7-6（2）中记载的方法进行反应。其中，使用n-甲基吡咯烷酮代替n,n-二甲基乙酰胺，反应温度在180℃下实施。以无色油状物质形式得到5-乙氧基-1-乙基-6-氧代吡啶-3-甲腈（0.3g）。[0849]（3）本反应参考文献（journalofmedicinalchemistry，第59卷，1556页，2016年）中记载的方法进行。在氮气氛下，将上述（2）中所得的化合物（0.439g）的二乙基醚（23ml）溶液冰冷，滴加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、1.5ml）。在相同温度下搅拌3小时，一边缓慢恢复至室温，一边搅拌12小时。向反应液中加入甲苯（10ml），在65℃下搅拌2小时。将反应液冰冷，追加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、0.53ml），在室温下搅拌40分钟、在60℃下搅拌50分钟。将反应液冰冷，追加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、0.53ml），在室温下搅拌10分钟、在60℃下搅拌80分钟，恢复至室温。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。向水层中加入2mol/l盐酸、1mol/l氢氧化钠水溶液，将ph调节至6～7，用乙酸乙酯提取。合并有机层，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝85：15～仅乙酸乙酯）纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（0.069g）。[0850]msesi/apcimultiposi:210[m+h]+。[0851]保留时间：1.156min(方法f)参考例1-7-91-（4-乙氧基-1-乙基-1h-苯并咪唑-6-基）乙烷-1-酮[化385]（1）向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯（1.5g）的乙醇（20ml）溶液中加入氢氧化钾（0.38g），在下室温搅拌2.5天，在90℃下搅拌45分钟。浓缩反应液，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以橙色油状物质形式得到5-溴-1-乙氧基-3-氟-2-硝基苯（1.63g）。[0852]（2）将上述（1）中所得的化合物（1.63g）的四氢呋喃（12ml）溶液冰冷，加入12mol/l乙基胺水溶液（2.1ml），在室温下搅拌23小时。浓缩反应液，加入二乙基醚，依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以橙色粉末形式得到5-溴-3-乙氧基-n-乙基-2-硝基苯胺（1.79g）。[0853]（3）使用上述（2）中所得的化合物（1.62g），依照参考例1-7-8（2）中记载的方法进行反应，以红色粉末形式得到3-乙氧基-5-（乙基氨基）-4-硝基苯甲腈（1.0g）。[0854]（4）将上述（3）中所得的化合物（0.5g）、铁粉（0.593g）、饱和氯化铵水溶液（5ml）和乙醇（16ml）的混合物在室温搅拌11小时，在65℃下搅拌80分钟。向反应液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，将ph调节至9～10，进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。向残渣中加入水、乙酸乙酯，分配为二层，向水层中加入1mol/l氢氧化钠水溶液，将ph调节至9～10，用乙酸乙酯提取。合并有机层，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以米色粉末形式得到4-氨基-3-乙氧基-5-（乙氧基氨基）苯甲腈（222mg）。[0855]（5）向上述（4）中所得的化合物（0.1g）、原甲酸三乙酯（2.4ml）溶液中加入对甲苯磺酸一水合物（9mg），在室温下搅拌17小时。向反应液中加入乙酸乙酯进行稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗。将水层用乙酸乙酯提取并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，以无色树胶状物质形式得到7-乙氧基-3-乙基苯并咪唑-5-甲腈（82mg）。[0856]（6）将上述（5）中所得的化合物（82mg）的二乙基醚（3.8ml）溶液冰冷，滴加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、0.254ml），在相同温度下搅拌25分钟，在室温下搅拌20小时。向反应液中加入四氢呋喃（3.8ml）并冰冷，追加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、0.254ml），在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌90分钟。将反应液冰冷，追加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、1ml），在室温下搅拌1小时，该操作重复2次。向反应液中加入水并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，以无色固体形式得到标题化合物（35mg）。[0857]msesiposi:233[m+h]+。[0858]保留时间：0.752min(方法c)参考例1-8-14-乙酰基-2,6-二乙氧基苯甲腈[化386]向参考例1-5-1中所得的化合物（232mg）的n,n-二甲基乙酰胺（3.2ml）溶液中加入氰化铜（i）（217mg），在微波照射下、在150℃下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯后，将其加入10%铵水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（31.7mg）。[0859]msesiposi:234[m+h]+。[0860]保留时间：1.004min(方法b)参考例1-8-21-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙烷-1-酮[化387]使用参考例1-5-1中所得的化合物（50mg）和环丙基硼酸（22.4mg），依照参考例1-7-1中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（34mg）。[0861]msesiposi:249[m+h]+。[0862]保留时间：1.199min(方法b)以下的参考例1-8-3～1-8-4使用参考例1-5-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-8-2中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表8-1。[0863][表8-1][0864]参考例1-8-51,1’‑（2,6-二乙氧基-1,4-亚苯基）二（乙烷-1-酮）[化388]本反应参考文献（thejournaloforganicchemistry，第66卷，4340页，2001年）中记载的方法进行。在氮气氛下，向参考例1-5-1中所得的化合物（0.5g）的n,n-二甲基甲酰胺（8.7ml）溶液中加入丁基乙烯基醚（1.12ml）、乙酸钯（ii）（11.7mg）、1,3-双（二苯基膦基）丙烷（43.1mg）、碳酸钾（722mg）、水（0.87ml），在微波照射下，在120℃下搅拌1小时。向反应液中加入1mol/l盐酸（10ml），在室温小搅拌3小时，加入10%碳酸钾水溶液（50ml），用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝60：40）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（407mg）。[0865]msesiposi:251[m+h]+。[0866]保留时间：0.994min(方法b)参考例1-8-61-［3,5-二乙氧基-4-（丙烷-2-基）苯基］乙烷-1-酮[化389]向参考例1-8-3中所得的化合物（37mg）的甲醇（3ml）溶液中加入钯碳（19mg），在氢气氛下、在室温下搅拌3小时。滤出不溶物，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝75：25）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（29mg）。[0867]msesiposi:251[m+h]+。[0868]保留时间：1.338min(方法b)以下的参考例1-8-7使用参考例1-14-6中所得的化合物、环丙基硼酸，通过参考例1-8-2中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表8-2。[0869][表8-2][0870]参考例1-9-11-［3,5-二乙氧基-4-（1-羟基环丙基）苯基］乙烷-1-酮[化390]（1）向参考例1-5-1中所得的化合物（0.604g）的甲苯（21ml）溶液中加入乙二醇（8.42ml）、对甲苯磺酸一水合物（40.0mg），加热回流下搅拌3小时。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～90：10）纯化，以无色固体形式得到2-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）-2-甲基-1,3-二氧戊环（0.633g）。[0871]（2）本反应参考文献（wo2015/159233）中记载的方法进行。在氮气氛下，向镁（66mg）、碘（14mg）的二乙基醚（3.6ml）悬浮液中加入上述（1）中所得的化合物（900mg）的二乙基醚-四氢呋喃的混合溶液（1：1、1.8ml）、和四氢呋喃（3.6ml），缓慢升温，加热回流下搅拌5小时。将反应液冰冷，加入1,3-二氯丙酮（345mg）的四氢呋喃（3.6ml）溶液，在室温下搅拌80分钟。将反应液冰冷，用5分钟加入氯化铁（iii）（9mg）的四氢呋喃（1.8ml）溶液、和乙基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、4.5ml），在室温下搅拌12小时。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液（18ml），加入1mol/l盐酸调节至酸性，加入乙酸乙酯分配为二层。将水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝94：6～60：40）纯化，以淡黄色固体形式得到1-［2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］环丙烷-1-醇（220mg）。[0872]（3）将上述（2）中所得的化合物（0.11g）的四氢呋喃（2.5ml）溶液冰冷，加入1mol/l盐酸（2.5ml），在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。用相分离器进行过滤并浓缩，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（0.088g）。[0873]msesiposi:247[m-oh]+。[0874]保留时间：0.742min(方法a)参考例1-9-21-［3,5-二乙氧基-4-（甲烷亚磺酰基）苯基］乙烷-1-酮[化391]（1）本反应参考文献（journalofmedicinalchemistry，第59卷，6772页，2016年）中记载的方法进行。在氮气氛下，将参考例1-9-1（1）所得的化合物（0.1g）的二乙基醚-四氢呋喃的混合溶液（2ml-1ml）冷却至-78℃，加入正丁基锂（1.60mol/l正己烷溶液、0.38ml）。将反应液在冰冷下搅拌30分钟，冷却至-78℃，加入二甲基二硫醚（68.0μl），在相同温度下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，进行二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以无色固体形式得到2-［3,5-二乙氧基-4-（甲基硫烷基）苯基］-2-甲基-1,3-二氧戊环（75.8mg）。[0875]（2）在氮气氛下，将上述（1）中所得的化合物（40.8mg）的甲醇（1.4ml）溶液冰冷，加入高碘酸钠（29.2mg）的水（1.4ml）溶液。在相同温度下搅拌1小时，在室温下搅拌7小时。向反应液中加入饱和食盐水，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝70：30～仅乙酸乙酯）纯化，以无色固体形式得到2-［3,5-二乙氧基-4-（甲烷亚磺酰基）苯基］-2-甲基-1,3-二氧戊环（33.8mg）。[0876]（3）使用上述（2）中所得的化合物（33.8mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（34.0mg）。[0877]msesiposi:271[m+h]+。甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］甲醇（43.4mg）。[0889]（2）向上述（1）中所得的化合物（43.4mg）的氯仿（1.5ml）溶液中加入三乙基胺（64.3μl）、乙酰氯（66.0μl），在室温下搅拌4小时。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩，以淡黄色油状物质形式得到［2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］甲基乙酸酯（59.7mg）。[0890]（3）使用上述（2）中所得的化合物（59.7mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（30.7mg）。[0891]msesiposi:303[m+na]+。[0892]保留时间：0.975min(方法b)参考例1-10-41-［3,5-二乙氧基-4-（2,2,2-三氟-1-羟基乙基）苯基］乙烷-1-酮[化396]（1）本反应参考文献（journaloftheamericanchemicalsociety，第111卷，393页，1989年）中记载的方法进行。在氮气氛下，将参考例1-10-1（1）中所得的化合物（70mg）的四氢呋喃（2.5ml）溶液冰冷，加入（三氟甲基）三甲基硅烷（55.4μl）、四丁基氟化铵（1mol/l四氢呋喃溶液、25.0μl），在室温下搅拌1.5小时，追加1mol/l盐酸（1ml），在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色油状物质形式得到1-［2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］-2,2,2-三氟乙烷-1-醇（42mg）。[0893]（2）使用上述（1）中所得的化合物（90mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（61mg）。[0894]msesiposi:307[m+h]+。[0895]保留时间：1.053min(方法b)参考例1-10-51-（4-乙酰基-2,6-二乙氧基苯基）-2,2,2-三氟乙烷-1-酮[化397]（1）向参考例1-10-4（1）中所得的化合物（42mg）的正己烷（3ml）溶液中加入二氧化锰（0.8g），在室温下搅拌3.5小时，在60度下搅拌2小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色固体形式得到1-［2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］-2,2,2-三氟乙烷-1-酮（31mg）。[0896]（2）使用上述（1）中所得的化合物（31mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（34mg）。[0897]msesiposi:305[m+h]+。[0898]保留时间：1.145min(方法b)参考例1-10-64-乙酰基-2,6-二乙氧基苯甲酸甲酯[化398]（1）向参考例1-10-1（1）中所得的化合物（266mg）的2-甲基-2-丁烯（0.81ml）溶液中加入磷酸二氢钠（456mg）、叔丁基醇（3.8ml）、水（1.3ml）、四氢呋喃（3.8ml），冰冷，缓慢加入亚氯酸钠（344mg），在室温下搅拌1.5小时。将反应液冰冷，加入水（50ml）、柠檬酸（1g），调整为酸性（ph为1～2），用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液（30ml）提取2次，向水层中加入柠檬酸（4g）调整为酸性（ph为5），用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩，以无色固体形式得到2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯甲酸（205mg）。[0899]（2）在氮气氛下，将上述（1）中所得的化合物（32mg）的氯仿-甲醇的混合溶液（2ml-1ml）冰冷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷（2mol/l二乙基醚溶液、162μml），在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入水并用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色固体形式得到2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯甲酸甲酯（28.6mg）。[0900]（3）向上述（2）中所得的化合物（28.6mg）的丙酮-水的混合溶液（920μl-920μl）中加入对甲苯磺酸一水合物（17.5mg），搅拌2.5小时。进一步追加对甲苯磺酸一水合物（17.5mg），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（24.2mg）。[0901]msesiposi:267[m+h]+、289[m+na]+。[0902]保留时间：0.995min(方法b)参考例1-11-11-［3,5-二乙氧基-4-（2-羟基丙烷-2-基）苯基］乙烷-1-酮[化399]（1）使用参考例1-8-5中所得的化合物（111mg），依照参考例1-9-1（1）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到1-［2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］乙烷-1-酮（110mg）。[0903]（2）使用上述（1）中所得的化合物（45.5mg），依照参考例1-6-1（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］丙烷-2-醇（41.9mg）。[0904]（3）使用上述（2）中所得的化合物（41.9mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（19.7mg）。[0905]msesiposi:249[m-oh]+。[0906]保留时间：1.037min(方法b)参考例1-11-21-［3,5-二乙氧基-4-（1-羟基丙基）苯基］乙烷-1-酮[化400]（1）使用参考例1-10-1（1）中所得的化合物（80mg）和乙基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、143μl），依照参考例1-6-1（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到1-［2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］丙烷-1-醇（85.0mg）。[0907]（2）使用上述（1）中所得的化合物（85.0mg），依照参考例1-10-6（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（71.4mg）。[0908]msesiposi:249[m-oh]+。[0909]保留时间：0.994min(方法b)参考例1-11-31-（4-乙酰基-2,6-二乙氧基苯基）丙烷-1-酮[化401]使用参考例1-11-2中所得的化合物（34.6mg），依照参考例1-10-5（1）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（19.2mg）。[0910]msesiposi:265[m+h]+。[0911]保留时间：1.018min(方法b)参考例1-12-14-乙酰基-2,6-二乙氧基苯甲酰胺[化402]（1）向参考例1-10-6（1）中所得的化合物（50.0mg）的四氢呋喃-甲醇的混合溶液（1.1ml-0.22ml）中加入氯化铵（13.5mg）、三乙基胺（70.6μl）、dmt-mm（93.4mg），在室温下搅拌6小时、在40℃下搅拌3小时、在室温下搅拌过夜。追加氯化铵（13.5mg）、三乙基胺（70.6μl）、dmt-mm（93.4mg），在40℃下搅拌4小时。向反应液中加入0.5mol/l盐酸，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝50：50～仅乙酸乙酯，接着仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）纯化，以无色固体形式得到2,6-二乙氧基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯甲酰胺（64.0mg）。[0912]（2）使用上述（1）中所得的化合物（64.0mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（34.8mg）。[0913]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.38ꢀ‑ꢀ1.48(m,6h)2.59(s,3h)4.11ꢀ‑ꢀ4.20(m,4h)7.12(s,2h)。[0914]msesi/apcimultiposi:252[m+h]+。[0915]参考例1-12-24-乙酰基-2,6-二乙氧基-n-甲基苯甲酰胺[化403]（1）使用参考例1-10-6（1）中所得的化合物（47.7mg），依照参考例1-7-3中记载的方法进行反应和后处理。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝70：30～10：90）纯化，以无色固体形式得到2,6-二乙氧基-n-甲基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯甲酰胺（47.4mg）。[0916]（2）使用上述（1）中所得的化合物（47.4mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（40.7mg）。[0917]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.36ꢀ‑ꢀ1.46(m,6h)2.58(s,3h)2.97ꢀ‑ꢀ3.05(m,3h)4.07ꢀ‑ꢀ4.18(m,4h)5.61ꢀ‑ꢀ5.73(m,1h)7.10(s,2h)。[0918]msesi/apcimultiposi:266[m+h]+。[0919]参考例1-13-11-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）-2-｛［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基｝乙烷-1-酮[化404]（1）向参考例1-8-5中所得的化合物（1.6g）的甲醇（32ml）溶液中加入氢氧化钾（1.6g），搅拌5分钟。将反应液冰冷，加入碘苯二乙酸酯（3.1g），在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（10ml），用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩，得到包含1-［2,6-二乙氧基-4-（2-羟基-1,1-二甲氧基乙基）苯基］乙烷-1-酮的混合物。[0920]（2）向上述（1）中所得的混合物的四氢呋喃（21ml）溶液中加入水（7.1ml）、对甲苯磺酸一水合物（2.4g），在室温下搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～30：70）纯化，以淡黄色固体形式得到1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）-2-羟基乙烷-1-酮（1.15g）。[0921]（3）将上述（2）中所得的化合物（1.15g）的n,n-二甲基甲酰胺（17ml）溶液冰冷，加入咪唑（0.882g）、叔丁基二甲基氯硅烷（1.95g），在相同温度下搅拌1.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（1.85g）。[0922]msesiposi:381[m+h]+。[0923]保留时间：1.021min(方法a)以下的参考例1-13-2～1-13-3使用参考例1-5-2、参考例1-5-17中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-13-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表9-1。[0924][表9-1][0925]参考例1-13-41-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙烷-1-酮[化405]向参考例1-13-1（2）中所得的化合物（100mg）的乙腈（2.1ml）溶液中加入碘甲烷（157μl）、氧化银（i）（0.486g），在室温下搅拌过夜。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（77mg）。[0926]msesiposi:253[m+h]+、275[m+na]+。[0927]保留时间：0.820min(方法a)参考例1-14-14-溴-2-氯-3,5-二乙氧基苯甲醛[化406]（1）在氮气氛下，将参考例1-5-1（1）中所得的化合物（10g）的乙腈（105ml）溶液用氯化钠-冰的混合物冷却，加入磺酰氯（2.55ml）（内部温度-18℃～-16℃），搅拌1小时（内部温度-17℃～-12℃）。在相同温度下加入饱和碳酸氢钠水溶液（75ml）（内部温度-17℃～-10℃、ph为7），用乙酸乙酯（50ml）提取。将有机层用饱和食盐水（50ml）清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以无色油状物质形式得到4-溴-2-氯-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯（10.4g）。[0928]（2）将上述（1）中所得的化合物（12.5g）的四氢呋喃（59ml）溶液冰冷，缓慢加入硼氢化锂（1.93g）、乙醇（3.0ml），在相同温度下搅拌1.5小时。在相同温度下加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩，以无色油状物质形式得到（4-溴-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）甲醇（10.5g）。[0929]（3）向上述（2）中所得的化合物（9g）的甲苯（97ml）溶液中加入二氧化锰（50.5g），在室温下搅拌1小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液，以黄色粉末形式得到标题化合物（8.1g）。[0930]msesiposi:307[m+h]+。[0931]保留时间：0.974min(方法a)参考例1-14-24-溴-3,5-二乙氧基-2-甲基苯甲醛[化407]（1）将参考例1-5-1（1）中所得的化合物（25g）的氯仿（197ml）溶液冰冷，加入三氟乙酸银（22.6g）、碘（24.0g），在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下加入10%硫代硫酸钠水溶液-饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液（1：1、260ml），进行celite（注册商标）过滤，将滤液用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以浅黄色油状物质形式得到4-溴-3,5-二乙氧基-2-碘苯甲酸乙酯（35.6g）。[0932]（2）向上述（1）中所得的化合物（32.2g）的1,4-二噁烷（121ml）溶液中加入甲基硼酸（4.57g）、磷酸三钾（46.3g），减压脱气。加入四(三苯基膦)钯（0）（4.20g），减压脱气后，在氮气氛下加热回流2.5小时。在相同温度下用30分钟滴加水（2ml）后，加热回流1.5小时。在相同温度下用30分钟滴加水（2ml）后，加热回流5小时。将反应液放冷，进行celite（注册商标）过滤，向滤液中加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝93：7）纯化，以无色油状物质形式得到4-溴-3,5-二乙氧基-2-甲基苯甲酸乙酯（19.2g）。[0933]（3）使用上述（2）中所得的化合物（21.4g），依照参考例1-14-1（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到包含（4-溴-3,5-二乙氧基-2-甲基苯基）甲醇的混合物（19.0g）。[0934]（4）使用上述（3）中所得的混合物（19.0g），依照参考例1-14-1（3）中记载的方法进行反应，以浅黄色油状物质形式得到标题化合物（15.6g）。[0935]msesiposi:287,289[m+h]+、309[m+na]+。[0936]保留时间：0.926min(方法a)参考例1-14-34-溴-2-氯-3-乙氧基苯甲醛[化408]（1）向2-氯-3-羟基苯甲醛（10.0g）的甲醇（106ml）溶液中加入原甲酸三甲酯（11.2ml）、三溴化四丁基铵（1.54g），在室温下搅拌17小时。向反应液中加入乙酸乙酯（500ml）、0.01mol/l碳酸氢钠水溶液（500ml），分配为二层。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝92：8～70：30）纯化，以无色油状物质形式得到2-氯-3-（二甲氧基甲基）苯酚（14.8g）。[0937]（2）本反应参考文献（wo2010/016230）中记载的方法进行。将上述（1）中所得的化合物（12.9g）的氯仿（80ml）溶液冰冷，用1小时加入溴（2.78ml）的氯仿（11ml）溶液，在室温下搅拌17小时。将反应液冰冷，加入5%亚硫酸氢钠水溶液（110ml），用氯仿提取（水层的ph为1）。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以淡黄色固体形式得到4-溴-2-氯-3-羟基苯甲醛（14.9g）。[0938]（3）向上述（2）中所得的化合物（14.9g）、碳酸钾（17.5g）中加入n,n-二甲基甲酰胺（63ml）、碘乙烷（7.67ml），在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入水（140ml），用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（3：1）提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（17.4g）。[0939]1hnmr(600mhz,chloroform-d)δppm1.51ꢀ‑ꢀ1.54(m,3h)4.12ꢀ‑ꢀ4.16(m,2h)7.55ꢀ‑ꢀ7.57(m,1h)7.59ꢀ‑ꢀ7.61(m,1h)10.43(s,1h)。[0940]以下的参考例1-14-4～1-14-6使用参考例1-2-1、参考例1-5-1（1）中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-14-1（2）～（3）或参考例1-14-2中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表10-1。[0941][表10-1][0942]参考例1-14-73,5-二乙氧基-4-（1-羟基环丙基）苯甲醛[化409]（1）使用参考例1-14-6中所得的化合物（8.0g），依照参考例1-9-1（1）中记载的方法进行反应，以淡紫色油状物质形式得到2-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）-1,3-二氧戊环（9.1g）。[0943]（2）使用上述（1）中所得的化合物（3.5g），依照参考例1-9-1（2）中记载的方法进行反应，以淡黄色固体形式得到1-［4-（1,3-二氧戊环-2-基）-2,6-二乙氧基苯基］环丙烷-1-醇（460mg）。[0944]（3）使用上述（2）中所得的化合物（460mg），依照参考例1-9-1（3）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（400mg）。[0945]msesiposi:233[m-oh]+、273[m+na]+。[0946]保留时间：0.733min(方法a)参考例1-14-84-溴-5-乙氧基-2-甲基苯甲醛[化410]（1）将5-羟基-2-甲基苯甲酸（1g）、乙酸（4ml）的氯仿（32ml）溶液冰冷，加入溴（1ml），在相同温度下搅拌1小时，在室温下搅拌20小时。将反应液冰冷，加入饱和亚硫酸钠水溶液中，依次用乙酸乙酯、氯仿提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩，以淡黄色粉末形式得到包含4-溴-5-羟基-2-甲基苯甲酸的混合物（2.4g）。[0947]（2）向上述（1）中所得的混合物（2.4g）的n,n-二甲基甲酰胺（6.6ml）溶液中加入碳酸钾（2.7g），在室温下搅拌5分钟。加入碘乙烷（1.6ml），在60℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（1：1）提取，用相分离器进行过滤并浓缩。向残渣中加入二乙基醚，滤出析出的固体，浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝98：2～75：25）纯化，以淡黄色油状物质形式得到包含4-溴-5-乙氧基-2-甲基苯甲酸乙酯的混合物（2.0g）。[0948]（3）将上述（2）中所得的混合物（2.0g）的四氢呋喃（26ml）溶液冰冷，加入硼氢化锂（0.429g），在室温下搅拌12小时、在50℃下搅拌3小时。将反应液冰冷，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（20ml），在室温下搅拌0.5小时。用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝98：2～60：40）纯化，以无色油状物质形式得到（4-溴-5-乙氧基-2-甲基苯基）甲醇（0.75g）。[0949]（4）向上述（3）中所得的化合物（0.75g）的甲苯（12ml）溶液中加入二氧化锰（3.2g），在室温下搅拌16小时。将不溶物通过celite（注册商标）滤出，浓缩滤液，以无色油状物质形式得到标题化合物（0.75g）。[0950]msesiposi:243,245[m+h]+。[0951]保留时间：1.138min(方法b)以下的参考例1-14-9使用4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，通过参考例1-14-8（2）～（4）中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表10-2。[0952][表10-2][0953]参考例1-14-104-环丙基-3,5-二乙氧基-2-甲基苯甲醛[化411]（1）将参考例1-8-7中所得的化合物（2.27g）的氯仿（24ml）溶液冰冷，加入三氟乙酸银（2.78g）、碘（2.95g），在相同温度下搅拌50分钟。向反应液中滴加饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，进行celite（注册商标）过滤，将滤液分配为二层。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝98：2～80：20）纯化，以橙色油状物质形式得到4-环丙基-3,5-二乙氧基-2-碘苯甲醛（751mg）。[0954]（2）在氮气氛下，向上述（1）中所得的化合物（1.5g）的1,4-二噁烷（21ml）溶液中加入甲基硼酸（0.37g）、［1,1’‑双（二苯基膦基）二茂铁］二氯化钯（ii）二氯甲烷加合物（0.34g）、磷酸三钾（2.7g）、水（2.1ml），在100℃下搅拌7小时，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入乙酸乙酯、水，进行celite（注册商标）过滤，将滤液分配为二层。浓缩有机层，将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（617mg）。[0955]msesiposi:249[m+h]+。[0956]保留时间：0.968min(方法a)以下的参考例1-14-11～1-14-12使用参考例1-4-1、参考例1-4-3中所得的化合物，通过参考例1-14-10中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、nmr数据、lcms数据示于表10-3～表10-4。[0957][表10-3][0958][表10-4][0959]参考例1-15-1（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙烷-1-胺[化412]（1）本反应参考文献（journalofcombinatorialchemistry，第5卷，590页，2003年；organicletters，第3卷，3707页，2001年）中记载的方法进行。向（s）-（-）-叔丁基亚磺酰胺（1g）与参考例1-4-2中所得的化合物（1.80g）的氯仿（21ml）溶液中加入原钛酸四乙酯（包含35%以下的原钛酸四异丙酯）（3.74ml），在微波照射下，在110℃下搅拌15分钟。将反应液通过celite（注册商标）-硫酸钠十水合物的混合垫（2：1、20g）进行过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝70：30）纯化，以淡黄色固体形式得到（ss）-n-［（e）-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）亚甲基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.52g）。[0960]（2）本反应参考文献（chemicalreviews，第110卷，3600页，2010年）中记载的方法进行。在氮气氛下，将上述（1）中所得的化合物（3.40g）的1,2-二氯乙烷（55ml）溶液冰冷，缓慢加入甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、18.2ml），在室温下搅拌15小时。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～50：50）纯化，以无色固体形式得到（ss）-n-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.81g）。[0961]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.21(s,9h)1.37ꢀ‑ꢀ1.44(m,6h)1.49ꢀ‑ꢀ1.57(m,3h)2.08(s,3h)3.24ꢀ‑ꢀ3.29(m,1h)3.95ꢀ‑ꢀ4.06(m,4h)4.46ꢀ‑ꢀ4.53(m,1h)6.49(s,2h)。[0962]将所得的无色固体由乙酸乙酯重结晶，获得单晶，通过x射线结构解析确认为目标的下述结构。[0963][化413]（3）将上述（2）中所得的化合物（2.81g）的甲醇（43ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（6.4ml），在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-甲醇的混合溶剂（9：1）提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（2.10g）。[0964]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.35ꢀ‑ꢀ1.44(m,9h)2.08(s,3h)4.01ꢀ‑ꢀ4.08(m,5h)6.51(s,2h)。[0965]参考例1-15-2（1r）-1-（4-溴-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）乙烷-1-胺盐酸盐[化414]（1）向参考例1-14-1中所得的化合物（6.00g）的甲苯（39ml）溶液中加入（s）-（-）-叔丁基亚磺酰胺（2.48g）、原钛酸四乙酯（包含35%以下的原钛酸四异丙酯）（6.43ml），在100℃下搅拌3小时，在室温下静置过夜。向反应液中加入10%柠檬酸二钠1.5水合物水溶液，搅拌30分钟后，进行celite（注册商标）过滤，将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层依次用10%柠檬酸二钠1.5水合物水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝90：10）纯化，以无色粉末形式得到（ss）-n-［（e）-（4-溴-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）亚甲基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（7.06g）。[0966]（2）使用上述（1）中所得的化合物（7.06g），依照参考例1-15-1（2）中记载的方法进行反应，以无色无定形的形式得到（ss）-n-［（1r）-1-（4-溴-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（5.93g）。[0967]（3）向上述（2）中所得的化合物（2g）的甲醇（16ml）溶液中加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（3.5ml），在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，以无色粉末形式得到标题化合物（1.36g）。[0968]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.41ꢀ‑ꢀ1.52(m,6h)1.56ꢀ‑ꢀ1.66(m,3h)4.03ꢀ‑ꢀ4.21(m,4h)4.88ꢀ‑ꢀ4.97(m,1h)6.99(s,1h)。[0969]msesiposi:322,324[m+h]+。[0970]保留时间：0.953min(方法c)以下的参考例1-15-3～1-15-13使用参考例1-4-1、参考例1-4-3、参考例1-14-4～1-14-12中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-15-1～1-15-2、或参考例1-16-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、nmr数据示于表11-1～表11-3。[0971][表11-1][0972][表11-2][0973][表11-3][0974]参考例1-16-11-｛4-［（1r）-1-氨基乙基］-3-氯-2,6-二乙氧基苯基｝乙烷-1-酮[化415]（1）使用参考例1-15-2（2）中所得的化合物（500mg），依照参考例1-8-5中记载的方法进行反应。其中，使用饱和碳酸氢钠水溶液代替10%碳酸钾水溶液进行后处理。通过以上的方法，以褐色油状物质形式得到（ss）-n-［（1r）-1-（4-乙酰基-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（457mg）。[0975]（2）向上述（1）中所得的化合物（457mg）的甲醇（3.9ml）溶液中加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（0.88ml），在室温下搅拌45分钟。浓缩反应液，将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝95：5）纯化，以褐色无定形的形式得到标题化合物（320mg）。[0976]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.23ꢀ‑ꢀ1.41(m,6h)1.63ꢀ‑ꢀ1.72(m,3h)2.48(s,3h)3.89ꢀ‑ꢀ4.10(m,4h)4.92ꢀ‑ꢀ5.01(m,1h)7.20(s,1h)8.99(brs,2h)。[0977]msesiposi:286,288[m+h]+。[0978]保留时间：0.813min(方法c)参考例1-16-21-｛4-［（1r）-1-氨基乙基］-2,6-二乙氧基-3-甲基苯基｝乙烷-1-酮盐酸盐[化416]（1）使用参考例1-14-2中所得的化合物（15.4g），依照参考例1-15-2（1）中记载的方法进行反应，以黄色油状物质形式得到（ss）-n-［（e）-（4-溴-3,5-二乙氧基-2-甲基苯基）亚甲基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（19.5g）。[0979]（2）使用上述（1）中所得的化合物（19.5g），依照参考例1-15-1（2）中记载的方法进行反应和后处理，向所得的残渣中加入乙酸乙酯（5ml）、己烷（30ml），加热搅拌使之溶解。向其中追加乙酸乙酯（5ml）、己烷（160ml），在室温下搅拌2小时，在冰冷下搅拌1小时。滤取析出的固体，向所得的固体中加入乙酸乙酯（6ml）、己烷（14ml），加热搅拌使之溶解。向其中加入己烷（150ml），在冰冷下搅拌30分钟。滤取析出的固体，以无色粉末形式得到（ss）-n-［（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基-2-甲基苯基）乙基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（10.8g）。[0980]（3）将上述（2）中所得的化合物（2.00g）的甲醇（16ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（3.69ml），在相同温度下搅拌1小时。浓缩反应液，以无色粉末形式得到（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基-2-甲基苯基）乙烷-1-胺盐酸盐（1.60g）。[0981]（4）将上述（3）中所得的化合物（1.60g）的氯仿（12ml）溶液冰冷，加入n,n-二异丙基乙基胺（1.71ml）、二碳酸二叔丁酯（1.29g）的氯仿（4ml）溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯：氯仿＝93：2：5～71：24：5）纯化，以无色固体形式得到［（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基-2-甲基苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（1.63g）。[0982]（5）向上述（4）中所得的化合物（1.63g）、丁基乙烯基醚（4.05g）的n,n-二甲基甲酰胺（13ml）溶液中加入水（1.3ml）、乙酸钯（ii）（90.8mg）、1,3-双（二苯基膦基）丙烷（350mg）、碳酸钾（1.68g），在微波照射下，在120℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，进行celite（注册商标）过滤，向滤液中加入水，用二乙基醚提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液-水的混合溶液（1：1）和饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，得到包含｛（1r）-1-［4-（1-丁氧基乙烯基）-3,5-二乙氧基-2-甲基苯基］乙基｝氨基甲酸叔丁酯的混合物（2.1g）。[0983]（6）将上述（5）中所得的混合物（2.1g）的四氢呋喃（10ml）溶液冰冷，加入1mol/l盐酸（2ml），在相同温度下搅拌1小时。向反应液中追加1mol/l盐酸（4ml），在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝75：25）纯化，以无色固体形式得到［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基-2-甲基苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（1.21g）。[0984]（7）将上述（6）中所得的化合物（1.21g）的1,4-二噁烷（4ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（3.3ml），在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，以浅茶色粉末形式得到标题化合物（1.01g）。[0985]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.18ꢀ‑ꢀ1.38(m,6h)1.41ꢀ‑ꢀ1.51(m,3h)2.15(s,3h)2.39(s,3h)3.69ꢀ‑ꢀ3.82(m,2h)4.03ꢀ‑ꢀ4.15(m,2h)4.50ꢀ‑ꢀ4.59(m,1h)7.18(s,1h)8.43(brs,2h)。[0986]以下的参考例1-16-3使用参考例1-15-6中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例1-16-2中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、nmr数据示于表12-1。[0987][表12-1][0988]参考例1-17-1（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙烷-1-胺盐酸盐[化417]（1）向参考例1-15-6中所得的化合物（500mg）的氯仿（4ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（537μl），冰冷，加入二碳酸二叔丁酯（403μg）的氯仿（2ml）溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，分离有机层，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝75：25）纯化，以无色固体形式得到［（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（584mg）。[0989]（2）使用上述（1）中所得的化合物（598mg）和、环丙基硼酸（198mg），依照参考例1-7-1中记载的方法进行反应，以黄色固体形式得到［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（644mg）。[0990]（3）将上述（2）中所得的化合物（644mg）的氯仿（2.5ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（1.2ml），在室温下搅拌1小时。追加氯仿（3ml）、甲醇（2ml）、4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（0.77ml），在相同温度下搅拌6小时。浓缩反应液，加入氯仿，在室温下搅拌10分钟，滤取析出的固体，以无色固体形式得到标题化合物（380mg）。[0991]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.65ꢀ‑ꢀ0.81(m,2h)0.91ꢀ‑ꢀ1.12(m,2h)1.33(t,j=6.90hz,6h)1.41ꢀ‑ꢀ1.54(m,3h)1.83ꢀ‑ꢀ1.94(m,1h)4.00(q,j=6.90hz,4h)4.19ꢀ‑ꢀ4.36(m,1h)6.73(s,2h)8.32(brs,2h)。[0992]以下的参考例1-17-2～1-17-3使用参考例1-15-9、参考例1-15-13中所得的化合物，通过参考例1-17-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、nmr数据示于表12-2。[0993][表12-2][0994]参考例1-17-4（1r）-1-（2-氯-4-环丙基-3-乙氧基苯基）乙烷-1-胺盐酸盐[化418]（1）向参考例1-14-3中所得的化合物（4.00g）的甲苯（30ml）溶液中加入（s）-（-）-叔丁基亚磺酰胺（1.93g）、原钛酸四乙酯（包含35%以下的原钛酸四异丙酯）（5.00ml），在100℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温，加入饱和食盐水（4ml）。将反应液用celite（注册商标）-硅藻土的混合垫（1：1、150ml）过滤，浓缩滤液，以淡黄色油状物质形式得到（ss）-n-［（e）-（4-溴-2-氯-3-乙氧基苯基）亚甲基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（5.90g）。[0995]（2）使用上述（1）中所得的化合物（5.57g），依照参考例1-15-1（2）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到（ss）-n-［（1r）-1-（4-溴-2-氯-3-乙氧基苯基）乙基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.58g）。[0996]（3）在氮气氛下，向上述（2）中所得的化合物（2.57g）的甲苯-水的混合溶液（67ml-6.7ml）溶液中加入碳酸铯（6.56g）、环丙基硼酸（865mg）、四(三苯基膦)钯（0）（776mg），在100℃下搅拌14小时，在120℃下搅拌20分钟，在130℃下搅拌1小时。将反应液恢复至室温，追加环丙基硼酸（404mg）、四(三苯基膦)钯（0）（388mg），在130℃下搅拌2小时。浓缩反应液，将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝80：20～仅乙酸乙酯）纯化，以淡黄色固体形式得到（ss）-n-［（1r）-1-（2-氯-4-环丙基-3-乙氧基苯基）乙基］-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（1.89g）。[0997]（3）向上述（2）中所得的化合物（1.89g）的甲醇（3ml）溶液中加入2mol/l氯化氢-甲醇（5.50ml），在室温下搅拌80分钟。浓缩反应液，向所得的残渣中加入异丙基醚使之悬浮，滤取固体，以淡黄色粉末形式得到标题化合物（1.29g）。[0998]msesiposi:240[m+h]+。[0999]保留时间：0.876min(方法c)参考例1-18-11-｛4-［（1r）-1-氨基乙基］-2-乙氧基-3-甲基苯基｝乙烷-1-酮[化419]（1）向1-（4-苄氧基-2-羟基-3-甲基苯基）乙酮（14.9g）的n,n-二甲基甲酰胺（58ml）溶液中加入碳酸钾（12.0g）、碘乙烷（9.3ml），在60℃下搅拌10小时，在室温下搅拌过夜。追加碳酸钾（8.0g）、碘乙烷（4.6ml），在60℃下搅拌20小时。向反应液中加入水，用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂进行提取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以茶色油状物质形式得到包含1-［4-（苄基氧基）-2-乙氧基-3-甲基苯基］乙烷-1-酮的混合物（18.0g）。[1000]（2）向上述（1）中所得的混合物（18.0g）的乙醇（58ml）溶液中加入钯碳（3.3g），在氢气氛下，在室温下搅拌20小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液，以浅茶色油状物质形式得到包含1-（2-乙氧基-4-羟基-3-甲基苯基）乙烷-1-酮的混合物（12.8g）。[1001]（3）在氮气氛下，向上述（2）中所得的混合物（11.3g）的氯仿（232ml）溶液中加入吡啶（10ml），冰冷，加入三氟甲磺酸酐（11.7ml），一边缓慢恢复至室温，一边搅拌2小时。在室温下加入吡啶（1ml），在相同温度下搅拌80分钟。将反应液冰冷，加入吡啶（2ml）、三氟甲磺酸酐（2.3ml），在室温下搅拌80分钟。浓缩反应液，加入乙酸乙酯并冰冷，滴加饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌直至不再发泡。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝97：3～65：35）纯化，以淡黄色油状物质形式得到4-乙酰基-3-乙氧基-2-甲基苯基三氟甲磺酸酯（15.9g）。[1002]（4）向上述（3）中所得的化合物（15.9g）的甲苯（325ml）溶液中加入乙二醇（122ml）、对甲苯磺酸一水合物（0.9g），在125℃下搅拌4.5小时，在室温下搅拌过夜。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝97：3～78：22）纯化，以无色油状物质形式得到3-乙氧基-2-甲基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基三氟甲磺酸酯（17.3g）。[1003]（5）在氮气氛下，向上述（4）中所得的化合物（17.3g）的1,4-二噁烷-水的混合溶液（93ml-9.3ml）中加入碳酸钠（7.43g）、（乙酰氧基甲基）三氟硼酸钾（12.6g）、（2-二环己基膦基-2’,6’‑二异丙氧基-1,1’‑联苯）［2-（2’‑氨基-1,1’‑联苯）］甲磺酸钯（ii）（ruphospdg3、sigma-aldrich、1.95g），在100℃下搅拌20小时。浓缩反应液，将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝98：2～60：40）纯化，分别以淡黄色油状物质形式得到［3-乙氧基-2-甲基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］甲醇（8.3g）和1-［2-乙氧基-4-（羟基甲基）-3-甲基苯基］乙烷-1-酮（1.59g）。[1004]（6）向上述（5）中所得的［3-乙氧基-2-甲基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］甲醇（8.3g）的甲苯（82ml）溶液中加入氧化锰（iv）（29g），在室温下搅拌16小时。追加氧化锰（iv）（29g）、甲苯（50ml），在室温下搅拌4小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液，以淡黄色油状物质形式得到包含3-乙氧基-2-甲基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯甲醛的混合物（7.89g）。[1005]（7）向上述（6）中所得的混合物（7.89g）和（s）-（-）-叔丁基亚磺酰胺（3.82g）的甲苯（63ml）溶液中加入原钛酸四乙酯（包含35%以下的原钛酸四异丙酯）（10.4ml），在室温下搅拌45分钟。追加原钛酸四乙酯（包含35%以下的原钛酸四异丙酯）（3.9ml），在室温下搅拌14小时。将反应液用celite（注册商标）与硫酸钠十水合物的混合物进行过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝94：6～50：50）纯化，以淡黄色油状物质形式得到（ss）-n-｛（e）-［3-乙氧基-2-甲基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］亚甲基｝-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（9.56g）。[1006]（8）将上述（7）中所得的化合物（9.56g）的1,2-二氯乙烷（90ml）溶液冰冷，滴加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、27.0ml），在相同温度下搅拌1小时、在室温下搅拌3小时。将反应液冰冷，滴加甲基溴化镁（3mol/l二乙基醚溶液、4.5ml），在相同温度下搅拌10分钟，恢复至室温，搅拌50分钟。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，一边缓慢恢复至室温，一边搅拌过夜。向反应液中加入水，将有机层与水层分离。将水层用氯仿提取，合并有机层，用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯：甲醇＝84：16：0～0：100：0～0：90：10）纯化，以无色树胶状物质形式得到（ss）-n-｛（1r）-1-［3-乙氧基-2-甲基-4-（2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基）苯基］乙基｝-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（7.52g）。[1007]（9）将上述（8）中所得的化合物（7.5g）的甲醇（100ml）溶液冰冷，加入2mol/l盐酸（100ml），缓慢升温至室温的同时搅拌2.5天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将ph调节至8～9，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣溶解于甲醇，滤出不溶物后，浓缩滤液，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（5.1g）。[1008]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.16ꢀ‑ꢀ1.48(m,8h)2.30(s,3h)2.62(s,3h)3.77ꢀ‑ꢀ3.86(m,2h)4.38ꢀ‑ꢀ4.46(m,1h)7.34(d,j=8.07hz,1h)7.46(d,j=8.07hz,1h)。[1009]参考例1-18-2（1r）-1-［3-乙氧基-4-（2-羟基丙烷-2-基）-2-甲基苯基］乙烷-1-胺甲酸盐[化420]h)2.53ꢀ‑ꢀ2.59(m,2h)4.01ꢀ‑ꢀ4.06(m,2h)7.07ꢀ‑ꢀ7.13(m,2h)7.14ꢀ‑ꢀ7.21(m,1h)7.22ꢀ‑ꢀ7.29(m,2h)7.30ꢀ‑ꢀ7.35(m,2h)7.76ꢀ‑ꢀ7.80(m,2h)。[1016]以下的参考例2-1-2～2-1-6使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例2-1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表13-1。[1017][表13-1][1018]参考例2-1-4的nmr数据如下所示。[1019]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.92ꢀ‑ꢀ2.01(m,2h)2.46(s,3h)2.60ꢀ‑ꢀ2.68(m,2h)4.00ꢀ‑ꢀ4.07(m,2h)7.03ꢀ‑ꢀ7.11(m,2h)7.15ꢀ‑ꢀ7.25(m,3h)7.31ꢀ‑ꢀ7.38(m,2h)7.75ꢀ‑ꢀ7.84(m,2h)。[1020]参考例2-2-14-甲基苯-1-磺酸2-（2,3-二氢-1h-茚-2-基）乙酯[化422]（1）将（2,3-二氢-1h-茚-2-基）乙酸（2.60g）的四氢呋喃（20ml）溶液冰冷，加入硼烷-四氢呋喃络合物（1mol/l四氢呋喃溶液、44.3ml），在室温下搅拌3天。向反应液中加入甲醇并浓缩，以无色油状物质形式得到2-（2,3-二氢-1h-茚-2-基）乙烷-1-醇（2.58g）。[1021]（2）使用上述（1）中所得的化合物（2.58g），依照参考例2-1-1中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（4.15g）。[1022]msesiposi:339[m+na]+。[1023]保留时间：1.276min(方法b)参考例2-3-14-甲基苯-1-磺酸3-（2-氟苯基）丙酯[化423]（1）向1-氟-2-碘苯（150mg）的乙腈（1.7ml）溶液中加入三乙基胺（0.471ml）、2-丙炔-1-醇（0.0468ml）、三｛三［3,5-双（三氟甲基）苯基］膦｝钯（0）（superstable钯（0）催化剂：富士胶片和光纯药、71.5mg）、碘化铜（i）（12.9mg），在室温下搅拌30分钟。在60℃下搅拌5小时后，在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～40：60）纯化，以浅褐色油状物质形式得到3-（2-氟苯基）丙-2-炔-1-醇。[1024]（2）在上述（1）中所得的化合物的甲醇（3.4ml）溶液中加入钯碳（50mg），在氢气氛下、在室温下搅拌过夜。将反应液进行celite（注册商标）和nh硅胶过滤，浓缩滤液。[1025]（3）使用上述（2）中所得的残渣，依照参考例2-1-1中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（150mg）。[1026]msesiposi:331[m+na]+。[1027]保留时间：0.883min(方法a)以下的参考例2-3-2～2-3-5使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例2-3-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表14-1。[1028][表14-1][1029]参考例2-4-1（3e）-4-苯基戊-3-烯-1-基4-甲基苯-1-磺酸酯[化424]（1）将膦酰基乙酸三乙酯（3.55ml）的乙腈（50ml）溶液冰冷，加入dbu（2.22ml）、氯化锂（0.758g）、2-苯基丙醛（2g），在室温下搅拌过夜。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，浓缩滤液，将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝90：10）纯化，以无色油状物质形式得到（3e）-4-苯基戊-3-烯酸乙酯（2.64g），以无色油状物质形式得到（3z）-4-苯基戊-3-烯酸乙酯（53mg）。[1030]（2）将上述（1）中所得的（3e）-4-苯基戊-3-烯酸乙酯（1.51g）的四氢呋喃（12ml）溶液冰冷，加入硼氢化锂（0.483g），在室温下搅拌2天。将反应液冰冷，缓慢加入饱和氯化铵水溶液。用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩，以无色油状物质形式得到（3e）-4-苯基戊-3-烯-1-醇（1.21g）。[1031]（3）使用上述（2）中所得的化合物（1.21g），依照参考例2-1-1中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（1.61g）。[1032]msesiposi:339[m+na]+。[1033]保留时间：1.224min(方法b)参考例2-5-14,4-二氟-4-苯基丁基4-甲基苯-1-磺酸酯[化425]（1）将3-苯甲酰基丙酸甲酯（1.33g）的四氢呋喃（11.5ml）溶液冰冷，加入硼氢化锂（0.452g），在室温下搅拌2天。冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌直至不再起泡。用氯仿提取，用相分离器过滤并浓缩，得到1-苯基丁烷-1,4-二醇（1.06g）。[1034]（2）向上述（1）中所得的化合物（1.06g）的甲苯-乙酸乙酯的混合溶液（23ml-8ml）中加入氧化锰（iv）（6.02g），在室温下搅拌24小时。进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～仅乙酸乙酯）纯化，以无色油状物质形式得到4-羟基-1-苯基丁烷-1-酮（502mg）。[1035]（3）将上述（2）中所得的化合物（200mg）的氯仿（3.0ml）溶液冰冷，加入三乙基胺（0.340ml）、乙酸酐（0.138ml），在室温下搅拌40小时。冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝75：25）纯化，以无色油状物质形式得到4-氧代-4-苯基丁基乙酸酯（190mg）。[1036]（4）将上述（3）中所得的化合物（190mg）的氯仿（3.0ml）溶液冰冷，加入双（2-甲氧基乙基）氨基磺酰氟（0.674ml），在室温下搅拌3小时，在加热回流下搅拌3小时。追加双（2-甲氧基乙基）氨基磺酰氟（1.12ml），在加热回流下搅拌24小时。冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝88：12）纯化，以无色油状物质形式得到4,4-二氟-4-苯基丁基乙酸酯（104mg）。[1037]（5）向上述（4）中所得的化合物（104mg）的甲醇（2ml）溶液中加入氢氧化钠水溶液（1mol/l、0.5ml），在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝60：40）纯化，以无色油状物质形式得到4,4-二氟-4-苯基丁烷-1-醇（72.8mg）。[1038]（6）使用上述（5）中所得的化合物（72.8mg），依照参考例2-1-1中记载的方法进行反应，以浅黄色油状物质形式得到标题化合物（108mg）。[1039]msesiposi:363[m+na]+。[1040]保留时间：1.155min(方法b)参考例2-6-13,3-二氟-4-苯基丁基4-甲基苯-1-磺酸酯[化426]（1）将3-氧代-4-苯基丁酸甲酯（2g）的四氢呋喃（10ml）溶液冰冷，分别缓慢加入硼氢化锂（1.13g）、乙醇（1.0ml），在室温下搅拌17小时。将反应液冰冷，加入2mol/l盐酸（8ml），将ph调节至1，在50℃下搅拌1小时，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝95：5）纯化，以无色油状物质形式得到4-苯基丁烷-1,3-二醇（875mg）。[1041]（2）使用上述（1）中所得的化合物（200mg），依照参考例2-5-1（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-羟基-4-苯基丁基乙酸酯（188mg）。[1042]（3）将上述（2）中所得的化合物（188mg）的氯仿（1.0ml）溶液冰冷，加入戴斯-马丁试剂（0.536g），缓慢调整至室温，在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入饱和硫代硫酸钠水溶液-饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液（1：1），用氯仿提取后，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝75：25）纯化，以无色油状物质形式得到3-氧代-4-苯基丁基乙酸酯（175mg）。[1043]（4）使用上述（3）中所得的化合物（175mg），依照参考例2-5-1（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3,3-二氟-4-苯基丁基乙酸酯（159mg）。[1044]（5）使用上述（4）中所得的化合物（159mg），依照参考例2-5-1（5）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3,3-二氟-4-苯基丁烷-1-醇（124mg）。[1045]（6）使用上述（5）中所得的化合物（124mg），依照参考例2-1-1中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（209mg）。[1046]msesiposi:363[m+na]+。[1047]保留时间：1.150min(方法b)参考例2-7-12-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基4-甲基苯-1-磺酸酯[化427]（1）将氢化钠（60%矿物油分散物、1.96g）的四氢呋喃（60ml）悬浮液冰冷，缓慢加入（s）-（-）-1-苯基乙基醇（2g）的四氢呋喃（15ml）溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入溴乙酸（2.50g）的四氢呋喃（15ml）溶液，在室温下搅拌2天。向反应液中追加四氢呋喃（20ml），冰冷，缓慢加入水（60ml）。加入二乙基醚（40ml），追加氢氧化钠水溶液，将ph调整为12以上，用水提取3次。合并水层，加入浓盐酸（4ml），将ph调节至1以下，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用硫酸镁干燥，用相分离器进行过滤并浓缩。以橙色油状物质形式得到包含［（1s）-1-苯基乙氧基］乙酸的混合物（3.39g）。[1048]（2）将上述（1）中所得的混合物（3.39g）的四氢呋喃（33ml）溶液冰冷，加入硼烷-四氢呋喃络合物（1mol/l四氢呋喃溶液、49.1ml），在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，缓慢加入异丙醇（10ml），在室温下加入甲醇，搅拌17小时。馏去溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水清洗。浓缩有机层，以黄色油状物质形式得到包含2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙烷-1-醇的混合物（2.92g）。[1049]（3）使用上述（2）中所得的混合物（2.92g），依照参考例2-1-1中记载的方法进行反应。其中，使用四氢呋喃代替氯仿作为反应溶剂。通过以上的方法，以黄色油状物质形式得到标题化合物（4.20g）。[1050]msesiposi:343[m+na]+。[1051]保留时间：1.141min(方法b)以下的参考例2-7-2～2-7-5使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例2-7-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表15-1～15-2。[1052][表15-1][1053][表15-2][1054]参考例2-8-1［（1r）-1-（2-氯苯基）乙氧基］乙酸[化428]将氢化钠（60%矿物油分散物、192mg）的四氢呋喃（4.8ml）悬浮液冰冷，缓慢加入溴乙酸（266mg）的四氢呋喃（1.2ml）溶液，在室温下搅拌10分钟。将反应液冰冷，加入（1r）-1-（2-氯苯基）乙烷-1-醇（300mg）的四氢呋喃（0.64ml）溶液，在室温下搅拌7小时。将反应液冰冷，缓慢加入水（0.6ml），在相同温度下搅拌30分钟并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～仅甲醇）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（340mg）。[1055]msesiposi:237[m+na]+。[1056]msesinega:213[m-h]-。[1057]保留时间：0.858min(方法b)以下的参考例2-8-2使用市售的化合物，通过参考例2-8-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表15-3。[1058][表15-3][1059]参考例3-1-1n-［（3,5-二甲氧基-4-甲基苯基）甲基］-4-苯基丁烷-1-胺[化429]向参考例1-4-3中所得的化合物（1g）的氯仿（11ml）溶液中加入4-苯基丁基胺（1.32ml）、三乙酰氧基硼氢化钠（1.76g），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液（5ml）、饱和碳酸氢钠水溶液（5ml），用氯仿（20ml）提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液（10ml）清洗2次，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～50：50）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（1.65g）。[1060]msesiposi:314[m+h]+。[1061]保留时间：0.706min(方法b)以下的参考例3-1-2～3-1-21、参考例3-1-23～3-1-79使用参考例1-4-2、参考例1-5-1～1-5-29、参考例1-6-1～1-6-2、参考例1-7-1～1-7-5、参考例1-8-1～1-8-6、参考例1-9-2～1-9-3、参考例1-10-1～1-10-6、参考例1-11-1～1-11-2、参考例1-12-2、参考例1-13-1～1-13-4、参考例1-15-1、参考例1-15-4中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表16-1～16-15。[1062][表16-1][1063][表16-2][1064][表16-3][1065][表16-4][1066][表16-5][1067][表16-6][1068][表16-7][1069][表16-8][1070][表16-9][1071][表16-10][1072][表16-11][1073][表16-12][1074][表16-13][1075][表16-14][1076][表16-15][1077]参考例3-1-80n-｛1-［3-乙氧基-5-（甲氧基甲基）-4-甲基苯基］乙基｝-4-苯基丁烷-1-胺[化430]向参考例1-5-14中所得的化合物（30mg）、4-苯基丁基胺（23.5μl）的乙醇（0.67ml）溶液中加入乙酸，将ph调节至5，在60℃下搅拌12小时。向反应液中加入对甲苯磺酸一水合物（1mg），加热回流下搅拌2小时。向反应液中加入乙醇（1ml），冰冷，加入氰基硼氢化钠（25mg）。加入乙酸，将ph调整至4～5，在室温下搅拌3小时，在相同温度下静置2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，以黄色油状物质形式得到标题化合物（58mg）。[1078]msesiposi:356[m+h]+。[1079]保留时间：0.914min(方法b)参考例3-2-13-苄基-n-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］环丁烷-1-胺[化431]向参考例1-15-1中所得的化合物（50mg）的氯仿（1.9ml）溶液中加入三乙基胺（80.5μl）、3-苄基环丁烷-1-酮（33.9mg），在室温下搅拌10分钟。将反应液冰冷，加入三乙酰氧基硼氢化钠（204mg），在相同温度下搅拌20分钟，在室温下搅拌过夜。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时，用氯仿（4ml）提取3次。将所得的残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝98：2～70：30）纯化，得到标题化合物（50mg）。[1080]msesiposi:368[m+h]+。[1081]保留时间：0.592min(方法a)参考例3-2-21-（2,6-二乙氧基-4-｛（1r）-1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基）环丙烷-1-醇[化432]向参考例1-15-7中所得的化合物（30mg）、4-苯基丁醛（17mg）的乙醇（0.57ml）溶液中加入乙酸，将ph调节至5～6，在室温下搅拌20分钟。将反应液冰冷，加入氰基硼氢化钠（21mg），在室温下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入氰基硼氢化钠（21mg），在室温下搅拌15小时。将反应液冰冷，加入4-苯基丁醛（13mg），在相同温度下搅拌4小时。在相同温度下加入4-苯基丁醛（3mg），在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（2ml），用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩，以无色油状物质形式得到标题化合物（51mg）。[1082]msesiposi:398[m+h]+。[1083]保留时间：1.062min(方法c)以下的参考例3-2-3～3-2-4使用参考例2-1-1、参考例2-6-1、参考例1-15-7～1-15-8中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-2-2中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表17-1。[1084][表17-1][1085]参考例3-3-11-（2,6-二乙氧基-4-｛1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基）环丙烷-1-醇[化433]本反应参考文献（关东化学；thechemicaltimes，第228卷，19页，2013年）中记载的方法进行。将参考例1-9-1中所得的化合物（84mg）、4-苯基丁基胺（45.1mg）、甲酸（36.3μl）、氯（五甲基环戊二烯基）（8-羟基喹啉）合铱（iii）（8.07mg）的乙酸乙酯（1.6ml）溶液在40℃下搅拌11小时。将反应液恢复至室温，浓缩，以橙色油状物质形式得到标题化合物。[1086]msesiposi:398[m+h]+。[1087]保留时间：0.713min(方法b)以下的参考例3-3-2～3-3-4使用参考例1-7-7、参考例1-7-9、参考例1-8-4中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-3-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表18-1。[1088][表18-1][1089]参考例3-4-11-（2,6-二乙氧基-4-｛（1r）-1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基）乙烷-1-酮盐酸盐[化434]（1）向参考例1-16-3中所得的化合物（236mg）的氯仿（2ml）溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩，得到1-｛4-［（1r）-1-氨基乙基］-2,6-二乙氧基苯基｝乙烷-1-酮（217mg）。[1090]（2）向上述（1）中所得的化合物（5.25g）的乙腈（105ml）溶液中加入参考例2-1-1中所得的化合物（7.00g）、n,n-二异丙基乙基胺（10.9ml），在80℃下搅拌39小时。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取2次，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅正己烷～仅乙酸乙酯）和硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50、接着仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）纯化，以淡黄色油状物质形式得到1-（2,6-二乙氧基-4-｛（1r）-1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基）乙烷-1-酮（4.84g）。[1091]（3）将上述（2）中所得的化合物（1.87g）的乙酸乙酯（16ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液（4.9ml），在室温下搅拌50分钟。浓缩反应液，加入正己烷-乙酸乙酯的混合溶液（1：1、20ml），滤取析出的固体，以无色粉末形式得到标题化合物（2.05g）。[1092]msesiposi:384[m+h]+。[1093]保留时间：0.732min(方法b)参考例3-4-21-｛3-氯-2,6-二乙氧基-4-［（1r）-1-（｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基）乙基］苯基｝乙烷-1-酮[化435]使用参考例1-16-1中所得的化合物（214mg）和参考例2-7-1中所得的化合物（264mg），依照参考例3-4-1（2）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（96mg）。[1094]msesiposi:434[m+h]+。[1095]保留时间：0.794min(方法b)参考例3-4-3n-［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-4-苯基丁烷-1-胺[化436]（1）向参考例1-17-1中所得的化合物（180mg）的氯仿（5ml）溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（5ml），在50℃下搅拌10分钟。分离有机层后，用无水硫酸镁干燥，用相分离器进行过滤并浓缩，以无色油状物质形式得到（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙烷-1-胺（126mg）。[1096]（2）使用上述（1）中所得的化合物（63mg）和参考例2-1-1中所得的化合物（84.6mg），依照参考例3-4-1（2）中记载的方法进行反应，以茶色油状物质形式得到标题化合物（74.2mg）。[1097]msesiposi:382[m+h]+。[1098]保留时间：0.862min(方法b)以下的参考例3-4-4～3-4-5使用参考例1-15-1、参考例1-18-1、参考例2-1-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-1-1、参考例3-4-1、参考例3-4-2、或参考例3-4-3中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表19-1。[1099][表19-1][1100]参考例3-4-6n-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-乙基苯基）乙基］-4-苯基丁烷-1-胺[化437]（1）使用参考例1-15-6中所得的化合物（2.96g）和参考例2-1-1中所得的化合物（3.30g），依照参考例3-4-3中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到n-［（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-4-苯基丁烷-1-胺（3.78g）。[1101]（2）将上述（1）中所得的化合物（3.78g）的乙酸乙酯（30ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液（9.0ml），在室温下搅拌30分钟。向反应液中追加乙酸乙酯（20ml）。浓缩反应液，加入正己烷-乙酸乙酯的混合溶液（1：1、20ml），滤取析出的固体，以无色固体形式得到n-［（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-4-苯基丁烷-1-胺盐酸盐（2.91g）。[1102]（3）向上述（2）中所得的化合物（1.0g）的氯仿溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取2次。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩，得到包含n-［（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-4-苯基丁烷-1-胺的混合物。[1103]（4）向上述（3）中所得的混合物的氯仿（11ml）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（0.53g），在室温下搅拌2小时。向反应液中追加三乙基胺（0.61ml），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入0.5mol/l盐酸，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到［（1r）-1-（4-溴-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酸叔丁酯（1.30g）。[1104]（5）本反应参考文献（thejournaloforganicchemistry，第74卷，3626页，2009年）中记载的方法进行。在上述（4）中所得的化合物（200mg）的甲苯（3.8ml）溶液中，在乙基硼酸（42.6mg）、碳酸钾（159mg）、乙酸钯（ii）（17.3mg）、2-二环己基膦基-2’,6’‑二异丙氧基联苯（71.7mg）中加入水（384μl），在110℃下搅拌5小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-乙基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酸叔丁酯（133mg）。[1105]（6）向上述（5）中所得的化合物（133mg）的乙酸乙酯（2ml）溶液中加入4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液（2ml），在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩，得到标题化合物（110mg）。[1106]msesiposi:370[m+h]+。[1107]保留时间：0.827min(方法a)以下的参考例3-4-7～3-4-51使用参考例1-15-1、参考例1-15-3、参考例1-15-5、参考例1-15-7、参考例1-16-1～1-16-3、参考例1-17-1、参考例1-18-1～1-18-2、参考例2-1-1～2-1-6、参考例2-2-1、参考例2-3-1～2-3-5、参考例2-4-1、参考例2-5-1、参考例2-6-1、参考例2-7-1～2-7-5中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-4-1～3-4-3、或参考例3-4-6中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表20-1～表20-10。[1108][表20-1][1109][表20-2][1110][表20-3][1111][表20-4][1112][表20-5][1113][表20-6][1114][表20-7][1115][表20-8][1116][表20-9][1117][表20-10][1118]参考例3-5-1n-苄基-n～2～-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］甘氨酸酰胺[化438]向参考例1-15-1中所得的化合物（60mg）和碳酸钾（95.8mg）的乙腈（1ml）悬浮液中加入n-苄基-2-氯乙酰胺（50.9mg），在80℃下搅拌9小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，进行浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～仅乙酸乙酯）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（78.8mg）。[1119]msesiposi:371[m+h]+。[1120]保留时间：0.571min(方法a)参考例3-6-1n-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］-5-甲基己烷-1-胺[化439]（1）向参考例1-15-1中所得的化合物（30mg）的n,n-二甲基甲酰胺（0.58ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（80.5μl）、5-甲基己烷酸（16.4μl），在冰冷下搅拌20分钟。向反应液中加入hatu（87.8mg），在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～20：80）纯化，以无色粉末形式得到n-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］-5-甲基己烷酰胺（38mg）。[1121]（2）将上述（1）中所得的化合物（35mg）的四氢呋喃（1.0ml）溶液冰冷，搅拌10分钟。在相同温度下加入硼烷-四氢呋喃络合物（0.9mol/l四氢呋喃溶液、0.3ml），在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜。将反应液冰冷，加入甲醇，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，得到标题化合物。[1122]msesiposi:322[m+h]+。[1123]保留时间：0.603min(方法a)以下的参考例3-6-2～3-6-4使用参考例1-15-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-6-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表21-1。[1124][表21-1][1125]参考例3-6-5n-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］丁烷-1-胺[化440]（1）使用参考例1-15-1中所得的化合物（88.5mg）和酪酸（30mg），依照参考例3-6-1（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到n-［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］丁酰胺（87mg）。[1126]（2）将氢化铝锂（104mg）的四氢呋喃（1.7ml）溶液冰冷，在相同温度下搅拌10分钟，加入上述（1）中所得的化合物（80mg）的四氢呋喃（1ml）溶液。在相同温度下搅拌10分钟，加热回流下搅拌8小时，在室温下搅拌过夜，加热回流下搅拌4小时。将反应液冰冷，搅拌10分钟，加入水。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～50：50）纯化，得到标题化合物（64mg）。[1127]msesiposi:280[m+h]+。[1128]保留时间：0.486min(方法a)以下的参考例3-6-6～3-6-13使用参考例1-15-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-6-5中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表22-1～表22-2。[1129][表22-1][1130][表22-2][1131]参考例3-6-141-｛4-［（1r）-1-｛［2-（苄基氧基）乙基］氨基｝乙基］-2,6-二甲氧基苯基｝乙烷-1-酮盐酸盐[化441]（1）在氮气氛下，向（苄基氧基）乙酸（616mg）的n,n-二甲基甲酰胺（3.5ml）溶液中加入参考例1-15-9中所得的化合物（1g）、hobt（620mg），将反应液水冷，加入edc（776mg）、n,n-二异丙基乙基胺（1.47ml），在室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲苯（3ml），冰冷，缓慢加入水（6ml）。将反应液在室温下搅拌10分钟，用甲苯提取。将有机层依次用5%碳酸钾水溶液、5%硫酸钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。向所得的残渣中加入甲醇（20ml），在65℃下溶解，在室温下搅拌14小时。滤取析出的固体，以无色粉末形式得到2-（苄基氧基）-n-［（1r）-1-（4-溴-3,5-二甲氧基苯基）乙基］乙酰胺（817mg）。[1132]（2）在氮气氛下，将硼烷-四氢呋喃络合物（1mol/l四氢呋喃溶液、6.00ml）冰冷，滴加上述（1）中所得的化合物（817mg）的四氢呋喃（1.8ml）悬浮液，在室温下搅拌2小时。将反应液水冷，滴加2mol/l盐酸（1.2ml），在60℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入乙醇（5ml）、水（10ml），在80℃下溶解，在室温下搅拌14小时，在冰冷下搅拌30分钟。滤取析出的固体，以无色粉末形式得到（1r）-n-［2-（苄基氧基）乙基］-1-（4-溴-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-胺盐酸盐（612mg）。[1133]（3）在氮气氛下，向乙二醇单乙烯基醚（255μl）、碳酸钾（589mg）的甲苯（3.7ml）溶液中加入上述（2）中所得的化合物（612mg），减压脱气，加入乙酸钯（ii）（6.38mg）、1,3-双（二苯基膦基）丙烷（23.4mg），减压脱气，加热回流下搅拌18小时。在室温下加入水（1ml），搅拌1小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，向滤液中加入2mol/l氯化氢-乙醇溶液（1.42ml），在室温下搅拌30分钟。将反应液用15%碳酸钾水溶液清洗，将有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝78：22～仅乙酸乙酯）纯化，以黄色油状物质形式得到包含1-｛4-［（1r）-1-｛［2-（苄基氧基）乙基］氨基｝乙基］-2,6-二甲氧基苯基｝乙烷-1-酮的混合物（479mg）。[1134]（4）向上述（3）中所得的混合物（479mg）的乙醇（1ml）溶液中加入2mol/l氯化氢-乙醇溶液（737μl），进行浓缩。向所得的残渣中加入异丙基醚（2ml）、乙醇（0.8ml），滤取析出的固体，以无色粉末形式得到标题化合物（412mg）。[1135]msesiposi:358[m+h]+。[1136]保留时间：0.556min(方法b)参考例3-6-151-｛4-［（1r）-1-｛［2-（苄基氧基）乙基］氨基｝乙基］-3-氯-2,6-二甲氧基苯基｝乙烷-1-酮[化442]在氮气氛下，将参考例3-6-14中所得的化合物（301mg）的氯仿（3.8ml）溶液用氯化钠-冰的混合物冷却，滴加磺酰氯（64.8μl），在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下缓慢加入水，用氯仿提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝88：12～仅乙酸乙酯，接着氯仿：甲醇＝95：5～80：20）和制备hplc纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（42mg）。[1137]msesiposi:392[m+h]+。[1138]保留时间：0.622min(方法b)以下的参考例3-6-16～3-6-18使用参考例1-15-9、参考例1-15-11中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-6-14～3-6-15中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表22-3～22-4。[1139][表22-3][1140][表22-4][1141]参考例3-6-19（1r）-n-［2-（苄基氧基）乙基］-1-（4-环丙基-3,5-二甲氧基-2-甲基苯基）乙烷-1-胺[化443]（1）向参考例1-15-11中所得的化合物（1g）的n,n-二甲基甲酰胺（13ml）溶液中加入（苄基氧基）乙酸（475mg）、n,n-二异丙基乙基胺（1.13ml），将反应液冰冷，搅拌5分钟后加入hatu（1.18g），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水（30ml）、乙酸乙酯（30ml）、正己烷（1ml），分配为二层。向有机层中加入水（40ml）、乙酸乙酯（10ml）、正己烷（1ml），分配为二层。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝50：50～仅乙酸乙酯）纯化，以无色粉末形式得到2-（苄基氧基）-n-［（1r）-1-（4-溴-3,5-二甲氧基-2-甲基苯基）乙基］乙酰胺（960mg）。[1142]（2）使用上述（1）中所得的化合物（960mg），依照参考例3-6-26（2）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到（1r）-n-［2-（苄基氧基）乙基］-1-（4-溴-3,5-二甲氧基-2-甲基苯基）乙烷-1-胺（854mg）。[1143]（3）向上述（2）中所得的化合物（427mg）中加入甲苯（3.0ml）、水（0.30ml），用氮气鼓泡后，在氮气氛下加入环丙基硼酸（118mg）、碳酸钾（379mg）、乙酸钯（ii）（20.5mg）、2-二环己基膦基-2’,6’‑二异丙氧基联苯（ruphos、85.3mg），在微波照射下，在120℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，进行celite（注册商标）过滤，将滤液分配为二层。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝82：18～仅乙酸乙酯）纯化，以黄色油状物质形式得到标题化合物（199mg）。[1144]msesiposi:370[m+h]+。[1145]保留时间：0.789min(方法b)以下的参考例3-6-20～3-6-21使用参考例1-15-9、参考例1-15-11中所得的化合物、环丙基硼酸、甲基硼酸、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-6-19中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表22-5。[1146][表22-5][1147]参考例3-6-22（1r）-n-［2-（苄基氧基）乙基］-1-（4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-胺盐酸盐[化444]（1）向参考例3-6-14（2）中所得的化合物（3.29g）中加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行搅拌，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩，以淡黄色油状物质形式得到（1r）-n-［2-（苄基氧基）乙基］-1-（4-溴-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-胺（3.34g）。[1148]（2）将上述（1）中所得的化合物（3.34g）的氯仿（26ml）溶液冰冷，依次加入三乙基胺（2.13ml）、二碳酸二叔丁酯（1.83g），在室温下搅拌1小时。向反应液中追加三乙基胺（639μl）、二碳酸二叔丁酯（500mg），在室温下搅拌1小时。向反应液中追加4-二甲基氨基吡啶（46.7mg），在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入0.5mol/l盐酸（20ml），用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到［2-（苄基氧基）乙基］［（1r）-1-（4-溴-3,5-二甲氧基苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（3.58g）。[1149]（3）使用上述（2）中所得的化合物（3.50g）和环丙基硼酸（913mg），依照参考例1-7-1中记载的方法进行反应，以浅褐色油状物质形式得到［2-（苄基氧基）乙基］［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（3.00g）。[1150]（4）将上述（3）中所得的化合物（2.75g）的1,4-二噁烷-甲醇的混合溶液（36ml-12ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（18ml），在室温下搅拌15小时。浓缩反应液，以淡黄色粉末形式得到标题化合物（2.13g）。[1151]msesiposi:356[m+h]+。[1152]保留时间：0.582min(方法a)以下的参考例3-6-23～3-6-25使用参考例1-15-13中所得的化合物、环丙基硼酸、甲基硼酸、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-6-14（1）～（2）、参考例3-6-22（2）～（4）中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表22-6。[1153][表22-6][1154]参考例3-6-26（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基）-n-｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝乙烷-1-胺盐酸盐[化445]（1）向参考例1-17-2中所得的化合物（1.34g）中加入［（1s）-1-苯基乙氧基］乙酸（1.20g）的n,n-二甲基甲酰胺（30ml）溶液、n,n-二异丙基乙基胺（2.63ml）、hatu（2.76g），在室温下搅拌5.5小时。向反应液中加入水（30ml）、正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（1：1、60ml），分配为二层。将水层用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂（1：1、60ml）提取。合并有机层，依次用0.5mol/l盐酸、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～仅乙酸乙酯）纯化，以淡黄色固体形式得到n-［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基）乙基］-2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙酰胺（2.28g）。[1155]（2）在氮气氛下，将硼烷-四氢呋喃络合物（1mol/l四氢呋喃溶液、17.8ml）冰冷，滴加上述（1）中所得的化合物（2.28g）的四氢呋喃（20ml）溶液。在室温下搅拌2小时。将反应液水冷，缓慢滴加2mol/l盐酸（3.6ml），在60度下搅拌5小时。将反应液冰冷，加入1mol/l氢氧化钠水溶液（23.8ml）。恢复至室温，用甲苯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝15：85）纯化，以无色油的形式得到（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基）-n-｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝乙烷-1-胺（1.95g）。[1156]（3）将上述（2）中所得的化合物（1.95g）的乙酸乙酯（19.8ml）溶液冰冷，加入4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液（5.95ml），在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，加入叔丁基甲基醚（10ml）、乙酸乙酯（5ml）使之悬浮，进行浓缩。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚（10ml）使之悬浮，滤取固体，以无色固体形式得到标题化合物（1.61g）。[1157]msesiposi:370[m+h]+。[1158]保留时间：0.802min(方法b)以下的参考例3-6-27～3-6-33使用参考例1-15-10、参考例1-15-12、参考例1-17-3～1-17-4、参考例2-8-1～2-8-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-6-26中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表22-7～22-8。[1159][表22-7][1160][表22-8][1161]参考例3-6-34（1r）-n-［2-（苄基氧基）乙基］-1-（2-氯-4-环丙基-3,5-二甲氧基苯基）乙烷-1-胺[化446]将参考例3-6-22中所得的化合物（1.50g）的甲苯（23ml）悬浮液冰冷，滴加1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲（830mg）的甲苯（15ml）溶液，在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入20%抗坏血酸钠水溶液（12ml），一边升温至室温，一边搅拌过夜。向反应液中加入5%碳酸氢钠水溶液（15ml），在室温下搅拌15分钟，分配为二层。将有机层依次用5%碳酸氢钠水溶液（15ml）、水（15ml）清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝84：16～仅乙酸乙酯）纯化，以黄色油状物质形式得到标题化合物（1.30g）。[1162]msesiposi:390[m+h]+。[1163]保留时间：0.798min(方法b)以下的参考例3-6-35～3-6-37使用参考例3-4-32、参考例3-4-45、参考例3-6-26中所得的化合物，通过参考例3-6-15、参考例3-6-34中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表22-9。[1164][表22-9][1165]参考例3-7-1n-［1-（3,5-二乙氧基苯基）乙基］-4-苯基丁烷-1-胺[化447]将参考例1-14-5中所得的化合物（495mg）、4-苯基丁基胺（406μl）混合，用干燥机加热，在室温下搅拌30分钟。加入二乙基醚（6.4ml），冰冷，加入甲基锂（1mol/l二乙基醚溶液、3.06ml），在相同温度下搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟。将反应液冰冷，加入水并进行浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（599mg）。[1166]msesi/apcimultiposi:342[m+h]+。[1167]保留时间：0.751min(方法e)以下的参考例3-7-2～3-7-4使用参考例1-4-4～1-4-6中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-7-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表23-1。[1168][表23-1][1169]参考例3-8-1n-［1-（4-乙氧基-1-乙基-1h-吲唑-6-基）乙基］-4-苯基丁烷-1-胺[化448]将参考例1-7-6中所得的化合物（100mg）、4-苯基丁基胺（73.0μl）混合，一边减压，一边在室温下搅拌3小时。向反应液中加入二乙基醚（2.3ml），冰冷，加入甲基锂（1mol/l二乙基醚溶液、550μl），在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入水并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝98：2～80：20）和硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝70：30～50：50、接着仅氯仿～氯仿：甲醇＝90：10）纯化，以浅橙色油状物质形式得到标题化合物（68mg）。[1170]msesiposi:366[m+h]+。[1171]保留时间：0.698min(方法b)参考例3-8-21-［2-乙氧基-6-（乙基氨基）-4-｛1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基］乙烷-1-酮[化449]参考例3-8-32-乙氧基-6-（乙基氨基）-4-｛1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯甲腈[化450]将参考例1-7-6中所得的化合物（340mg）、4-苯基丁基胺（0.248ml）混合，一边减压，一边在室温下搅拌1小时。加入二乙基醚（7.8ml），冰冷，加入甲基锂（1mol/l二乙基醚溶液、3.74ml），在相同温度下搅拌2.5天。向反应液中加入水并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝98：2～80：20）和制备hplc纯化，分别以浅褐色油状物质形式得到标题的1-［2-乙氧基-6-（乙基氨基）-4-｛1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基］乙烷-1-酮（7mg）（参考例3-8-2）和2-乙氧基-6-（乙基氨基）-4-｛1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯甲腈（8mg）（参考例3-8-3）。[1172]参考例3-8-2msesiposi:383[m+h]+。[1173]保留时间：0.781min(方法b)参考例3-8-3msesiposi:366[m+h]+。[1174]保留时间：0.708min(方法b)参考例3-8-41-（2-乙氧基-6-［乙基（甲基）氨基］-4-｛1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基）乙烷-1-酮盐酸盐[化451]（1）使用参考例3-8-2中所得的化合物（30mg），依照参考例1-17-1（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到｛1-［4-乙酰基-3-乙氧基-5-（乙基氨基）苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酸叔丁酯（22mg）。[1175]（2）向上述（1）中所得的化合物（11mg）的n,n-二甲基甲酰胺（0.1ml）溶液中加入碳酸钾（6.93mg）、碘甲烷（8.51μl），在75℃下搅拌17小时。追加碘甲烷（8.51μl），在75℃下搅拌1.5小时。将反应液恢复至室温，用制备hplc纯化，以无色油状物质形式得到（1-｛4-乙酰基-3-乙氧基-5-［乙基（甲基）氨基］苯基｝乙基）（4-苯基丁基）氨基甲酸叔丁酯（8mg）。[1176]（3）向上述（2）中所得的化合物（8mg）的乙酸乙酯（0.5ml）溶液中加入4mol/l氯化氢-乙酸乙酯溶液（0.2ml），在室温下搅拌20小时。浓缩反应液，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（8mg）。[1177]msesiposi:397[m+h]+。[1178]保留时间：0.645min(方法b)以下的参考例3-8-5使用参考例3-8-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-8-4中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表24-1。[1179][表24-1][1180]参考例3-9-11-（2,6-二乙氧基-4-｛（1r）-1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯基）乙烷-1-醇[化452]在氮气氛下，将氢化铝锂（0.588g）的四氢呋喃（50ml）溶液冰冷，滴加参考例3-4-1（2）中所得的化合物（2.97g）的四氢呋喃（27ml）溶液，在相同温度下搅拌15分钟。将反应液冰冷，滴加四氢呋喃-水的混合溶剂（95：5、60ml），在室温下搅拌30分钟。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝10：90）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（3.03g）。[1181]msesiposi:386[m+h]+。[1182]保留时间：0.719min(方法b)以下的参考例3-9-2～3-9-9使用参考例3-1-51、参考例3-4-2、参考例3-4-21、参考例3-4-25、参考例3-4-30、参考例3-4-28、参考例3-4-37～3-4-38中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例3-9-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表25-1～表25-2。[1183][表25-1][1184][表25-2][1185]参考例4-1-11-氨基-3-甲基环丁烷-1-甲酸乙酯三氟乙酸盐[化453]（1）在氮气氛下，将甲基三苯基溴化鏻（0.444g）一边减压一边加热干燥10分钟，加入四氢呋喃（1.6ml）、叔丁醇钾（0.140g）。将反应液冰冷，加入1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯（200mg）的四氢呋喃（1.6ml）溶液，在相同温度下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～40：60）纯化，以无色油状物质形式得到1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸乙酯（50mg）。[1186]（2）向上述（1）中所得的化合物（50mg）的甲醇（3.9ml）溶液中加入钯碳（100mg），在氢气氛下、在室温下搅拌过夜。用celite（注册商标）-nh硅胶的混合垫进行过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，得到包含1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-甲基环丁烷-1-甲酸乙酯的混合物。[1187]（3）向上述（2）中所得的混合物的氯仿（0.98ml）溶液中加入三氟乙酸（0.150ml），在60℃下搅拌10小时、在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得到标题化合物（38mg）。[1188]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.89ꢀ‑ꢀ1.47(m,6h)1.90ꢀ‑ꢀ2.10(m,1h)2.15ꢀ‑ꢀ2.81(m,4h)4.18ꢀ‑ꢀ4.31(m,2h)8.10ꢀ‑ꢀ8.94(m,3h)。[1189]参考例4-2-11-氨基-3-［（丙烷-2-基）氧基］环丁烷-1-甲酸乙酯[化454]（1）将1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯（2g）的乙醇（39ml）溶液冰冷，加入硼氢化钠（0.588g）。在相同温度下搅拌1小时、在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，缓慢加入饱和氯化铵水溶液（8ml）和水（15ml）。将反应液中的乙醇减压馏去，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝88：12）纯化，以无色固体形式得到1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯（1.94g）。[1190]（2）向上述（1）中所得的化合物（100mg）的乙腈（7.7ml）溶液中加入氧化银（i）（1.79g）、2-碘丙烷（385μl），在70℃下搅拌12小时、在室温下搅拌过夜。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝96：4～60：40）纯化，以无色油状物质形式得到1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-［（丙烷-2-基）氧基］环丁烷-1-甲酸乙酯（39mg）。[1191]（3）向上述（2）中所得的化合物（35mg）的氯仿（0.58ml）溶液中加入三氟乙酸（88.9μl），在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（34mg）。[1192]msesi/apcimultiposi:202[m+h]+。[1193]保留时间：0.213min(方法f)以下的参考例4-2-2～4-2-3使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例4-2-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表26-1。[1194][表26-1][1195]参考例4-2-43-（乙酰氧基）-1-氨基环丁烷-1-甲酸乙酯[化455]（1）向参考例4-2-1（1）中所得的化合物（50mg）的氯仿（1.9ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（0.101ml）、4-二甲基氨基吡啶（2.36mg），冰冷，加入乙酸酐（36.5μl），搅拌3小时，在室温下搅拌过夜。加入冰水，用氯仿提取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗2次，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～仅乙酸乙酯）纯化，以无色粉末形式得到3-（乙酰氧基）-1-［（叔丁氧基羰基）氨基］环丁烷-1-甲酸乙酯（41mg）。[1196]（2）使用上述（1）中所得的化合物（40mg），依照参考例4-2-1（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（60mg）。[1197]msesiposi:202[m+h]+。[1198]保留时间：0.211min(方法b)参考例4-3-1反式-1-氨基-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯盐酸盐[化456]本反应参考文献（bioorganic＆medicinalchemistry，第17卷，1982页，2009年）中记载的方法进行。[1199]（1）向1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯（15g）的1,4-二噁烷（30ml）溶液中加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（120ml），在室温下搅拌14小时。滤取析出的固体，以无色固体形式得到1-氨基-3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯盐酸盐（11.0g）。[1200]（2）向上述（1）中所得的化合物（200mg）的甲苯（5.2ml）溶液中加入邻苯二甲酸酐（306mg）、三乙基胺（288μl），加热回流下搅拌4.5小时。将反应液恢复至室温，加入水和1mol/l盐酸，将ph调节至2，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色固体形式得到1-（1,3-二氧代-1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基）-3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯（404mg）。[1201]（3）在氮气氛下，向上述（2）中所得的化合物（200mg）的四氢呋喃（2ml）溶液中加入氯化锌（0.5mol/l四氢呋喃溶液、2.78ml），在室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至-78℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂（l-selectride（注册商标）、1mol/l四氢呋喃溶液、1.04ml），在相同温度下搅拌2小时、在室温下搅拌50分钟。将反应液冰冷，加入饱和氯化铵水溶液（10ml），用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色油状物质形式得到反式-1-（1,3-二氧代-1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基）-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯（179mg）。[1202]（4）向上述（3）中所得的化合物（2.0g）的乙腈（35ml）溶液中加入氧化银（i）（16g）、碘乙烷（2.8ml），在80℃下搅拌24小时，在室温下搅拌2天，在80℃下搅拌12小时，在室温下搅拌过夜。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用将nh硅胶柱筒和硅胶柱筒连接而成的柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～50：50，接着氯仿：甲醇＝90：10）纯化，以淡黄色固体形式得到反式-1-（1,3-二氧代-1,3-二氢-2h-异吲哚-2-基）-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（1.38g）。[1203]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.16ꢀ‑ꢀ1.30(m,6h)2.76ꢀ‑ꢀ2.96(m,2h)3.38ꢀ‑ꢀ3.51(m,2h)3.51ꢀ‑ꢀ3.66(m,2h)4.05ꢀ‑ꢀ4.26(m,3h)7.71ꢀ‑ꢀ7.79(m,2h)7.79ꢀ‑ꢀ7.91(m,2h)。[1204]将所得的淡黄色固体由乙醇重结晶，获得单晶，通过x射线结构解析确认为目标的下述结构。[1205][化457]（5）向上述（4）中所得的化合物（2.00g）的乙醇（21ml）溶液中加入肼一水合物（313μl），在40℃下搅拌1.2小时。追加肼一水合物（6.14μl），在40℃下搅拌0.8小时，加热回流下搅拌6.5小时，在室温下搅拌过夜。滤出不溶物，浓缩滤液。向所得的残渣中加入乙醇，滤出不溶物，浓缩滤液。向所得的残渣中加入氯仿（15ml）、1mol/l盐酸（12ml），将水层用氯仿清洗。合并有机层，用1mol/l盐酸（10ml）提取。合并水层，加入氢氧化钠（1.4g）的水（3.5ml）溶液，将ph调节至10，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩，以浅褐色油状物质形式得到反式-1-氨基-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（475mg）。[1206]（6）将上述（5）中所得的化合物（400mg）的2mol/l氯化氢-乙醇（3.20ml）溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，向所得的残渣中加入甲苯并浓缩，以无色固体形式得到标题化合物（469mg）。[1207]msesiposi:188[m+h]+。[1208]保留时间：0.415min(方法c)以下的参考例4-3-2使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例4-3-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表27-1。[1209][表27-1][1210]参考例4-3-3反式-1-氨基-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐[化458]（1）将参考例4-3-1中所得的化合物（100mg）的乙酸乙酯（4.5ml）悬浮液冰冷，缓慢加入碳酸氢钠（308mg）的水（3.5ml）溶液，滴加氯甲酸苄酯（89.0μl）。在室温下搅拌14小时。向反应液中加入乙酸乙酯、水，分配为二层。将有机层依次用1mol/l盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝88：12～仅乙酸乙酯）纯化，以无色粉末形式得到反式-1-｛［（苄基氧基）羰基］氨基｝-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（124mg）。[1211]（2）向上述（1）中所得的化合物（10.0g）的甲醇（39ml）溶液中加入四氢呋喃（39ml）、1mol/l氢氧化钠水溶液（31.1ml），在室温下搅拌3小时。将甲醇、四氢呋喃减压馏去，将水层用甲苯（30ml）清洗后，加入4mol/l盐酸。将水层用氯仿（30ml）提取2次，合并有机层，用相分离器进行过滤并浓缩。向所得的残渣中加入甲苯（50ml）并浓缩，得到包含反式-1-｛［（苄基氧基）羰基］氨基｝-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸的混合物（8.35g）。[1212]（3）向上述（2）中所得的混合物（2.00g）的甲醇（2.8ml）溶液中加入甲苯（17ml）、对甲苯磺酸一水合物（131mg），在100℃下搅拌3小时、在室温下搅拌过夜，在100℃下搅拌2小时。向反应液中加入甲苯（10ml），依次用饱和碳酸氢钠水溶液（8ml）清洗2次、用饱和食盐水（8ml）清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～20：80）纯化，以浅茶色固体形式得到反式-1-｛［（苄基氧基）羰基］氨基｝-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸甲酯（1.65g）。[1213]（4）向上述（3）中所得的化合物（1.00g）的甲醇（7.9ml）溶液中加入钯碳（0.1g），在氢气氛下、在室温下搅拌2小时。将反应液进行kcフロック（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝70：30、接着仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）纯化，得到包含反式-1-氨基-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸甲酯的混合物。[1214]（5）向上述（4）中所得的混合物中加入2mol/l氯化氢-甲醇溶液（3.15ml）并进行浓缩。向所得的残渣中加入甲苯（10ml）并进行浓缩，以无色树胶状物质形式得到标题化合物（552mg）。[1215]msesiposi:174[m+h]+。[1216]保留时间：0.239min(方法c)参考例4-3-4反式-1-｛［（苄基氧基）羰基］氨基｝-3-羟基环丁烷-1-甲酸[化459]（1）向3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二甲酸二丙烷-2-基酯（20.0g）的异丙醇（52.9g）溶液中加入35%四乙基氢氧化铵水溶液（30.7g），在60℃下搅拌6小时、在室温下搅拌38小时。浓缩反应液，向残渣中加入甲苯（60ml），分配为二层。向水层中加入50%柠檬酸水溶液（23.5g），调节至ph4后，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用10%硫酸钠水溶液清洗并进行浓缩。向所得的残渣中加入甲苯并进行浓缩，以淡黄色油状物质形式得到3,3-二甲氧基-1-｛［（丙烷-2-基）氧基］羰基｝环丁烷-1-甲酸（13.9g）。[1217]（2）向上述（1）中所得的化合物（4.58g）的甲苯（47.0g）溶液中加入三乙基胺（2.47g），在90℃下缓慢滴加二苯基磷酰基叠氮化物（5.42g）的甲苯（17.0g）溶液，在90℃下搅拌2小时。继续向反应液中滴加苄基醇（2.42g），在相同温度下搅拌7小时，在室温下搅拌80小时。向反应液中加入10%碳酸钾水溶液（16.6g）进行提取。将有机层依次用10%柠檬酸水溶液、10%硫酸钠水溶液清洗后，进行浓缩，以黄色油状物质形式得到包含1-｛［（苄基氧基）羰基］氨基｝-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸丙烷-2-基酯的混合物（6.71g）。[1218]（3）向上述（2）中所得的混合物（5.94g）的异丙醇（33.2g）溶液中，在室温下滴加浓盐酸（4.22g）与水（4.22g）的混合溶液，在50℃下搅拌2小时，在室温下搅拌22.5小时。向反应液中加入碳酸钾（3.50g）的水（21.3g）溶液，将异丙醇减压馏去，加入乙酸异丙酯（37.7g）进行提取。将有机层用10%硫酸钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，得到残渣（4.60g）。将所得的残渣（1.00g）由乙酸异丙酯-正庚烷的混合溶剂重结晶，滤取析出物，以无色固体形式得到1-｛［（苄基氧基）羰基］氨基｝-3-氧代环丁烷-1-甲酸丙烷-2-基酯（0.830g）。[1219]（4）将硼氢化钠（0.128g）的乙醇（3.79g）溶液冰冷，滴加上述（3）中所得的化合物（2.00g）的乙醇（5.22g）溶液，在相同温度下搅拌2.5小时。向反应液中加入氯化铵（0.530g）的水（3.61g）溶液，将乙醇减压馏去，用乙酸乙酯提取。将有机层依次用10%碳酸氢钠水溶液、10%硫酸钠水溶液清洗，进行浓缩，以无色固体形式得到包含反式-1-｛［（苄基氧基）羰基］氨基｝-3-羟基环丁烷-1-甲酸丙烷-2-基酯的混合物（1.94g）。[1220]（5）向上述（4）中所得的化合物（1.80g）的甲醇（5.79g）溶液中加入8mol/l氢氧化钠水溶液（1.46ml）与水（1.46ml）的混合溶液，在室温下搅拌17.5小时。向反应液中加入浓盐酸（0.607g），调整ph为5.5，将甲醇减压馏去。向所得的残渣中加入水（4.00g）、浓盐酸（0.60g），将ph调整为1.9后，加入水（3.00g），用乙酸异丙酯提取2次。将合并的有机层用10%硫酸钠水溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液，得到残渣（1.55g）。将所得的残渣（1.13g）由乙酸异丙酯-正庚烷的混合溶剂重结晶，滤取析出物，以无色固体形式得到标题化合物（0.710g）。[1221]msesiposi:266[m+h]+、288[m+na]+。[1222]msesinega:264[m-h]-。[1223]保留时间：0.539min(方法b)参考例4-4-1顺式-1-氨基-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯盐酸盐[化460]（1）使用3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二丙烷-2-基酯（6.05g），依照参考例4-2-1（1）中记载的方法进行反应和后处理，将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～40：60）纯化，以无色油状物质形式得到3-羟基环丁烷-1,1-二甲酸二丙烷-2-基酯（3.8g）。[1224]（2）本反应参考文献（thejournaloforganicchemistry，第82卷，12863页，2017年）中记载的方法进行。向上述（1）中所得的化合物（3.8g）的异丙醇（78ml）溶液中加入35%四乙基氢氧化铵水溶液（7.8ml），在室温下搅拌过夜。追加35%四乙基氢氧化铵水溶液（1.1ml），在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，加入10%硫酸氢钠水溶液（70ml）调整为酸性后，用乙酸乙酯提取3次。将有机层依次用10%硫酸氢钠水溶液（70ml）、饱和食盐水（70ml）清洗，用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂。浓缩滤液，以淡黄色固体形式得到3-羟基-1-｛［（丙烷-2-基）氧基］羰基｝环丁烷-1-甲酸（2.34g）。[1225]（3）向上述（2）中所得的化合物（100mg）和三乙基胺（103μl）中加入叔丁基醇（466μl）、甲苯（9.9ml）、二苯基磷酰基叠氮化物（117μl），在100℃下搅拌5小时、在室温下搅拌过夜。向反应液中加入10%硫酸氢钠水溶液调整为酸性，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～20：80）纯化，以无色粉末形式得到（1s,5s）-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂二环［3.1.1］庚烷-5-甲酸丙烷-2-基酯（86.3mg）。[1226]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.24ꢀ‑ꢀ1.37(m,6h)1.95ꢀ‑ꢀ2.07(m,2h)2.65ꢀ‑ꢀ2.78(m,2h)4.96ꢀ‑ꢀ5.03(m,1h)5.05ꢀ‑ꢀ5.20(m,1h)6.17(brs,1h)。[1227]将所得的无色粉末由乙醇重结晶，获得单晶，通过x射线结构解析确认为目标的下述结构。[1228][化461]（4）向上述（3）中所得的化合物（970mg）的水-乙醇的混合溶液（12ml-6.1ml）中加入氢氧化钾（1.37g），在80℃下搅拌10小时。恢复至室温，将乙醇减压馏去，将水层用二乙基醚清洗2次后，一点一点加入浓盐酸进行中和。将水层浓缩，得到包含顺式-1-氨基-3-羟基环丁烷-1-甲酸的混合物。[1229]（5）将上述（4）中所得的混合物的乙醇（24ml）溶液冰冷，加入亚硫酰氯（1.07ml），在70℃下搅拌2小时，进行浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝60：40～仅乙酸乙酯，接着氯仿：甲醇＝95：5～60：40）纯化，以无色固体形式得到顺式-1-氨基-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯（826mg）。[1230]（6）将上述（5）中所得的化合物（826mg）的乙腈-水的混合溶液（10ml-10ml）溶液冰冷，加入三乙基胺（3.59ml）、二碳酸二叔丁酯（2.28g），在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝90：10～仅乙酸乙酯）纯化，以无色粉末形式得到顺式-1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-羟基环丁烷-1-甲酸乙酯（982mg）。[1231]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.19ꢀ‑ꢀ1.35(m,3h)1.35ꢀ‑ꢀ1.48(m,9h)2.00ꢀ‑ꢀ2.15(m,2h)2.81ꢀ‑ꢀ2.94(m,2h)4.09ꢀ‑ꢀ4.22(m,2h)4.22ꢀ‑ꢀ4.34(m,1h)。[1232]将所得的无色粉末由丙酮-正己烷的混合溶剂重结晶，获得单晶，通过x射线结构解析确认为目标的下述结构。[1233][化462]（7）使用上述（6）中所得的化合物（500mg），依照参考例4-3-1（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到顺式-1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（487mg）。[1234]（8）向上述（7）中所得的化合物（470mg）中加入4mol/l氯化氢-乙酸乙酯（2.0ml），在室温下搅拌30分钟，进行浓缩。向其中加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（2.0ml），在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，以淡褐色粉末形式得到标题化合物（336mg）。[1235]msesi/apcimultiposi:188[m+h]+。[1236]保留时间：0.375min(方法f)以下的参考例4-4-2～4-4-3使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例4-4-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表28-1。[1237][表28-1][1238]参考例4-5-1反式-3-乙酰氧基-1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-甲基环丁烷-1-甲酸甲酯[化463]（1）向通过文献（thejournaloforganicchemistry，第82卷，12863页，2017年）中记载的方法所得的反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酸（200mg）中加入2mol/l氯化氢-甲醇溶液（0.276ml），在60℃下搅拌过夜，进一步在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得到包含反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酸甲酯的混合物。[1239]（2）向上述（1）中所得的混合物的乙腈（2.8ml）溶液中加入三乙基胺（96.0μl）、二碳酸二叔丁酯（90.2mg），在室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩，得到包含反式-1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酸甲酯的混合物。[1240]（3）使用上述（2）中所得的混合物，依照参考例4-2-4（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（5mg）。[1241]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.39ꢀ‑ꢀ1.54(m,12h)1.99(s,3h)2.28ꢀ‑ꢀ2.43(m,2h)2.85ꢀ‑ꢀ3.00(m,2h)3.68(s,3h)。[1242]参考例4-6-11-乙酰基-3-氨基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯[化464]（1）使用3-［（叔丁氧基羰基）氨基］氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐（100mg），依照参考例4-2-4（1）中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到1-乙酰基-3-［（叔丁氧基羰基）氨基］氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯（79mg）。[1243]（2）使用上述（1）中所得的化合物（74mg），依照参考例4-2-1（3）中记载的方法进行反应，以黄色油状物质形式得到标题化合物（42mg）。[1244]msesiposi:173[m+h]+。[1245]保留时间：0.209min(方法c)以下的参考例4-6-2～4-6-3使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例4-6-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表29-1。[1246][表29-1][1247]参考例4-7-11-氨基-3-（吡咯烷-1-基）环丁烷-1-甲酸乙酯[化465]（1）向1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯（100mg）的氯仿（2.0ml）溶液中加入吡咯烷（48.7μl），在室温下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入三乙酰氧基硼氢化钠（247mg），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5、接着仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3-（吡咯烷-1-基）环丁烷-1-甲酸乙酯（130mg）。[1248]（2）向上述（1）中所得的化合物（93.0mg）中加入2mol/l氯化氢-乙醇溶液（0.744ml），在60℃下搅拌29小时，在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，得到标题化合物（64mg）。[1249]msesiposi:213[m+h]+。[1250]保留时间：0.329min(方法c)以下的参考例4-7-2～4-7-3使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例4-7-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表30-1。[1251][表30-1][1252]参考例4-8-1（1-氨基环戊基）膦酸二苄酯[化466]（1）向亚磷酸二苄酯（500mg）、环戊酮（0.160g）、二苯甲胺（0.349g）的乙腈（9.5ml）溶液中加入氯化铋（iii）（60.1mg），在微波照射下，在100℃下搅拌1小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝70：30）纯化，以茶色油状物质形式得到｛1-［（二苯基甲基）氨基］环戊基｝膦酸二苄酯（301mg）。[1253]（2）本反应参考文献（organicletters，第1卷，1395页，1999年）中记载的方法进行。向上述（1）中所得的化合物（300mg）的甲苯（2ml）溶液中加入分子筛4å（300mg），在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（0.146g），遮光并在60℃下搅拌3小时。追加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（66.6mg），遮光并在60℃下搅拌2小时。将反应液用nh硅胶垫过滤，浓缩滤液。[1254]（3）向上述（2）中所得的混合物的二乙基醚（2ml）溶液中加入0.5mol/l盐酸（2ml），在室温下搅拌18小时、在40℃下搅拌2小时。向反应液中加入二乙基醚，用水提取。浓缩水层，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层浓缩，以浅黄色油状物质形式得到（1-氨基环戊基）膦酸二苄酯（20.2mg）。[1255]msesi/apcimultiposi:346[m+h]+。[1256]保留时间：0.934min(方法f)参考例4-9-11-［2-（三苯基甲基）-2h-四唑-5-基］环丙烷-1-胺[化467]（1）向1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐（2.81g）的1,4-二噁烷-水的混合溶液（59ml-30ml）中加入碳酸钾（9.83g），冰冷，加入氯甲酸烯丙酯（2.76ml），在相同温度下搅拌2小时。在相同温度下加入2mol/l盐酸、水，将ph调整为8，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝90：10）纯化，以无色固体形式得到（1-氰基环丙基）氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯（3.86g）。[1257]（2）向上述（1）中所得的化合物（3.86g）的n,n-二甲基甲酰胺（39ml）溶液中加入氯化铵（1.74g）、叠氮化钠（2.11g），在微波照射下，在120℃下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入2mol/l盐酸（17.4ml），将ph调节至3，用乙酸乙酯提取3次。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗，进行浓缩，得到包含［1-（2h-四唑-5-基）环丙基］氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯的混合物（10.3g）。[1258]（3）将上述（2）中所得的混合物（10.3g）的四氢呋喃（116ml）溶液冰冷，加入三乙基胺（9.71ml）、三苯甲基氯（7.12g），在室温下搅拌18小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝60：40）纯化，以无色固体形式得到｛1-［2-（三苯基甲基）-2h-四唑-5-基］环丙基｝氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯（5.45g）。[1259]（4）向上述（3）中所得的化合物（5.45g）的四氢呋喃（121ml）溶液中加入1,3-二甲基巴比妥酸（2.07g），减压脱气。加入四(三苯基膦)钯（0）（0.697g），在氮气氛下，在60℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用饱和食盐水-饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液（2：1）清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～92：8）和nh硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（2.32g）。[1260]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.00ꢀ‑ꢀ1.13(m,4h)6.96ꢀ‑ꢀ7.08(m,6h)7.34ꢀ‑ꢀ7.44(m,9h)。[1261]以下的参考例4-9-2～4-9-3使用参考例4-3-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例4-9-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表31-1。[1262][表31-1][1263]参考例4-9-2～4-9-3的nmr数据如下所示。[1264]参考例4-9-21hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm2.75ꢀ‑ꢀ2.89(m,2h)3.21ꢀ‑ꢀ3.38(m,2h)7.05ꢀ‑ꢀ7.12(m,6h)7.28ꢀ‑ꢀ7.42(m,9h)。[1265]参考例4-9-31hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm2.41ꢀ‑ꢀ2.63(m,4h)3.26(s,3h)4.06ꢀ‑ꢀ4.35(m,1h)6.91ꢀ‑ꢀ7.63(m,15h)。[1266]参考例4-10-11-（1-苄基-1h-四唑-5-基）-3,3-二氟环丁烷-1-胺盐酸盐[化468]（1）使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸（1.03g），依照参考例4-5-1（2）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到1-［（叔丁氧基羰基）氨基］-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸。[1267]（2）向上述（1）中所得的化合物的氯仿（15ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（3.55ml）、氯化铵（0.509g），冰冷，加入hatu（3.88g）、n,n-二甲基甲酰胺（4ml），在室温下搅拌4天。用乙酸乙酯提取，将有机层用水清洗，进行浓缩。向所得的残渣中加入乙酸乙酯（7ml）、正己烷（10ml），在60℃悬浮，加入氯仿（5ml）、正己烷（60ml），在室温下搅拌1小时，滤取固体，以无色粉末形式得到（1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基）氨基甲酸叔丁酯（905mg）。[1268]（3）将上述（2）中所得的化合物（300mg）的氯仿（4.0ml）悬浮液冰冷，加入吡啶（0.484ml）、对甲苯磺酰氯（0.457g），在室温下搅拌18小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分配为二层。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色固体形式得到（1-氰基-3,3-二氟环丁基）氨基甲酸叔丁酯（163mg）。[1269]（4）使用上述（3）中所得的化合物（490mg），依照参考例4-9-1（2）中记载的方法进行反应和后处理，将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）纯化，以无色油状物质形式得到［3,3-二氟-1-（1h-四唑-5-基）环丁基］氨基甲酸叔丁酯（1.02g）。[1270]（5）将上述（4）中所得的化合物（1.02g）的丙酮（5.8ml）溶液冰冷，加入碳酸钾（0.478g）、苄基溴（0.246ml），在室温下搅拌18小时。滤出反应液的不溶物，进行浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝60：40）纯化，以无色固体形式得到［1-（1-苄基-1h-四唑-5-基）-3,3-二氟环丁基］氨基甲酸叔丁酯与其位置异构体混合物（652mg）。[1271]（6）向上述（5）中所得的化合物（652mg）的氯仿（3.6ml）溶液中加入4mol/l氯化氢-1,4-二噁烷溶液（1.78ml），在室温下搅拌2小时。浓缩悬浮液，加入氯仿，滤取析出的固体，以无色粉末形式得到标题化合物（441mg）。[1272]msesiposi:266[m+h]+。[1273]保留时间：0.318min(方法b)以下的参考例4-10-2使用市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过参考例4-10-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的(m,1h)3.96ꢀ‑ꢀ4.11(m,4h)5.34ꢀ‑ꢀ5.42(m,1h)6.57(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.16ꢀ‑ꢀ7.28(m,2h)。[1285]msesi/apcimultiposi:513[m+h]+。[1286]msesi/apcimultinega:511[m-h]-。[1287]保留时间：0.816min(方法d)以下的实施例1-2～1-15使用参考例3-1-1～3-1-2、参考例3-4-4中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表33-1～表33-3。[1288][表33-1][1289][表33-2][1290][表33-3][1291]实施例1-161-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）环丙烷-1-甲酸[化471]使用1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯盐酸盐（17.8mg）和参考例3-4-1中所得的化合物（30mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（32mg）。[1292]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.01ꢀ‑ꢀ1.10(m,2h)1.26ꢀ‑ꢀ1.39(m,6h)1.39ꢀ‑ꢀ1.57(m,9h)2.41(s,3h)2.47ꢀ‑ꢀ2.56(m,2h)2.83ꢀ‑ꢀ2.92(m,1h)3.03ꢀ‑ꢀ3.14(m,1h)3.99ꢀ‑ꢀ4.10(m,4h)5.43ꢀ‑ꢀ5.50(m,1h)6.60(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.17ꢀ‑ꢀ7.26(m,2h)。[1293]msesiposi:511[m+h]+、533[m+na]+。[1294]msesinega:509[m-h]-。[1295]保留时间：0.841min(方法a)以下的实施例1-17～1-20使用参考例3-4-1～3-4-5中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表34-1。[1296][表34-1][1297]实施例1-21实施例1-221-｛［｛（1r）-1-［3,5-二乙氧基-4-（1-羟基乙基）苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝环丁烷-1-甲酸[化472]（1）向1-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（32.9mg）的四氢呋喃（0.5ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（0.173ml），在室温下搅拌10分钟。向反应液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯（40.1mg），在室温下搅拌1小时。向反应液中加入参考例3-9-1中所得的化合物（54.7mg）的四氢呋喃（1.5ml）溶液，在60℃下搅拌2小时，浓缩反应液。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅正己烷～仅乙酸乙酯）纯化，以无色油状物质形式得到1-｛［｛（1r）-1-［3,5-二乙氧基-4-（1-羟基乙基）苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝环丁烷-1-甲酸甲酯（72.1mg）。[1298]（2）将上述（1）中所得的化合物（72.1mg）使用具备手性柱的制备hplc分离光学异构体。分别以无色油状物质形式得到保留时间短的异构体（实施例1-21（2））（35.5mg），以无色油状物质形式得到保留时间长的异构体（实施例1-22（2））（39.7mg）。[1299]（3）向上述（2）中所得的实施例1-21（2）（35.5mg）的甲醇（1ml）溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（0.5ml），在60℃下搅拌2小时。将反应液用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物的一个光学异构体（实施例1-21）（19.3mg）。[1300]1hnmr(600mhz,methanol-d4)δppm1.32ꢀ‑ꢀ1.56(m,16h)1.88ꢀ‑ꢀ2.06(m,2h)2.18ꢀ‑ꢀ2.28(m,2h)2.45ꢀ‑ꢀ2.54(m,2h)2.55ꢀ‑ꢀ2.66(m,2h)2.84ꢀ‑ꢀ2.94(m,1h)3.07ꢀ‑ꢀ3.16(m,1h)4.01ꢀ‑ꢀ4.12(m,4h)4.57(brs,1h)5.27ꢀ‑ꢀ5.35(m,1h)5.35ꢀ‑ꢀ5.43(m,1h)6.57(s,2h)7.06ꢀ‑ꢀ7.17(m,3h)7.17ꢀ‑ꢀ7.27(m,2h)。[1301]msesiposi:509[m-oh]+、549[m+na]+。[1302]msesinega:525[m-h]-。[1303]保留时间：0.936min(方法a)（4）使用上述（2）中所得的实施例1-22（2）（39.7mg），依照上述（3）中记载的方法进行反应，以无色无定形的形式得到标题化合物的另一个光学异构体（实施例1-22）（18.9mg）。[1304]1hnmr(600mhz,methanol-d4)δppm1.30ꢀ‑ꢀ1.55(m,16h)1.87ꢀ‑ꢀ2.08(m,2h)2.18ꢀ‑ꢀ2.30(m,2h)2.43ꢀ‑ꢀ2.54(m,2h)2.54ꢀ‑ꢀ2.65(m,2h)2.85ꢀ‑ꢀ2.95(m,1h)3.05ꢀ‑ꢀ3.15(m,1h)3.94ꢀ‑ꢀ4.18(m,4h)4.57(brs,1h)5.27ꢀ‑ꢀ5.35(m,1h)5.35ꢀ‑ꢀ5.42(m,1h)6.57(s,2h)7.07ꢀ‑ꢀ7.15(m,3h)7.18ꢀ‑ꢀ7.26(m,2h)。[1305]msesiposi:509[m-oh]+、549[m+na]+。[1306]msesinega:525[m-h]-。[1307]保留时间：0.931min(方法a)以下的实施例1-23～1-29使用参考例3-1-3～3-1-6、参考例3-4-3～3-4-5中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表35-1～表35-2。[1308][表35-1][1309][表35-2]1h)6.52(s,2h)7.09ꢀ‑ꢀ7.20(m,3h)7.21ꢀ‑ꢀ7.30(m,2h)12.68(brs,1h)。[1314]msesiposi:561[m+h]+、583[m+na]+。[1315]msesinega:559[m-h]-。[1316]保留时间：1.233min(方法b)实施例1-311-（｛［（1s）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化474]使用实施例1-30（2）-2中所得的化合物（181mg），依照实施例1-30（3）中记载的方法进行反应，以无色无定形的形式得到标题化合物（154mg）。[1317]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.20ꢀ‑ꢀ1.29(m,6h)1.40ꢀ‑ꢀ1.48(m,7h)2.33(s,3h)2.64ꢀ‑ꢀ3.22(m,8h)3.94ꢀ‑ꢀ4.08(m,4h)5.27ꢀ‑ꢀ5.37(m,1h)6.52(s,2h)7.07ꢀ‑ꢀ7.18(m,3h)7.19ꢀ‑ꢀ7.28(m,2h)12.70(brs,1h)。[1318]msesiposi:561[m+h]+、583[m+na]+。[1319]msesinega:559[m-h]-。[1320]保留时间：1.228min(方法b)以下的实施例1-32～1-39使用参考例3-1-7～3-1-10、参考例3-2-2、参考例3-3-1、参考例3-9-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-21中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表36-1～36-2。应予说明，实施例1-35（保留时间短的异构体）与实施例1-36（保留时间长的异构体）是光学活性化合物。[1321][表36-1][1322][表36-2][1323]实施例1-401-（｛［1-（4-氨基甲酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化475]（1）向参考例1-12-1中所得的化合物（34.8mg）的氯仿（1ml）溶液中加入4-苯基丁基胺（19.6mg）与乙酸（1.58μl），在60℃下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入三乙酰氧基硼氢化钠（44.0mg），在60℃下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩，以无色油状物质形式得到包含2,6-二乙氧基-4-｛1-［（4-苯基丁基）氨基］乙基｝苯甲酰胺的混合物。[1324]（2）向1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（27.9mg）的四氢呋喃（0.5ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（121μl），在室温下搅拌10分钟。将反应液冰冷，加入氯甲酸4-硝基苯基酯（27.9mg），在室温下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入上述（1）中所得的混合物的四氢呋喃（1.5ml）溶液，在60℃下搅拌4小时、在室温下搅拌过夜。[1325]（3）向反应液中加入甲醇（1.4ml）、1mol/l氢氧化钠水溶液（1.4ml），在60℃下搅拌2.5小时。浓缩反应液，将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物（17.1mg）。[1326]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.21ꢀ‑ꢀ1.28(m,6h)1.36ꢀ‑ꢀ1.59(m,7h)2.71ꢀ‑ꢀ3.21(m,8h)3.93ꢀ‑ꢀ4.02(m,4h)5.28ꢀ‑ꢀ5.36(m,1h)6.49(s,2h)7.13ꢀ‑ꢀ7.30(m,5h)8.33(s,1h)8.78(s,1h)。[1327]msesiposi:562[m+h]+、584[m+na]+。[1328]msesinega:560[m-h]-。[1329]保留时间：0.976min(方法b)以下的实施例1-41～1-45使用参考例3-1-2、参考例3-1-11～3-1-12中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-30中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表37-1。应予说明，实施例1-44（保留时间短的异构体）与实施例1-45（保留时间长的异构体）是光学活性化合物。[1330][表37-1][1331]实施例1-461-（｛［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸钠盐[化476]（1）使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（72.0mg）和参考例3-4-3中所得的化合物（作为理论量，含有136mg的混合物），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到1-（｛［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯（124mg）。[1332]（2）向上述（1）中所得的化合物（124mg）的甲醇-四氢呋喃的混合溶液（2.2ml-2.2ml）中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（2.2ml），在室温下搅拌2小时，浓缩反应液。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝70：30～仅乙酸乙酯、接着仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）、和制备hplc纯化，以无色无定形的形式得到1-（｛［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸（74.9mg）。[1333]（3）向上述（2）中所得的化合物（74.9mg）的四氢呋喃（536μl）溶液中加入0.1mol/l氢氧化钠水溶液（1.34ml），在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物（77.4mg）。[1334]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm0.65ꢀ‑ꢀ0.73(m,2h)0.97ꢀ‑ꢀ1.06(m,2h)1.26ꢀ‑ꢀ1.31(m,6h)1.34ꢀ‑ꢀ1.46(m,7h)1.84ꢀ‑ꢀ1.93(m,1h)2.44ꢀ‑ꢀ2.49(m,2h)2.77ꢀ‑ꢀ3.19(m,6h)3.88ꢀ‑ꢀ3.98(m,4h)5.25ꢀ‑ꢀ5.37(m,1h)6.43(s,2h)6.90(s,1h)7.09ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.20ꢀ‑ꢀ7.28(m,2h)。[1335]msesiposi:559[m+h]+、581[m+na]+。[1336]msesinega:557[m-h]-。[1337]保留时间：1.087min(方法a)以下的实施例1-47～1-49使用参考例3-1-13、参考例3-3-2、参考例3-4-6中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-46中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表38-1。[1338][表38-1][1339]实施例1-501-｛［｛1-［3,5-二乙氧基-4-（羟基甲基）苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化477]（1）使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（28.7mg）和参考例3-1-14中所得的化合物（作为理论量，含有45.3mg的混合物），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到1-｛［（1-｛4-［（乙酰氧基）甲基］-3,5-二乙氧基苯基｝乙基）（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯（63.3mg）。[1340]（2）向上述（1）中所得的化合物（63.3mg）的甲醇-四氢呋喃（1ml-1ml）溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（1ml），在室温下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入乙酸（35.9μl），用氯仿提取3次。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物（17.3mg）。[1341]1hnmr(600mhz,methanol-d4)δppm1.34ꢀ‑ꢀ1.43(m,6h)1.43ꢀ‑ꢀ1.52(m,7h)2.44ꢀ‑ꢀ2.53(m,2h)2.78ꢀ‑ꢀ2.93(m,3h)3.05ꢀ‑ꢀ3.26(m,3h)4.00ꢀ‑ꢀ4.10(m,4h)4.67(s,2h)5.35ꢀ‑ꢀ5.46(m,1h)6.55(s,2h)7.04ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.16ꢀ‑ꢀ7.26(m,2h)。[1342]msesiposi:531[m-oh]+。[1343]保留时间：0.838min(方法a)以下的实施例1-51～1-61使用参考例1-11-3、参考例2-1-1、参考例3-1-10、参考例3-1-15～3-1-23、参考例3-9-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-40中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表39-1～39-3。[1344][表39-1][1345][表39-2][1346][表39-3][1347]实施例1-621-（｛［1-（4-乙酰基-3-乙氧基-5-羟基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化478]本反应参考文献（us2014-0148443）中记载的方法进行。将实施例1-29中所得的化合物（12.8mg）的氯仿（228μl）溶液冰冷，加入三溴化硼（1mol/l正己烷溶液、114μl），在室温下搅拌过夜。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液（3ml），在相同温度下搅拌10分钟。浓缩反应液，用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物（6.7mg）。[1348]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm1.33ꢀ‑ꢀ1.51(m,10h)2.43ꢀ‑ꢀ2.54(m,2h)2.58(s,3h)2.74ꢀ‑ꢀ2.95(m,3h)3.01ꢀ‑ꢀ3.21(m,3h)3.98ꢀ‑ꢀ4.14(m,2h)5.22ꢀ‑ꢀ5.33(m,1h)6.37(s,1h)6.41(s,1h)7.08ꢀ‑ꢀ7.18(m,3h)7.18ꢀ‑ꢀ7.30(m,2h)12.55(s,1h)12.75(brs,1h)。[1349]msesiposi:533[m+h]+、555[m+na]+。[1350]msesinega:531[m-h]-。[1351]保留时间：1.201min(方法b)以下的实施例1-63～1-76使用参考例1-5-16、参考例1-5-30、参考例2-1-1、参考例3-1-3、参考例3-1-5、参考例3-1-24～3-1-28、参考例3-1-80、参考例3-3-3、参考例3-4-5～参考例3-4-8中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-40中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表40-1～40-3。[1352][表40-1][1353][表40-2][1354][表40-3][1355]实施例1-771-｛［｛（1r）-1-［3-乙氧基-4-（1-羟基乙基）-2-甲基苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化479]将实施例1-75中所得的化合物（15mg）的甲醇（0.3ml）溶液，加入硼氢化钠（9mg），在相同温度下搅拌10分钟，追加硼氢化钠（5mg）。向反应液中加入水，用制备hplc纯化，以无色固体形式得到标题化合物（13mg）。[1356]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm0.65ꢀ‑ꢀ1.71(m,13h)2.07ꢀ‑ꢀ2.22(m,3h)2.23ꢀ‑ꢀ2.42(m,2h)2.73ꢀ‑ꢀ3.41(m,6h)3.68ꢀ‑ꢀ3.88(m,2h)5.09ꢀ‑ꢀ5.23(m,1h)5.33ꢀ‑ꢀ5.54(m,1h)6.77ꢀ‑ꢀ7.52(m,7h)。[1357]msesiposi:515[m-oh]+、555[m+na]+。[1358]msesinega:531[m-h]-。[1359]保留时间：1.102-1.113min(方法b)实施例1-78实施例1-791-｛［｛（1r）-1-［3-乙氧基-4-（1-羟基乙基）-2-甲基苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化480]将实施例1-77中所得的化合物（9mg）使用具备手性柱的制备hplc，分离光学异构体。分别以无色油状物质形式得到保留时间短的标题化合物的一个光学异构体（实施例1-78）（5.5mg），以无色油状物质形式得到保留时间长的标题化合物的另一个光学异构体（实施例1-79）（1.5mg）。[1360]实施例1-781hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm0.66ꢀ‑ꢀ1.55(m,13h)2.18(s,3h)2.23ꢀ‑ꢀ2.33(m,2h)2.81ꢀ‑ꢀ3.03(m,4h)3.08ꢀ‑ꢀ3.43(m,2h)3.69ꢀ‑ꢀ3.87(m,2h)5.13ꢀ‑ꢀ5.21(m,1h)5.42ꢀ‑ꢀ5.52(m,1h)6.98ꢀ‑ꢀ7.04(m,2h)7.07ꢀ‑ꢀ7.13(m,1h)7.15ꢀ‑ꢀ7.27(m,3h)7.35ꢀ‑ꢀ7.40(m,1h)。[1361]msesiposi:515[m-oh]+、555[m+na]+。[1362]msesinega:531[m-h]-。[1363]保留时间：0.841min(方法a)实施例1-791hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm0.92ꢀ‑ꢀ1.54(m,13h)2.17(s,3h)2.31ꢀ‑ꢀ2.42(m,2h)2.78ꢀ‑ꢀ3.37(m,6h)3.69ꢀ‑ꢀ3.80(m,2h)5.11ꢀ‑ꢀ5.20(m,1h)5.35ꢀ‑ꢀ5.49(m,1h)7.01ꢀ‑ꢀ7.07(m,2h)7.07ꢀ‑ꢀ7.14(m,1h)7.16ꢀ‑ꢀ7.25(m,3h)7.36ꢀ‑ꢀ7.43(m,1h)。[1364]msesiposi:515[m-oh]+、555[m+na]+。[1365]msesinega:531[m-h]-。[1366]保留时间：0.850min(方法a)以下的实施例1-80～1-84使用参考例3-1-29、参考例3-2-3、参考例3-4-1、参考例4-1-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、实施例1-40、或实施例1-77中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表41-1。[1367][表41-1][1368]实施例1-851-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3-甲氧基环丁烷-1-甲酸[化481]（1）使用参考例4-2-3中所得的化合物（64.9mg）和参考例3-4-1中所得的化合物（100mg），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到1-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3-甲氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（118mg）。[1369]（2）使用上述（1）中所得的化合物（作为理论量，含有27.8mg的混合物），依照实施例1-30（3）中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（19.7mg）。[1370]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.28ꢀ‑ꢀ1.55(m,13h)2.14ꢀ‑ꢀ3.66(m,14h)3.84ꢀ‑ꢀ3.97(m,1h)3.97ꢀ‑ꢀ4.12(m,4h)5.37ꢀ‑ꢀ5.45(m,1h)6.58(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.17(m,3h)7.17ꢀ‑ꢀ7.28(m,2h)。[1371]msesi/apcimultiposi:555[m+h]+。[1372]msesi/apcimultinega:553[m-h]-。[1373]保留时间：0.812min(方法d)实施例1-86反式-1-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3-甲氧基环丁烷-1-甲酸[化482]（1）将实施例1-85（1）中所得的化合物（170mg）使用具备手性柱的制备hplc分离光学异构体。分别以无色树胶状物质的形式得到保留时间短的异构体（实施例1-86（1）-1）（111mg），以淡褐色树胶状物质的形式得到保留时间长的异构体（实施例1-86（1）-2）（31mg）。[1374]（2）向上述（1）中所得的实施例1-86（1）-1（107mg）的甲醇（459μl）溶液中加入四氢呋喃（459μl）、4mol/l氢氧化钠水溶液（459μl），在60℃下搅拌1小时。浓缩反应液，将所得的残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝98：2～80：20）纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（98mg）。[1375]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.25ꢀ‑ꢀ1.39(m,6h)1.41ꢀ‑ꢀ1.59(m,7h)2.38ꢀ‑ꢀ2.59(m,9h)2.85ꢀ‑ꢀ3.00(m,1h)3.08ꢀ‑ꢀ3.26(m,4h)3.83ꢀ‑ꢀ3.94(m,1h)3.96ꢀ‑ꢀ4.12(m,4h)5.35ꢀ‑ꢀ5.48(m,1h)6.58(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.17(m,3h)7.17ꢀ‑ꢀ7.28(m,2h)。[1376]msesiposi:555[m+h]+。[1377]msesinega:553[m-h]-。[1378]保留时间：0.850min(方法a)实施例1-87顺式-1-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3-甲氧基环丁烷-1-甲酸[化483]使用实施例1-86（1）-2中所得的化合物（28mg），依照实施例1-86（2）中记载的方法进行反应，以淡褐色粉末形式得到标题化合物（26mg）。[1379]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.26ꢀ‑ꢀ1.38(m,6h)1.42ꢀ‑ꢀ1.56(m,7h)2.12ꢀ‑ꢀ2.28(m,2h)2.41(s,3h)2.46ꢀ‑ꢀ2.58(m,2h)2.81ꢀ‑ꢀ3.01(m,3h)3.04ꢀ‑ꢀ3.17(m,1h)3.25(s,3h)3.96ꢀ‑ꢀ4.11(m,5h)5.34ꢀ‑ꢀ5.45(m,1h)6.58(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.17ꢀ‑ꢀ7.26(m,2h)。[1380]msesiposi:555[m+h]+。[1381]msesinega:553[m-h]-。[1382]保留时间：0.842min(方法a)以下的实施例1-88～1-122使用参考例3-1-2～3-1-5、参考例3-1-30、参考例3-2-2、参考例3-4-1～3-4-8、参考例3-9-1、参考例4-2-1～4-2-4、参考例4-3-1～参考例4-3-2、参考例4-4-1～4-4-2、参考例4-5-1、参考例4-7-1～4-7-3中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、实施例1-21、实施例1-30、实施例1-40、实施例1-46、或实施例1-50中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表42-1～42-7。应予说明，实施例1-88（保留时间短的异构体）与实施例1-89（保留时间长的异构体）、实施例1-98（保留时间短的异构体）与实施例1-99（保留时间长的异构体）分别为光学活性化合物。此外，实施例1-117在具备手性柱的hplc制备中为保留时间短的光学异构体。[1383][表42-1][1384][表42-2][1385][表42-3][1386][表42-4][1387][表42-5][1388][表42-6][1389][表42-7][1390]实施例1-1232-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸[化484]（1）使用2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸甲酯盐酸盐（80mg）和参考例3-4-4中所得的化合物（150mg），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应，以无色树胶状物质形式得到2-（｛［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸甲酯（128mg）。[1391]（2）将上述（1）中所得的化合物（10mg）使用具备手性柱的制备hplc分离光学异构体。分别以无色油状物质形式得到保留时间短的异构体（实施例1-123（2）-1）（4.0mg），以无色油状物质形式得到保留时间长的异构体（实施例1-123（2）-2）（4.2mg）。[1392]（3）使用上述（2）中所得的实施例1-123（2）-1（3.0mg），依照实施例1-30（3）中记载的方法进行反应，以无色树胶状物质形式得到标题化合物（1.8mg）。[1393]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm0.76ꢀ‑ꢀ1.48(m,13h)2.00(s,3h)2.31ꢀ‑ꢀ2.45(m,2h)2.81ꢀ‑ꢀ3.46(m,4h)3.50ꢀ‑ꢀ3.65(m,2h)3.86ꢀ‑ꢀ4.03(m,4h)5.21ꢀ‑ꢀ5.35(m,1h)6.46(s,2h)6.96ꢀ‑ꢀ7.29(m,9h)。[1394]实施例1-1242-（｛［（1s）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-2,3-二氢-1h-茚-2-甲酸[化485]使用实施例1-123（2）-2（4.2mg）中所得的化合物，依照实施例1-30（3）中记载的方法进行反应，以无色树胶状物质形式得到标题化合物（3.5mg）。[1395]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.08ꢀ‑ꢀ1.50(m,13h)1.99(s,3h)2.29ꢀ‑ꢀ2.44(m,2h)2.82ꢀ‑ꢀ3.43(m,4h)3.51ꢀ‑ꢀ3.67(m,2h)3.85ꢀ‑ꢀ4.03(m,4h)5.21ꢀ‑ꢀ5.38(m,1h)6.44(s,2h)6.96ꢀ‑ꢀ7.30(m,9h)。[1396]以下的实施例1-125～1-148使用参考例3-1-2、参考例3-4-1～3-4-5中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、实施例1-21、实施例1-30、实施例1-40、实施例1-46、或实施例1-50中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表43-1～43-5。[1397][表43-1][1398][表43-2][1399][表43-3][1400][表43-4][1401][表43-5][1402]实施例1-1493-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）氧杂环丁烷-3-甲酸[化486]使用3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（8.12mg）和参考例3-4-1中所得的化合物（20mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（26.2mg）。[1403]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.24ꢀ‑ꢀ1.42(m,6h)1.43ꢀ‑ꢀ1.60(m,7h)2.41(s,3h)2.47ꢀ‑ꢀ2.59(m,2h)2.84ꢀ‑ꢀ3.02(m,1h)3.05ꢀ‑ꢀ3.25(m,1h)3.96ꢀ‑ꢀ4.13(m,4h)4.67ꢀ‑ꢀ4.80(m,2h)4.88ꢀ‑ꢀ5.04(m,2h)5.33ꢀ‑ꢀ5.48(m,1h)6.58(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.16ꢀ‑ꢀ7.28(m,2h)。[1404]msesiposi:527[m+h]+、549[m+na]+。[1405]msesinega:525[m-h]-。[1406]保留时间：0.850min(方法a)以下的实施例1-150～1-151使用参考例3-4-1、参考例3-4-4中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表44-1。[1407][表44-1][1408]实施例1-1524-｛［｛（1r）-1-［3,5-二乙氧基-4-（1-羟基乙基）苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝环氧乙烷-4-甲酸[化487]将实施例1-151中所得的化合物（72.6mg）的四氢呋喃-乙醇的混合溶液（3ml-0.15ml）冰冷，加入硼氢化锂（17.1mg），在相同温度下搅拌3.5小时搅拌。在相同温度下加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物（61.9mg）。[1409]1hnmr(600mhz,methanol-d4)δppm1.36ꢀ‑ꢀ1.43(m,6h)1.44ꢀ‑ꢀ1.56(m,10h)1.87ꢀ‑ꢀ1.95(m,1h)1.97ꢀ‑ꢀ2.07(m,2h)2.07ꢀ‑ꢀ2.14(m,1h)2.50ꢀ‑ꢀ2.58(m,2h)2.91ꢀ‑ꢀ3.02(m,1h)3.20ꢀ‑ꢀ3.27(m,1h)3.39ꢀ‑ꢀ3.50(m,2h)3.68ꢀ‑ꢀ3.75(m,2h)4.00ꢀ‑ꢀ4.12(m,4h)5.28ꢀ‑ꢀ5.38(m,2h)6.57(s,2h)7.10ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.19ꢀ‑ꢀ7.25(m,2h)。[1410]msesiposi:539[m-oh]+。[1411]msesinega:555[m-h]-。[1412]保留时间：0.822min(方法a)以下的实施例1-153～1-157使用参考例3-2-2、参考例3-4-3～3-4-5中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表45-1。[1413][表45-1][1414]实施例1-1583-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）氮杂环丁烷-3-甲酸[化488]h)2.04(s,3h)2.36ꢀ‑ꢀ2.57(m,2h)2.82ꢀ‑ꢀ3.01(m,1h)3.02ꢀ‑ꢀ3.17(m,1h)3.90ꢀ‑ꢀ4.12(m,5h)4.16ꢀ‑ꢀ4.37(m,2h)4.56ꢀ‑ꢀ4.70(m,1h)5.26ꢀ‑ꢀ5.49(m,1h)6.41ꢀ‑ꢀ6.62(m,2h)7.00ꢀ‑ꢀ7.15(m,3h)7.15ꢀ‑ꢀ7.26(m,2h)。[1420]msesiposi:540[m+h]+。[1421]msesinega:538[m-h]-。[1422]保留时间：0.941min(方法a)以下的实施例1-160～1-167使用参考例3-4-1～3-4-2、参考例3-4-4、参考例4-6-2～4-6-3中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-158中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表46-1～46-3。[1423][表46-1]h)4.44(s,2h)6.48(s,2h)7.09ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.16ꢀ‑ꢀ7.27(m,2h)。[1435]msesi/apcimultiposi:491[m+h]+。[1436]msesi/apcimultinega:489[m-h]-。[1437]保留时间：0.929min(方法d)以下的实施例3-2～3-3使用参考例3-1-31～3-1-32中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例3-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表47-1。[1438][表47-1][1439]实施例3-41-（｛［1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）-2-羟基乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化492]（1）将氯甲酸4-硝基苯基酯（38.3mg）的氯仿（1ml）溶液冰冷，加入1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（36.5mg）、n,n-二异丙基乙基胺（69.4μl），在室温下搅拌1小时，浓缩反应液。向所得的残渣的n,n-二甲基甲酰胺（2ml）溶液中加入参考例3-1-33中所得的化合物（88mg）、n,n-二异丙基乙基胺（32.8μl），在60℃下搅拌1小时、在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，以淡黄色油状物质形式得到1-（｛［1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）-2-｛［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基｝乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯（30mg）。[1440]（2）将上述（1）中所得的化合物（30mg）的四氢呋喃（0.5ml）溶液冰冷，加入1mol/l四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液（0.128ml），在相同温度下搅拌3小时。[1441]（3）向上述（2）中所得的向反应液中加入甲醇（0.43ml）、1mol/l氢氧化钠水溶液（0.43ml），在65℃下搅拌1小时。浓缩反应液，用制备hplc纯化，以无色无定形的形式得到标题化合物（16mg）。[1442]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.14ꢀ‑ꢀ1.45(m,10h)2.35ꢀ‑ꢀ2.57(m,6h)2.60ꢀ‑ꢀ2.77(m,1h)2.84ꢀ‑ꢀ3.05(m,1h)3.05ꢀ‑ꢀ3.29(m,2h)3.33ꢀ‑ꢀ3.54(m,1h)3.75ꢀ‑ꢀ4.14(m,6h)5.24ꢀ‑ꢀ5.51(m,1h)6.23ꢀ‑ꢀ6.41(m,2h)6.96ꢀ‑ꢀ7.09(m,2h)7.09ꢀ‑ꢀ7.23(m,3h)。[1443]msesi/apcimultiposi:577[m+h]+。[1444]msesi/apcimultinega:575[m-h]-。[1445]保留时间：0.794min(方法d)以下的实施例3-5～3-10使用参考例3-1-34～3-1-36中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例3-1、或实施例3-4中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表48-1～48-2。[1446][表48-1][1447][表48-2][1448]实施例4-11-（｛丁基［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化493]使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（44mg）和参考例3-6-5中所得的化合物（64mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（48mg）。[1449]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm0.75ꢀ‑ꢀ0.85(m,3h)1.11ꢀ‑ꢀ1.24(m,2h)1.38(t,j=6.9hz,6h)1.48ꢀ‑ꢀ1.57(m,3h)2.03(s,3h)2.78ꢀ‑ꢀ2.92(m,3h)3.02ꢀ‑ꢀ3.12(m,1h)3.16ꢀ‑ꢀ3.37(m,4h)4.02(q,j=6.9hz,4h)5.34ꢀ‑ꢀ5.47(m,1h)6.52(s,2h)。[1450]msesiposi:457[m+h]+、479[m+na]+。[1451]msesinega:455[m-h]-。[1452]保留时间：0.929min(方法a)以下的实施例4-2～4-3使用参考例3-6-1～3-6-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表49-1。[1453][表49-1][1454]实施例4-41-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］［3-（2-氟苯基）丙基］氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化494]使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（27.9mg）和参考例3-4-9中所得的化合物（作为理论量，含有41.5mg的混合物），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（19mg）。[1455]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.37(t,j=6.9hz,6h)1.40ꢀ‑1.46(m,3h)1.52ꢀ‑ꢀ1.69(m,1h)1.69ꢀ‑ꢀ1.83(m,1h)2.03(s,3h)2.41ꢀ‑ꢀ2.57(m,2h)2.77ꢀ‑ꢀ2.99(m,3h)2.99ꢀ‑ꢀ3.13(m,1h)3.14ꢀ‑ꢀ3.29(m,2h)3.96(q,j=6.9hz,4h)5.32ꢀ‑ꢀ5.46(m,1h)6.44(s,2h)6.91ꢀ‑ꢀ7.08(m,3h)7.11ꢀ‑ꢀ7.23(m,1h)。[1456]msesiposi:537[m+h]+、559[m+na]+。[1457]msesinega:535[m-h]-。[1458]保留时间：0.963min(方法a)以下的实施例4-5～4-17使用参考例1-5-2、参考例1-5-17、参考例3-1-37～3-1-41、参考例3-4-10～3-4-14中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-40中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表50-1～50-3。[1459][表50-1][1460][表50-2][1461][表50-3][1462]实施例4-181-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］［4-（3-甲氧基苯基）丁基］氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化495]（1）使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（119mg）和参考例3-4-15中所得的化合物（148mg），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应，以无色无定形的形式得到1-（｛（丁-3-炔-1-基）［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯（214mg）。[1463]（2）向上述（1）中所得的化合物（30mg）、3-碘苯甲醚（18.1mg）、碘化铜（i）（1.23mg）、双（三苯基膦）二氯化钯（ii）（4.51mg）的乙腈（1ml）溶液中加入三乙基胺（26.9μl），在80℃下搅拌2小时。浓缩反应液，将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝75：25）纯化，以褐色油状物质形式得到1-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］［4-（3-甲氧基苯基）丁-3-炔-1-基］氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯（23.8mg）。[1464]（3）向上述（2）中所得的化合物（23.8mg）的甲醇（2ml）溶液中加入钯碳（5mg），在氢气氛下、在室温下搅拌3天。[1465]（4）向上述（3）中所得的反应液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（0.5ml），在室温下搅拌18小时。向反应液中加入2mol/l盐酸进行中和，进行celite（注册商标）过滤，通过相分离器，浓缩滤液。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（8.33mg）。[1466]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.41(t,j=6.81hz,6h)1.49ꢀ‑ꢀ1.71(m,7h)2.09(s,3h)2.32ꢀ‑ꢀ2.54(m,2h)2.54ꢀ‑ꢀ2.67(m,2h)2.99ꢀ‑ꢀ3.47(m,4h)3.79(s,3h)3.97(q,j=6.81hz,4h)4.68ꢀ‑ꢀ5.29(m,2h)6.41(s,2h)6.66ꢀ‑ꢀ6.77(m,3h)7.15ꢀ‑ꢀ7.23(m,1h)。[1467]msesiposi:563[m+h]+、585[m+na]+。[1468]msesinega:561[m-h]-。[1469]保留时间：0.985min(方法a)以下的实施例4-19～4-20使用参考例3-4-16、参考例3-6-3中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表51-1。[1470][表51-1][1471]实施例4-211-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］［2-（2,3-二氢-1h-茚-2-基）乙基］氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化496]使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（22mg）和参考例3-6-6中所得的化合物（35mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色树胶状物质形式得到标题化合物（28mg）。[1472]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.31ꢀ‑ꢀ1.41(m,6h)1.42ꢀ‑ꢀ1.57(m,4h)1.59ꢀ‑ꢀ1.72(m,1h)2.02(s,3h)2.17ꢀ‑ꢀ2.27(m,1h)2.29ꢀ‑ꢀ2.47(m,2h)2.79ꢀ‑ꢀ2.94(m,4h)2.95ꢀ‑ꢀ3.06(m,1h)3.08ꢀ‑ꢀ3.18(m,1h)3.20ꢀ‑ꢀ3.28(m,2h)3.90ꢀ‑ꢀ4.11(m,4h)5.34ꢀ‑ꢀ5.45(m,1h)6.55(s,2h)6.98ꢀ‑ꢀ7.16(m,4h)。[1473]msesiposi:545[m+h]+、567[m+na]+。[1474]msesinega:543[m-h]-。[1475]保留时间：1.011min(方法a)以下的实施例4-22～4-33使用参考例1-5-17、参考例3-4-17～3-4-18、参考例3-6-4、参考例3-6-7～3-6-12、参考例4-3-2、参考例4-4-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-40中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表52-1～52-3。[1476][表52-1][1477][表52-2][1478][表52-3]j=6.81hz,4h)1.50(s,3h)2.06(s,3h)2.62ꢀ‑ꢀ3.22(m,11h)3.26ꢀ‑ꢀ3.38(m,2h)3.99(q,j=6.81hz,4h)5.23ꢀ‑ꢀ5.51(m,1h)5.82ꢀ‑ꢀ6.03(m,1h)6.46(s,2h)。[1483]msesiposi:540[m+h]+。[1484]msesinega:538[m-h]-。[1485]保留时间：0.691min(方法b)实施例4-351-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（3-苯基丙基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化498]使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（27.5mg）和参考例3-4-19中所得的化合物（45.8mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（38.5mg）。[1486]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.36(t,j=6.89hz,6h)1.48ꢀ‑ꢀ1.54(m,3h)1.62ꢀ‑ꢀ1.94(m,2h)2.25ꢀ‑ꢀ2.43(m,2h)2.44ꢀ‑ꢀ2.65(m,2h)2.48(s,3h)2.86ꢀ‑ꢀ3.08(m,2h)3.13ꢀ‑ꢀ3.32(m,2h)3.99(q,j=6.89hz,4h)4.41ꢀ‑ꢀ4.56(m,1h)5.26ꢀ‑ꢀ5.62(m,1h)6.40(s,2h)7.11ꢀ‑ꢀ7.17(m,2h)7.22ꢀ‑ꢀ7.27(m,1h)7.29ꢀ‑ꢀ7.35(m,2h)。[1487]msesiposi:547[m+h]+、569[m+na]+。[1488]msesinega:545[m-h]-。[1489]保留时间：1.123min(方法b)以下的实施例4-36～4-39使用参考例1-5-2、参考例3-1-42～3-1-43中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-40中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表53-1。[1490][表53-1][1491]实施例4-401-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基戊基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化499]（1）使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（69.9mg）和参考例3-4-20中所得的化合物（116mg），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应，以无色无定形的形式得到1-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］［（3e）-4-苯基戊-3-烯-1-基］氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯（124mg）。[1492]（2）向上述（1）中所得的化合物（16mg）的甲醇（2ml）溶液中加入钯碳（4mg），在氢气氛下、在室温下搅拌17小时。滤出不溶物后，浓缩滤液，得到包含1-（｛［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基戊基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯的混合物。[1493]（3）向上述中所得的混合物的甲醇（1ml）溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（0.4ml）水溶液，在60℃下搅拌1小时。向反应液中加入2mol/l盐酸，将ph调节至3，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（12.1mg）。[1494]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.00ꢀ‑ꢀ1.79(m,13h)1.18ꢀ‑ꢀ1.28(m,3h)2.08(s,3h)2.22ꢀ‑ꢀ2.54(m,2h)2.55ꢀ‑ꢀ2.73(m,1h)2.92ꢀ‑ꢀ3.14(m,1h)3.14ꢀ‑ꢀ3.44(m,3h)3.84ꢀ‑ꢀ4.06(m,4h)4.61ꢀ‑ꢀ4.79(m,1h)4.79ꢀ‑ꢀ5.33(m,1h)6.37(s,2h)7.02(s,5h)。[1495]msesiposi:547[m+h]+。[1496]保留时间：1.080min(方法a)以下的实施例4-41～4-43使用参考例3-2-1、参考例3-4-20、参考例3-6-13中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表54-1。[1497][表54-1][1498]实施例4-44反式-1-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4,4-二氟-4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸[化500]使用参考例4-3-1中所得的化合物（20.6mg）和参考例3-4-21中所得的化合物（30mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色无定形的形式得到标题化合物（32.1mg）。[1499]1hnmr(600mhz,methanol-d4)δppm1.18(t,j=7.02hz,3h)1.30ꢀ‑ꢀ1.36(m,6h)1.46ꢀ‑ꢀ1.58(m,5h)2.00ꢀ‑ꢀ2.11(m,2h)2.41(s,3h)2.46ꢀ‑ꢀ2.50(m,1h)2.50ꢀ‑ꢀ2.57(m,3h)2.94ꢀ‑ꢀ3.02(m,1h)3.12ꢀ‑ꢀ3.20(m,1h)3.41(q,j=7.02hz,2h)3.94ꢀ‑ꢀ3.99(m,1h)3.99ꢀ‑ꢀ4.08(m,4h)5.36ꢀ‑ꢀ5.44(m,1h)6.57(s,2h)7.40ꢀ‑ꢀ7.44(m,5h)。[1500]msesiposi:605[m+h]+。[1501]msesinega:603[m-h]-。[1502]保留时间：0.891min(方法a)以下的实施例4-45～4-96使用参考例3-2-4、参考例3-4-21～3-4-27、参考例3-9-2～3-9-3、参考例4-3-1～4-3-2、参考例4-4-1～4-4-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-21中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表55-1～55-11。应予说明，实施例4-47（保留时间短的异构体）与实施例4-48（保留时间长的异构体）、实施例4-52（保留时间短的异构体）与实施例4-53（保留时间长的异构体）、实施例4-61（保留时间短的异构体）与实施例4-62（保留时间长的异构体）、实施例4-76（保留时间短的异构体）与实施例4-77（保留时间长的异构体）、实施例4-85（保留时间短的异构体）与实施例4-86（保留时间长的异构体）各自为光学活性化合物。[1503][表55-1][1504][表55-2][1505][表55-3][1506][表55-4][1507][表55-5][1508][表55-6][1509][表55-7][1510][表55-8][1511][表55-9][1512][表55-10][1513][表55-11][1514]实施例4-97反式-1-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸[化501]使用参考例4-3-1中所得的化合物（23.3mg）和参考例3-4-28中所得的化合物（29.7mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色无定形的形式得到标题化合物（30.4mg）。[1515]1hnmr(600mhz,methanol-d4)δppm1.13ꢀ‑ꢀ1.20(m,3h)1.27ꢀ‑ꢀ1.51(m,12h)2.34ꢀ‑ꢀ2.60(m,7h)3.12ꢀ‑ꢀ3.37(m,4h)3.37ꢀ‑ꢀ3.46(m,3h)3.91ꢀ‑ꢀ4.14(m,5h)5.47ꢀ‑ꢀ5.56(m,1h)6.51ꢀ‑ꢀ6.62(m,2h)7.22ꢀ‑ꢀ7.38(m,5h)。[1516]msesiposi:585[m+h]+、607[m+na]+。[1517]msesinega:583[m-h]-。[1518]保留时间：0.924min(方法a)应予说明，标题化合物还可以通过以下所示的方法得到。[1519]（1）向参考例4-3-1中所得的化合物（672mg）的四氢呋喃（15ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（2.18ml），在室温下搅拌5分钟。将反应液冰冷，缓慢加入氯甲酸4-硝基苯基酯（605mg）的四氢呋喃溶液（5ml），在室温下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入参考例3-4-28中所得的化合物（1.00g）的四氢呋喃（5ml）溶液，在60℃下搅拌30分钟，恢复至室温的同时搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。向所得的残渣中加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，以无色粉末形式得到反式-1-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（648mg）。[1520]（2）向上述（1）中所得的化合物（422mg）中加入乙醇（3.4ml），在60℃下使之溶解，加入3mol/l氢氧化钾水溶液（689μl），在室温下搅拌3天。将反应液冰冷，加入0.5mol/l柠檬酸水溶液（3ml）（ph为3～4），进行浓缩。向所得的残渣中加入水，滤取析出的固体，以无色粉末形式得到标题化合物（371mg）。测定所得的粉末的差示热分析/热质量测定（tg/dta），结果在95.5℃确认到吸热峰。[1521]以下的实施例4-98～4-163使用参考例1-5-2、参考例3-1-44、参考例3-4-28～3-4-35、参考例3-4-46～3-4-48、参考例3-5-1、参考例3-9-4～3-9-5、参考例4-3-1～4-3-2、参考例4-4-1～4-4-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、实施例1-21、实施例1-40、或实施例1-46中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表56-1～56-14。应予说明，实施例4-103（保留时间短的异构体）与实施例4-104（保留时间长的异构体）实施例4-123（保留时间短的异构体）与实施例4-124（保留时间长的异构体）实施例4-125（保留时间短的异构体）与实施例4-126（保留时间长的异构体）实施例4-133（保留时间短的异构体）与实施例4-134（保留时间长的异构体）实施例4-135（保留时间短的异构体）与实施例4-136（保留时间长的异构体）实施例4-143（保留时间短的异构体）与实施例4-144（保留时间长的异构体）各自为光学活性化合物。[1522][表56-1][1523][表56-2][1524][表56-3][1525][表56-4][1526][表56-5][1527][表56-6][1528][表56-7][1529][表56-8][1530][表56-9][1531][表56-10][1532][表56-11][1533][表56-12][1534][表56-13][1535][表56-14][1536]应予说明，可以通过以下所示的方法得到实施例4-129中所得的顺式-1-［（［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-甲氧基环丁烷-1-甲酸的钠盐。[1537]（1）向实施例4-129中所得的化合物（49.8mg）的乙腈（0.5ml）溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液（87.6μl）、水（0.5ml），冷冻干燥，得到黄色无定形（53.7mg）。[1538]（2）向上述（1）中所得的化合物（39mg）中加入正庚烷（0.2ml）、四氢呋喃（10μl），在45℃下使之溶解，恢复至室温的同时搅拌过夜。向溶液中加入正庚烷（1ml），滤取析出的固体，得到无色粉末（23mg）。测定所得的粉末的差示热分析/热质量测定（tg/dta），结果在77.0℃确认到吸热峰。[1539]此外，实施例4-138中所得的反式-1-［（［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸还可以通过以下所示的方法得到。[1540]（1）使用参考例4-3-1中所得的化合物（75.5mg）和参考例3-4-32中所得的化合物（114mg），依照实施例4-97（1）中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到反式-1-［（［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（145mg）。[1541]（2）向上述（1）中所得的化合物（145mg）中加入乙醇（3.6ml），在60℃下使之溶解，加入3mol/l氢氧化钾水溶液（237μl），在室温下搅拌18小时、在50℃下搅拌1小时、在60℃下搅拌1小时。将反应液冰冷，加入0.5mol/l柠檬酸水溶液（1ml）。浓缩反应液，向所得的残渣中加入水（10ml）（ph为4），在室温下搅拌15分钟。滤取析出的固体，得到无色粉末（121mg）。测定所得的粉末的差示热分析/热质量测定（tg/dta），结果在86.9℃确认到吸热峰。[1542]进一步，可以通过以下所示的方法得到实施例4-139中所得的顺式-1-［（［（1r）-1-（4-环丙基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸的钾盐。[1543]（1）向实施例4-139中所得的化合物（32.1mg）的乙腈（0.5ml）溶液中加入3mol/l氢氧化钾水溶液（18.4μl）、水（0.5ml），冷冻干燥，得到无色无定形（36.4mg）。[1544]（2）向上述（1）中所得的化合物（27mg）中加入四氢呋喃（10μl）、正庚烷（200μl），在室温下搅拌。向溶液中加入四氢呋喃（50μl）、正庚烷（1ml），在60℃下使之溶解。在室温下搅拌16.5小时。滤取析出的固体，得到无色粉末（22mg）。测定所得的粉末的差示热分析/热质量测定（tg/dta），结果在81.1℃确认到吸热峰。[1545]以下的实施例4-164～4-181使用参考例3-4-50～3-4-51、参考例3-6-21、参考例3-6-23～3-6-25、参考例3-6-31～3-6-33、参考例4-3-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表56-15～56-18。[1546][表56-15][1547][表56-16][1548][表56-17][1549][表56-18]3.03ꢀ‑ꢀ3.18(m,1h)3.21ꢀ‑ꢀ3.36(m,3h)3.98(q,j=7.02hz,4h)4.74ꢀ‑ꢀ5.33(m,1h)4.81ꢀ‑ꢀ4.89(m,1h)6.37ꢀ‑ꢀ6.39(m,1h)6.39ꢀ‑ꢀ6.41(m,2h)7.14(d,j=7.20hz,2h)7.19(t,j=7.20hz,1h)7.28(t,j=7.20hz,2h)。[1553]msesi/apcimultiposi:519[m+h]+。[1554]msesi/apcimultinega:517[m-h]-。[1555]保留时间：1.260min(方法e)以下的实施例5-2～5-25使用参考例3-1-45～3-1-65、参考例3-9-7中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-40中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表57-1～57-5。[1556][表57-1][1557][表57-2][1558][表57-3][1559][表57-4][1560][表57-5][1561]实施例5-26反式-1-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸[化503]使用参考例4-3-1中所得的化合物（24.7mg）和参考例3-4-2中所得的化合物（40mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物（31.2mg）。[1562]1hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm1.14ꢀ‑ꢀ1.20(m,3h)1.30ꢀ‑ꢀ1.37(m,6h)1.38ꢀ‑ꢀ1.42(m,3h)1.44ꢀ‑ꢀ1.48(m,3h)2.32ꢀ‑ꢀ2.50(m,6h)2.54ꢀ‑ꢀ2.63(m,1h)2.64ꢀ‑ꢀ2.76(m,1h)3.03ꢀ‑ꢀ3.16(m,1h)3.23ꢀ‑ꢀ3.47(m,4h)3.94ꢀ‑ꢀ4.03(m,2h)4.03ꢀ‑ꢀ4.13(m,3h)4.27ꢀ‑ꢀ4.37(m,1h)5.55ꢀ‑ꢀ5.63(m,1h)6.86(s,1h)7.20ꢀ‑ꢀ7.34(m,5h)。[1563]msesiposi:619[m+h]+、641[m+na]+。[1564]msesinega:617[m-h]-。[1565]保留时间：0.947min(方法a)应予说明，可以通过以下所示的方法得到标题化合物的n-甲基-d-葡糖胺盐水合物。[1566]（1）向标题化合物（500mg）、n-甲基-d-葡糖胺（158mg）中加入乙腈（2ml）、水（2ml），冷冻干燥，得到无色粉末（654mg）。[1567]（2）向上述（1）中所得的化合物（50mg）中加入叔丁基甲基醚-水的混合溶剂（100：1、500μl）、正庚烷（50μl），在40℃下使之溶解，在室温下搅拌过夜。滤取析出的固体，得到无色固体（46mg）。测定所得固体的差示热分析/热质量测定（tg/dta），结果在50.1℃、76.3℃确认到吸热峰。[1568]应予说明，上述标题化合物的固体通过x射线结构解析鉴定为水合物。[1569]以下的实施例5-27～5-51使用参考例3-4-2、参考例3-4-36～3-4-39、参考例4-2-3、参考例4-3-2、参考例4-4-1～4-4-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表58-1～58-5。[1570][表58-1][1571][表58-2][1572][表58-3][1573][表58-4][1574][表58-5][1575]应予说明，可以通过以下所示的方法得到实施例5-31中所得的1-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］环丙烷-1-甲酸的钾盐。[1576]（1）向实施例5-31中所得的化合物（603mg）的四氢呋喃-水（11ml-2.7ml）混合溶液中加入3mol/l氢氧化钾水溶液（358μl），在室温下搅拌1小时，浓缩反应液。向所得的残渣中加入乙腈-水（3ml-3ml）混合溶剂，冷冻干燥，得到无色无定形（648mg）。[1577]（2）向上述（1）中所得的化合物（648mg）中加入乙腈（0.5ml）、叔丁基甲基醚（10ml）、乙酸乙酯（1ml），在室温下搅拌过夜。滤取析出的固体，得到无色固体（315mg）。测定所得固体的差示热分析/热质量测定（tg/dta），结果在95.9℃确认到吸热峰。[1578]实施例5-52实施例5-531-｛［｛（1r）-1-［2-氯-3,5-二乙氧基-4-（1-羟基乙基）苯基］乙基｝（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化504]将实施例5-46中所得的化合物（9mg）的四氢呋喃-乙醇的混合溶液（0.3ml-15μl）冰冷，加入硼氢化锂（0.988mg），在相同温度下搅拌2小时。在相同温度下追加硼氢化锂（0.988mg），在相同温度下搅拌2小时。在相同温度下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿-甲醇的混合溶剂（4：1）提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，分别以无色无定形的形式得到保留时间短的标题化合物的一个光学异构体（实施例5-52）（3.40mg），以无色无定形的形式得到保留时间长的标题化合物的另一个光学异构体（实施例5-53）（4.11mg）。[1579]实施例5-521hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm0.90ꢀ‑ꢀ1.62(m,16h)2.28ꢀ‑ꢀ2.45(m,2h)2.76ꢀ‑ꢀ2.94(m,2h)2.95ꢀ‑ꢀ3.10(m,2h)3.11ꢀ‑ꢀ3.27(m,2h)3.87ꢀ‑ꢀ4.01(m,2h)4.07ꢀ‑ꢀ4.23(m,2h)5.22ꢀ‑ꢀ5.33(m,1h)5.44ꢀ‑ꢀ5.59(m,1h)6.89(s,1h)7.01ꢀ‑ꢀ7.16(m,3h)7.16ꢀ‑ꢀ7.29(m,2h)。[1580]msesiposi:579[m-oh]+、619[m+na]+。[1581]msesinega:595[m-h]-。[1582]保留时间：0.864min(方法a)实施例5-531hnmr(400mhz,methanol-d4)δppm0.99ꢀ‑ꢀ1.60(m,16h)2.32ꢀ‑ꢀ2.48(m,2h)2.76ꢀ‑ꢀ2.94(m,2h)2.95ꢀ‑ꢀ3.10(m,2h)3.10ꢀ‑ꢀ3.28(m,2h)3.88ꢀ‑ꢀ4.03(m,2h)4.07ꢀ‑ꢀ4.23(m,2h)5.21ꢀ‑ꢀ5.32(m,1h)5.43ꢀ‑ꢀ5.55(m,1h)6.88(s,1h)6.99ꢀ‑ꢀ7.15(m,3h)7.15ꢀ‑ꢀ7.29(m,2h)。[1583]msesiposi:579[m-oh]+、619[m+na]+。[1584]msesinega:595[m-h]-。[1585]保留时间：0.895min(方法a)以下的实施例5-54～5-66使用参考例3-4-37～3-4-39、参考例3-9-6、参考例3-9-9、参考例4-3-1～4-3-2、参考例4-4-1～4-4-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、实施例1-21、实施例1-152、或实施例5-52中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表59-1～59-3。应予说明，实施例5-55（保留时间短的异构体）与实施例5-56（保留时间长的异构体）实施例5-57（保留时间短的异构体）与实施例5-58（保留时间长的异构体）实施例5-59（保留时间短的异构体）与实施例5-60（保留时间长的异构体）实施例5-61（保留时间短的异构体）与实施例5-62（保留时间长的异构体）实施例5-63（保留时间短的异构体）与实施例5-64（保留时间长的异构体）实施例5-65（保留时间短的异构体）与实施例5-66（保留时间长的异构体）各自为光学活性化合物。[1586][表59-1][1587][表59-2][1588][表59-3][1589]实施例5-67实施例5-684-｛［｛（1r）-1-［2-氯-3,5-二乙氧基-4-（1-羟基乙基）苯基］乙基｝（3,3-二氟-4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝环氧乙烷-4-甲酸[化505]（1）使用4-氨基环氧乙烷-4-甲酸甲酯盐酸盐（26mg）和参考例3-9-8中所得的化合物（50mg），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应和后处理，用制备hplc纯化，分别以无色无定形的形式得到保留时间短的异构体（实施例5-67（1））（18mg），以无色无定形的形式得到保留时间长的异构体（实施例5-68（1））（22mg）。[1590]（2）使用上述（1）中所得的实施例5-67（1）（18mg），依照实施例1-21（3）中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物的一个异构体（实施例5-67）（12mg）。[1591]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.43ꢀ‑ꢀ1.57(m,12h)1.78ꢀ‑ꢀ1.87(m,2h)2.18ꢀ‑ꢀ2.32(m,2h)2.98ꢀ‑ꢀ3.12(m,2h)3.32ꢀ‑ꢀ3.50(m,4h)3.59ꢀ‑ꢀ3.67(m,1h)3.69ꢀ‑ꢀ3.81(m,2h)3.89ꢀ‑ꢀ3.99(m,1h)3.99ꢀ‑ꢀ4.15(m,3h)4.54(s,1h)5.13ꢀ‑ꢀ5.26(m,1h)5.35ꢀ‑ꢀ5.50(m,1h)6.63(s,1h)7.12ꢀ‑ꢀ7.19(m,2h)7.28ꢀ‑ꢀ7.34(m,3h)。[1592]msesiposi:609[m-oh]+、649[m+na]+。[1593]msesinega:625[m-h]-。[1594]保留时间：0.832min(方法a)（3）使用上述（1）中所得的实施例5-68（1）（22mg），依照实施例1-21（3）中记载的方法进行反应，以无色粉末形式得到标题化合物的另一个异构体（实施例5-68）（13mg）。[1595]msesiposi:609[m-oh]+、649[m+na]+。[1596]msesinega:625[m-h]-。[1597]保留时间：0.858min(方法a)以下的实施例5-69～5-84使用参考例3-1-67～3-1-68、参考例3-4-37～3-4-44、参考例4-3-1～4-3-2、参考例4-4-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例5-52中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表60-1～60-4。应予说明，实施例5-69（保留时间短的异构体）与实施例5-70（保留时间长的异构体）是光学活性化合物。[1598][表60-1][1599][表60-2][1600][表60-3][1601][表60-4][1602]应予说明，可以通过以下所示的方法得到实施例5-82中所得的反式-1-［（［（1r）-1-（3,5-二乙氧基-2,4-二甲基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸的钾盐。[1603]（1）向实施例5-82中所得的化合物（101mg）的乙腈（0.5ml）溶液中加入3mol/l氢氧化钾水溶液（59μl）、水（0.5ml）使之溶解，冷冻干燥，得到无色无定形（110mg）。[1604]（2）混合叔丁基甲基醚和水后，分配为二层。[1605]（3）向上述（1）中所得的化合物（80mg）中加入上述（2）中所得的有机层（240μl）、正庚烷（1.2ml），在室温下搅拌14小时。向溶液中加入正庚烷（2ml），滤取析出的固体，得到无色粉末（71mg）。测定所得的粉末的差示热分析/热质量测定（tg/dta），结果在76.2℃确认到吸热峰。[1606]实施例5-851-（｛［1-（4,6-二乙氧基吡啶-2-基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化506]使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（36mg）和参考例3-7-2中所得的化合物（41mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应，以无色树胶状物质形式得到标题化合物（48mg）。[1607]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.36(t,j=7.03hz,3h)1.42(t,j=7.03hz,3h)1.48ꢀ‑ꢀ1.57(m,4h)1.58ꢀ‑ꢀ1.66(m,3h)2.50ꢀ‑ꢀ2.63(m,2h)2.63ꢀ‑ꢀ2.84(m,2h)3.16ꢀ‑ꢀ3.27(m,1h)3.27ꢀ‑ꢀ3.48(m,3h)4.03(q,j=6.97hz,4h)4.45ꢀ‑ꢀ4.77(m,1h)6.10(d,j=1.71hz,1h)6.36(d,j=1.71hz,1h)7.08ꢀ‑ꢀ7.33(m,5h)8.51ꢀ‑ꢀ9.38(m,1h)。[1608]msesi/apcimultiposi:520[m+h]+。[1609]msesi/apcimultinega:518[m-h]-。[1610]保留时间：1.225min(方法e)以下的实施例5-86～5-98使用参考例1-7-8、参考例3-1-69～3-1-77、参考例3-3-4、参考例3-7-3～3-7-4中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例1-40中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表61-1～61-3。[1611][表61-1][1612][表61-2][1613][表61-3]1h)6.86(s,1h)7.05ꢀ‑ꢀ7.12(m,2h)7.15ꢀ‑ꢀ7.25(m,3h)8.04(s,1h)。[1616]msesi/apcimultiposi:543[m+h]+。[1617]msesi/apcimultinega:541[m-h]-。[1618]保留时间：1.140min(方法e)以下的实施例5-100～5-115使用参考例3-8-1～3-8-5中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、实施例1-30、实施例1-40、或实施例1-62中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表62-1～62-4。应予说明，实施例5-108（保留时间短的异构体）与实施例5-109（保留时间长的异构体）实施例5-110（保留时间短的异构体）与实施例5-111（保留时间长的异构体）各自为光学活性化合物。此外，实施例5-115在具备手性柱的hplc制备中为保留时间短的光学异构体。[1619][表62-1][1620][表62-2][1621][表62-3][1622][表62-4][1623]实施例5-1161-｛［（4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基）（4-苯基丁基）氨基甲酰基］氨基｝-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸[化508]使用1-氨基-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（12mg）和参考例3-1-78中所得的化合物（20mg），依照实施例1-1中记载的方法进行反应和后处理。将所得的残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：90～仅乙酸乙酯、接着仅氯仿～氯仿：甲醇＝80：20）纯化，以无色无定形的形式得到标题化合物（3mg）。[1624]msesiposi:511[m+h]+。[1625]msesinega:509[m-h]-。[1626]保留时间：1.054min(方法a)以下的实施例5-117使用参考例3-1-79中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表63-1。[1627][表63-1]‑ꢀ3.87(m,2h)3.97ꢀ‑ꢀ4.15(m,3h)4.19ꢀ‑ꢀ4.24(m,1h)5.55ꢀ‑ꢀ5.60(m,1h)6.79(s,1h)7.14ꢀ‑ꢀ7.36(m,5h)。[1631]msesi/apcimultiposi:599[m+h]+。[1632]msesi/apcimultinega:597[m-h]-。[1633]保留时间：0.830min(方法d)以下的实施例5-119使用参考例3-4-40、参考例4-4-3中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例5-118中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表64-1。[1634][表64-1][1635]实施例5-120反式-1-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-2,6-二氯-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸[化510]（1）使用参考例4-3-1中所得的化合物（18.5mg）和参考例3-4-28中所得的化合物（30mg），依照实施例5-118（1）中记载的方法进行反应和后处理。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到反式-1-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（20mg）。[1636]（2）在氮气氛下，将上述（1）中所得的化合物（100mg）的氯仿（0.8ml）溶液冰冷，滴加磺酰氯（14.4μl）的氯仿（0.8ml）溶液，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液用氯化钠-冰的混合物冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝50：50）纯化，以无色无定形的形式得到反式-1-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-2,6-二氯-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］-3-乙氧基环丁烷-1-甲酸乙酯（46mg）。[1637]（3）向上述（2）中所得的化合物（17mg）的乙醇（0.5ml）溶液中加入3mol/l氢氧化钾水溶液（24.9μl），在室温下搅拌16小时。向反应液中追加3mol/l氢氧化钾水溶液（12.5μl），在室温下搅拌55小时。将反应液冰冷，加入柠檬酸（10.5mg）的水（0.5ml）溶液。浓缩反应液，用甲苯提取。将有机层用水清洗，用相分离器过滤、浓缩，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物（12mg）。[1638]1hnmr(600mhz,chloroform-d)δppm1.14ꢀ‑ꢀ1.20(m,3h)1.31ꢀ‑ꢀ1.44(m,9h)1.51ꢀ‑ꢀ1.62(m,3h)2.22ꢀ‑ꢀ2.32(m,1h)2.45ꢀ‑ꢀ2.61(m,6h)3.05ꢀ‑ꢀ3.15(m,1h)3.29ꢀ‑ꢀ3.43(m,3h)3.55ꢀ‑ꢀ3.69(m,2h)3.90ꢀ‑ꢀ4.03(m,5h)4.27ꢀ‑ꢀ4.35(m,1h)5.71ꢀ‑ꢀ5.81(m,1h)7.14ꢀ‑ꢀ7.22(m,2h)7.27ꢀ‑ꢀ7.32(m,1h)7.32ꢀ‑ꢀ7.39(m,2h)。[1639]msesiposi:653,655[m+h]+。[1640]msesinega:651,653[m-h]-。[1641]保留时间：1.024min(方法a)以下的实施例5-121～5-128使用参考例3-6-14～3-6-17、参考例4-3-1～4-3-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、实施例5-118中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表65-1～65-2。[1642][表65-1][1643][表65-2][1644]以下的实施例5-129～5-228使用参考例3-4-36～3-4-37、参考例3-4-39、参考例3-4-41～3-4-42、参考例3-4-44～3-4-45、参考例3-4-49、参考例3-6-14～3-6-15、参考例3-6-18～3-6-20、参考例3-6-22、参考例3-6-26～3-6-30、参考例3-6-34～3-6-37、参考例4-3-1～4-3-2、参考例4-4-1～4-4-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表66-1～66-20。[1645][表66-1][1646][表66-2][1647][表66-3][1648][表66-4][1649][表66-5][1650][表66-6][1651][表66-7][1652][表66-8][1653][表66-9][1654][表66-10][1655][表66-11][1656][表66-12][1657][表66-13][1658][表66-14][1659][表66-15][1660][表66-16][1661][表66-17][1662][表66-18][1663][表66-19][1664][表66-20][1665]实施例6-11-（｛［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）环戊烷-1-甲酰胺[化511](m,3h)7.24ꢀ‑ꢀ7.29(m,2h)。[1670]msesi/apcimultiposi:511[m+h]+。[1671]保留时间：1.374min(方法e)实施例6-31-［（［（1r）-1-（4-乙酰基-2-氯-3,5-二乙氧基苯基）乙基］｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝氨基甲酰基）氨基］环丙烷-1-甲酸甲酯[化513]将1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯盐酸盐（27.1mg）、氯甲酸4-硝基苯基酯（36.0mg）的四氢呋喃（1.5ml）溶液冰冷，搅拌10分钟后，加入n,n-二异丙基乙基胺（130μl），在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入参考例3-4-2中所得的化合物（70mg），在室温下搅拌18小时。浓缩反应液，用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色无定形的形式得到标题化合物（64.3mg）。[1672]1hnmr(600mhz,chloroform-d)δppm1.03ꢀ‑ꢀ1.13(m,2h)1.31ꢀ‑ꢀ1.64(m,14h)2.47(s,3h)2.70ꢀ‑ꢀ2.78(m,1h)3.04ꢀ‑ꢀ3.17(m,2h)3.28ꢀ‑ꢀ3.37(m,1h)3.71(s,3h)3.97ꢀ‑ꢀ4.05(m,4h)4.29ꢀ‑ꢀ4.37(m,1h)5.63ꢀ‑ꢀ5.72(m,1h)6.69(s,1h)7.11ꢀ‑ꢀ7.36(m,6h)。[1673]msesiposi:575[m+h]+、597[m+na]+。[1674]保留时间：0.936min(方法a)以下的实施例6-4～6-17使用参考例3-4-2、参考例3-4-28、参考例4-3-1～4-3-3、参考例4-11-1～4-11-3中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例6-2中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表67-1～67-3。[1675][表67-1][1676][表67-2][1677][表67-3][1678]实施例7-11-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟-n-（甲磺酰基）环丁烷-1-甲酰胺[化514]将实施例1-30中所得的化合物（31mg）的四氢呋喃（0.8ml）溶液冰冷，加入n,n-二异丙基乙基胺（77.1μl）、cdi（17.9mg），在50℃下搅拌1小时。向反应液中加入甲磺酰胺（21.0mg）的四氢呋喃（0.4ml）溶液，在60℃下搅拌5小时。追加n,n-二异丙基乙基胺（77.1μl）、cdi（17.9mg），在60℃下搅拌1小时后，追加甲磺酰胺（21.0mg），在60℃下搅拌2小时。向反应液中加入2mol/l盐酸，将ph调节至3，用制备分离薄层色谱（氯仿：甲醇＝85：15、rf＝0.55）和制备hplc纯化，以无色固体形式得到标题化合物（15.5mg）。[1679]1hnmr(600mhz,chloroform-d)δppm1.24ꢀ‑ꢀ1.39(m,6h)1.48ꢀ‑ꢀ1.68(m,7h)2.44ꢀ‑ꢀ2.62(m,7h)2.97ꢀ‑ꢀ3.05(m,1h)3.07ꢀ‑ꢀ3.20(m,1h)3.20ꢀ‑ꢀ3.35(m,5h)3.95ꢀ‑ꢀ4.03(m,4h)4.81ꢀ‑ꢀ4.93(m,1h)5.04ꢀ‑ꢀ5.50(m,1h)6.40(s,2h)7.12ꢀ‑ꢀ7.16(m,2h)7.18ꢀ‑ꢀ7.32(m,3h)11.21(brs,1h)。[1680]msesiposi:638[m+h]+、660[m+na]+。[1681]msesinega:636[m-h]-。[1682]保留时间：0.951min(方法a)以下的实施例7-2～7-3使用参考例3-9-1、实施例1-112中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-1、或实施例7-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表68-1。[1683][表68-1][1684]实施例7-41-（｛［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-3,3-二氟-n-氨磺酰基环丁烷-1-甲酰胺[化515]使用实施例1-30中所得的化合物（31mg）和磺酰胺（42.5mg），依照实施例7-1中记载的方法进行反应，加入2mol/l盐酸将ph调节至1，用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc和制备分离薄层色谱（氯仿：甲醇＝85：15、rf＝0.55）纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（5.63mg）。[1685]1hnmr(600mhz,chloroform-d)δppm1.32ꢀ‑ꢀ1.40(m,6h)1.49ꢀ‑ꢀ1.54(m,3h)1.54ꢀ‑ꢀ1.69(m,4h)2.42ꢀ‑ꢀ2.57(m,5h)2.59ꢀ‑ꢀ2.63(m,2h)2.92ꢀ‑ꢀ3.09(m,1h)3.10ꢀ‑ꢀ3.19(m,1h)3.19ꢀ‑ꢀ3.36(m,3h)3.95ꢀ‑ꢀ4.05(m,4h)4.84(brs,1h)5.17ꢀ‑ꢀ5.35(m,2h)6.41(s,2h)7.13ꢀ‑ꢀ7.16(m,2h)7.17ꢀ‑ꢀ7.25(m,1h)7.27ꢀ‑ꢀ7.33(m,2h)11.03(brs,1h)。[1686]msesiposi:639[m+h]+、661[m+na]+。[1687]msesinega:637[m-h]-。[1688]保留时间：0.919min(方法a)实施例7-51-（｛［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-n-（二甲基氨磺酰基）环戊烷-1-甲酰胺[化516]将实施例1-112中所得的化合物（80mg）、n,n-二甲基磺酰胺（38.9mg）的n,n-二甲基甲酰胺（1ml）溶液冰冷，加入edc（90.1mg）、4-二甲基氨基吡啶（57.4mg），在60℃下搅拌14小时。向反应液中加入水，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，浓缩滤液。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色固体形式得到标题化合物（11.1mg）。[1689]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.38ꢀ‑ꢀ1.44(m,6h)1.49ꢀ‑ꢀ1.65(m,13h)2.08(s,3h)2.13ꢀ‑ꢀ2.27(m,2h)2.55ꢀ‑ꢀ2.65(m,2h)2.93(s,6h)3.01ꢀ‑ꢀ3.15(m,1h)3.24ꢀ‑ꢀ3.41(m,1h)3.92ꢀ‑ꢀ4.02(m,4h)4.38ꢀ‑ꢀ4.44(m,1h)4.94ꢀ‑ꢀ5.13(m,1h)6.41(s,2h)7.11ꢀ‑ꢀ7.24(m,3h)7.27ꢀ‑ꢀ7.33(m,2h)10.52(brs,1h)。[1690]msesi/apcimultiposi:617[m+h]+、639[m+na]+。[1691]msesi/apcimultinega:615[m-h]-。[1692]保留时间：1.061min(方法d)实施例8-1［1-（｛［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）环戊基］膦酸[化517]（1）向参考例4-8-1中所得的化合物（20mg）的四氢呋喃（1ml）溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺（50.4μl）、氯甲酸4-硝基苯基酯（11.7mg）、和参考例3-1-2中所得的化合物（22.6mg）的四氢呋喃（0.5ml）溶液，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用氯仿提取，浓缩有机层。将所得的残渣用nh硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝60：40）纯化，以无色树胶状物质形式得到［1-（｛［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）环戊基］膦酸二苄基酯（7.9mg）。[1693]（2）向上述（1）中所得的化合物（7.9mg）的甲醇（2ml）溶液中加入钯碳（4mg），在氢气氛下、在室温下搅拌2小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用制备分离薄层色谱（氯仿：甲醇＝70：30、rf＝0.15）和用制备hplc纯化，以无色固体形式得到标题化合物（3.08mg）。[1694]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.06ꢀ‑ꢀ1.32(m,3h)1.37(t,j=6.60hz,6h)1.47(brs,8h)1.74ꢀ‑ꢀ1.96(m,2h)1.99ꢀ‑ꢀ2.18(m,5h)2.43ꢀ‑ꢀ2.59(m,2h)2.89ꢀ‑ꢀ3.07(m,1h)3.07ꢀ‑ꢀ3.25(m,1h)3.95(q,j=6.60hz,4h)4.40ꢀ‑ꢀ4.68(m,1h)5.03ꢀ‑ꢀ5.29(m,1h)6.40(s,2h)7.05ꢀ‑ꢀ7.24(m,5h)。[1695]msesi/apcimultiposi:547[m+h]+。[1696]msesi/apcimultinega:545[m-h]-。[1697]保留时间：1.020min(方法d)以下的实施例8-2使用参考例3-4-4、参考例4-8-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例8-1中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表69-1。[1698][表69-1][1699]实施例9-1n-［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］-n’‑［1-（5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-氧杂二唑-3-基）环戊基］-n-（4-苯基丁基）脲[化518]（1）使用1-氨基环戊烷-1-甲腈盐酸盐（193mg）和参考例3-1-2中所得的化合物（400mg），依照实施例1-21（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到n’‑（1-氰基环戊基）-n-［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］-n-（4-苯基丁基）脲（278mg）。[1700]（2）向上述（1）中所得的化合物（96.0mg）的乙醇（976μl）溶液中加入水（244μl）、盐酸羟胺（40.7mg）、碳酸钠（62.1mg），在80℃下搅拌1小时。浓缩反应液，将所得的残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝30：70）纯化，以无色油状物质形式得到1-（｛［1-（3,5-二乙氧基-4-甲基苯基）乙基］（4-苯基丁基）氨基甲酰基｝氨基）-n’‑羟基环戊烷-1-甲脒、（22.4mg）。[1701]（3）向上述（2）中所得的化合物（22.4mg）的四氢呋喃（427μl）溶液中加入cdi（8.31mg）、dbu（7.01μl），在室温下搅拌17小时。浓缩反应液，将所得的残渣用制备hplc纯化，以无色固体形式得到标题化合物（11.4mg）。[1702]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.20ꢀ‑ꢀ1.64(m,16h)1.65ꢀ‑ꢀ1.78(m,2h)1.81ꢀ‑ꢀ1.99(m,2h)2.08(s,3h)2.11ꢀ‑ꢀ2.31(m,2h)2.52ꢀ‑ꢀ2.69(m,2h)2.95ꢀ‑ꢀ3.20(m,1h)3.20ꢀ‑ꢀ3.45(m,1h)3.87ꢀ‑ꢀ4.04(m,4h)4.39ꢀ‑ꢀ4.54(m,1h)4.87ꢀ‑ꢀ5.14(m,1h)6.40(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.23(m,3h)7.23ꢀ‑ꢀ7.31(m,2h)。[1703]msesi/apcimultiposi:551[m+h]+。[1704]msesi/apcimultinega:549[m-h]-。[1705]保留时间：1.051min(方法d)实施例10-1n-［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-n-｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝-n’‑［1-（2h-四唑-5-基）环丙基］脲[化519]（1）将参考例4-9-1中所得的化合物（25.3mg）的四氢呋喃（1ml）溶液冰冷，加入n,n-二异丙基乙基胺（59.9μl）、氯甲酸4-硝基苯基酯（13.9mg），在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入参考例3-4-28中所得的化合物（25mg），在60℃下搅拌1.5小时。将反应液冰冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用相分离器进行过滤并浓缩，得到包含n-［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-n-｛2-［（1s）-1-苯基乙氧基］乙基｝-n’‑｛1-［2-（三苯基甲基）-2h-四唑-5-基］环丙基｝脲的混合物。[1706]（2）将上述（1）中所得的混合物（11.4mg）的异丙醇（0.5ml）溶液冰冷，加入2mol/l氯化氢-异丙醇溶液（0.2ml），一边缓慢恢复至室温，一边搅拌1小时。将反应液冰冷，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后（ph为7以上），加入2mol/l盐酸（ph为5～3），用氯仿提取。将有机层用相分离器进行过滤并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（6.7mg）。[1707]1hnmr(600mhz,chloroform-d)δppm1.13ꢀ‑ꢀ1.19(m,1h)1.22ꢀ‑ꢀ1.27(m,1h)1.30ꢀ‑ꢀ1.38(m,12h)1.50ꢀ‑ꢀ1.63(m,2h)2.46(s,3h)3.00ꢀ‑ꢀ3.07(m,1h)3.09ꢀ‑ꢀ3.19(m,2h)3.19ꢀ‑ꢀ3.25(m,1h)3.90ꢀ‑ꢀ4.05(m,4h)4.20ꢀ‑ꢀ4.30(m,1h)5.65ꢀ‑ꢀ5.75(m,1h)6.43(s,2h)7.01ꢀ‑ꢀ7.11(m,2h)7.22ꢀ‑ꢀ7.36(m,3h)7.70(brs,1h)13.84ꢀ‑ꢀ14.30(m,1h)。[1708]msesiposi:551[m+h]+、573[m+na]+。[1709]msesinega:549[m-h]-。[1710]保留时间：0.802min(方法a)以下的实施例10-2～10-6使用参考例3-4-1、参考例3-4-21、参考例3-4-30、参考例4-9-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例10-1中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表70-1。[1711][表70-1][1712]实施例10-7n-［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-n’‑［3,3-二氟-1-（1h-四唑-5-基）环丁基］-n-（4-苯基丁基）脲[化520]（1）使用参考例4-10-1中所得的化合物（40mg）和参考例3-4-1中所得的化合物（50mg），依照实施例10-1（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到n-［（1r）-1-（4-乙酰基-3,5-二乙氧基苯基）乙基］-n’‑［1-（2-苄基-2h-四唑-5-基）-3,3-二氟环丁基］-n-（4-苯基丁基）脲（64mg）。[1713]（2）向上述（1）中所得的化合物（64mg）的甲醇（4ml）溶液中加入钯碳（32mg），在氢气氛下、在室温下搅拌20小时。将反应液进行celite（注册商标）过滤，浓缩滤液。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（23mg）。[1714]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.30ꢀ‑ꢀ1.40(m,6h)1.45ꢀ‑ꢀ1.66(m,7h)2.46(s,3h)2.56ꢀ‑ꢀ2.65(m,2h)2.81ꢀ‑ꢀ3.07(m,3h)3.07ꢀ‑ꢀ3.23(m,1h)3.41ꢀ‑ꢀ3.61(m,2h)3.84ꢀ‑ꢀ4.04(m,4h)4.91ꢀ‑ꢀ5.05(m,1h)5.10ꢀ‑ꢀ5.35(m,1h)6.36(s,2h)7.26(s,5h)。[1715]msesiposi:585[m+h]+。[1716]保留时间：0.873min(方法a)以下的实施例10-8使用参考例3-4-39、参考例4-10-1中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例10-7中记载的方法或基于其的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表71-1。[1717][表71-1][1718]实施例10-9n-｛（1r）-1-［3,5-二乙氧基-4-（1-羟基乙基）苯基］乙基｝-n’‑［3,3-二氟-1-（1h-四唑-5-基）环丁基］-n-（4-苯基丁基）脲[化521]将实施例10-7中所得的化合物（10mg）的四氢呋喃（2ml）溶液冰冷，加入硼氢化锂（7.45mg），在室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，加入甲醇、水、乙酸，搅拌一段时间并浓缩。将所得的残渣用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（6.69mg）。[1719]1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.15ꢀ‑ꢀ1.57(m,16h)2.56ꢀ‑ꢀ2.64(m,2h)2.77ꢀ‑ꢀ2.91(m,2h)2.95ꢀ‑ꢀ3.08(m,2h)3.15ꢀ‑ꢀ3.21(m,1h)3.42ꢀ‑ꢀ3.57(m,2h)3.80ꢀ‑ꢀ3.89(m,1h)3.89ꢀ‑ꢀ4.06(m,4h)4.88ꢀ‑ꢀ4.97(m,1h)5.24ꢀ‑ꢀ5.36(m,1h)6.38(s,2h)7.08ꢀ‑ꢀ7.15(m,2h)7.17ꢀ‑ꢀ7.32(m,3h)。[1720]msesiposi:569[m-oh]+、609[m+na]+。[1721]msesinega:585[m-h]-。[1722]保留时间：0.869min(方法a)实施例10-10实施例10-11n-｛（1r）-1-［3,5-二乙氧基-4-（1-羟基乙基）苯基］乙基｝-n’‑［3,3-二氟-1-（1h-四唑-5-基）环丁基］-n-（4-苯基丁基）脲[化522]使用实施例10-8中所得的化合物（8.5mg），依照实施例10-9中记载的方法进行反应，用制备hplc纯化，冷冻干燥，以无色粉末形式得到保留时间短的标题化合物的一个光学异构体（实施例10-10）（2.67mg），以无色粉末形式得到保留时间长的标题化合物的另一个光学异构体（实施例10-11）（3.59mg）。[1723]实施例10-101hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.20ꢀ‑ꢀ1.59(m,16h)2.45ꢀ‑ꢀ2.57(m,2h)2.81ꢀ‑ꢀ2.99(m,2h)3.03ꢀ‑ꢀ3.17(m,2h)3.35ꢀ‑ꢀ3.51(m,1h)3.53ꢀ‑ꢀ3.69(m,1h)3.88ꢀ‑ꢀ4.15(m,5h)4.90ꢀ‑ꢀ5.00(m,1h)5.14ꢀ‑ꢀ5.24(m,1h)5.35ꢀ‑ꢀ5.48(m,1h)6.62(s,1h)7.08ꢀ‑ꢀ7.14(m,2h)7.16ꢀ‑ꢀ7.30(m,3h)。[1724]msesiposi:603[m-oh]+、643[m+na]+。[1725]msesinega:619[m-h]-。[1726]保留时间：0.848min(方法a)实施例10-111hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm1.17ꢀ‑ꢀ1.60(m,16h)2.45ꢀ‑ꢀ2.57(m,2h)2.81ꢀ‑ꢀ3.11(m,5h)3.37ꢀ‑ꢀ3.54(m,1h)3.54ꢀ‑ꢀ3.72(m,1h)3.89ꢀ‑ꢀ3.99(m,2h)4.02ꢀ‑ꢀ4.16(m,2h)4.96ꢀ‑ꢀ5.04(m,1h)5.10ꢀ‑ꢀ5.30(m,1h)5.40ꢀ‑ꢀ5.53(m,1h)6.64(s,1h)7.06ꢀ‑ꢀ7.13(m,2h)7.16ꢀ‑ꢀ7.30(m,3h)。[1727]msesiposi:603[m-oh]+、643[m+na]+。[1728]msesinega:619[m-h]-。[1729]保留时间：0.868min(方法a)以下的实施例10-12～10-18使用参考例3-1-2、参考例3-4-1、参考例3-4-28、参考例3-4-32、参考例3-4-38、参考例3-4-45、参考例4-9-2～4-9-3、参考例4-10-1～4-10-2中所得的化合物、市售的化合物、或依照文献记载的方法或基于其的方法合成得到的化合物，通过实施例1-152、实施例10-1、实施例10-7、或实施例10-9中记载的方法或基于它们的方法进行合成。化合物的结构、lcms数据示于表72-1～72-2。[1730][表72-1][1731][表72-2][1732]通过以下试验例1中示出的方法，对本技术发明化合物的lpa1受体拮抗活性进行评价。[1733]试验例1（1）制作稳定表达人lpar1的rh7777细胞将人lpar1表达载体转染至rh7777细胞，获得人lpar1表达细胞。[1734]（2）针对lpa诱发细胞内ca2＋浓度上升反应的拮抗试验将稳定表达人lpar1的细胞用于针对lpa诱发细胞内ca2＋浓度上升反应的拮抗试验。[1735]在poly-d-lysine96孔黑色板上接种细胞，培养一夜。用无fbs的培养基培养2小时以上后，抽吸除去，加入loadingbuffer（1xhbss、20mmhepes、2.5mm丙磺舒、0.05%bsa、0.25mg/mlamaranth、0.05%pluronicf-127、2μmfluo-4、ph7.4）100μl，孵育60分钟。加入包含试验化合物的basalbuffer（1xhbss、20mmhepes、2.5mm丙磺舒、0.05%bsa、0.25mg/mlamaranth、ph7.4）50μl，在37℃下培养30分钟。在fdss6000（浜松ホトニクス）内添加lpa，以激发波长480nm下的波长540nm的荧光值为指标，检测细胞内ca2＋浓度变化，求出基础荧光值与最大荧光值之比（rmax），算出针对lpa诱发细胞内ca2＋浓度上升反应的50%拮抗浓度（ic50值）。将不含试验化合物的basalbuffer刺激下的rmax作为对照值。将不含lpa和试验化合物的basalbuffer刺激下的rmax作为基础值。[1736]细胞内ca2＋浓度上升率（%）通过将由lpa和各浓度的试验化合物存在下的rmax减去基础值而得的值除以由对照值减去基础值而得值而算出。将各试验化合物浓度描绘于x轴，将细胞内ca2＋浓度上升率（%）描绘于y轴，通过使用xlfit的非线性回归算出ic50值。试验结果示于表73-1～表73-6。[1737][表73-1][1738][表73-2][1739][表73-3][1740][表73-4][1741][表73-5][1742][表73-6][1743]此外，通过以下的试验例2中示出的方法，也可以对本技术发明化合物的lpa3受体拮抗活性进行评价。[1744]试验例2（1）针对lpa诱发细胞内ca2＋浓度上升反应的拮抗试验将稳定表达人lpar3的细胞用于针对lpa诱发细胞内ca2＋浓度上升反应的拮抗试验。[1745]在poly-d-lysine96孔黑色板上接种细胞，培养一夜。用pbs清洗后，加入loadingbuffer（1×hbss、20mmhepes、2.5mm丙磺舒、0.05%bsa、0.25mg/mlamaranth、0.05%pluronicf-127、200nmfluo-8、ph7.4）100μl，孵育60分钟。加入包含试验化合物的basalbuffer（1×hbss、20mmhepes、2.5mm丙磺舒、0.05%bsa、0.25mg/mlamaranth、ph7.4）50μl，在37℃下培养30分钟。在fdss7000（浜松ホトニクス）内添加lpa，以激发波长480nm下的波长540nm的荧光值为指标，检测细胞内ca2＋浓度变化，求出基础荧光值与最大荧光值之比（rmax），算出针对lpa诱发细胞内ca2＋浓度上升反应的50%拮抗浓度（ic50值）。将不含试验化合物的basalbuffer刺激下的rmax作为对照值。将不含lpa和试验化合物的basalbuffer刺激下的rmax作为基础值。[1746]细胞内ca2＋浓度上升率（%）通过将由lpa和各浓度的试验化合物存在下的rmax减去基础值而得的值除以由对照值减去基础值而得值而算出。将各试验化合物浓度描绘于x轴，将细胞内ca2＋浓度上升率（%）描绘于y轴，通过使用xlfit的非线性回归算出ic50值。[1747]产业实用性本发明的化合物具有优异的lpa1受体拮抗活性，通过本发明，能够提供对预防或治疗全身性硬皮病等伴随纤维化的疾病等有效的医药品，可期待减轻患者的负担，促进医药品产业的发展。当前第1页12当前第1页12